Parte 1: Conexión de la neurobiología de la lesión cerebral del desarrollo: la arborización neuronal como regulador de la disfunción y objetivo terapéutico potencial

ali.ma@wecistanche.com

Haga clic paraCistancheherba para la enfermedad de anti-Alzheimer

Por favor haga clic aquí para la Parte 2

Ane Goikolea-Vives y Helen B. Stolp *

Departamento de Ciencias Biomédicas Comparadas, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, Reino Unido; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Correspondencia: hstolp@rvc.ac.uk

Resumen: Los trastornos del neurodesarrollo pueden derivar de una combinación compleja de variación genética y presiones ambientales sobre procesos clave del desarrollo. A pesar de esta etiología compleja y la serie igualmente compleja de síndromes y afecciones diagnosticados bajo el título de trastorno del neurodesarrollo, existen paralelismos en la neuropatología de estas afecciones que sugieren mecanismos superpuestos de lesión y disfunción celular.neuronalLa arborización es un proceso de extensión de dendritas y axones que es esencial para la conectividad entre las neuronas que subyace a la función cerebral normal. La arborización interrumpida y la formación de sinapsis se informan comúnmente en los trastornos del neurodesarrollo. Aquí, resumimos la evidencia de la verificación del arbolista neuronal interrumpida para Cita: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Conexión de la neurobiología de la lesión cerebral del desarrollo:neuronalLa arborización como regulador de la disfunción y posible diana terapéutica. En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 8220. https://doi.org/10.3390/ijms22158220

Redactor Académico:

Giuseppe Lazzarino

Recibido: 2 julio 2021

Aceptado: 28 de julio de 2021

Publicado: 30 julio 2021

Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Copyright: © 2021 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y

condiciones de Creative Commons

Licencia de atribución (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

ción en estas condiciones, centrándose principalmente en la corteza y el hipocampo. Además, exploramos los mecanismos específicos del desarrollo por los cualesneuronalesla arborización está regulada. Finalmente, discutimos los reguladores clave deneuronalesarborización que podría vincularse con enfermedades del neurodesarrollo y el potencial para la modificación farmacológica de la arborización y la formación de conexiones sinápticas que pueden proporcionar un beneficio terapéutico en el futuro.

Palabras clave: arborización dendrítica; espina dendrítica; formación de sinapsis; trastorno del neurodesarrollo; lesión cerebral perinatal

1. Introducción

Los árboles dendríticos, junto con las espinas dendríticas en las neuronas espinosas, son fundamentales para regular tanto la información que recibe una neurona como la forma en que se procesa y se actúa sobre esta información. Como resultado, los cambios en la arborización dendrítica o la formación de espinas dendríticas tienen un efecto dramático en la función cerebral. Esto se evidencia por un cuerpo sustancial de investigación que correlaciona las alteraciones en las dendritas y las espinas dendríticas con la gravedad de los síntomas cognitivos y conductuales de los trastornos del neurodesarrollo, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos.

La formación de dendritas es un evento de desarrollo prolongado y relativamente tardío, después de un período prolongado de proliferación, que sigue un patrón ampliamente estereotipado para todas las neuronas. Está impulsado por una combinación de procesos intrínsecos regulados genéticamente, particularmente importantes durante las primeras fases de la extensión de las neuritas, que luego se ven influenciados dinámicamente por una multitud de señales extrínsecas, incluida la regulación dependiente de la actividad [1-3]. Para la identificación de terapias potenciales para corregir la arborización y la conectividad alteradas en los trastornos del neurodesarrollo, es necesario comprender las consecuencias de los eventos genéticos y ambientales en la arborización dendrítica, la dependencia temporal de estas alteraciones y la capacidad de compensación estructural o funcional. como parte del desarrollo normal. Si bien se está progresando en nuestra comprensión de muchas de estas áreas, todavía falta la visión general y la integración de la información necesaria para lograr el progreso requerido en el descubrimiento terapéutico. Para facilitar este progreso, revisaremos los vínculos entre los trastornos del neurodesarrollo y el desarrollo dendrítico interrumpido, considerando las posibles consecuencias de la interrupción para el funcionamiento de las redes neuronales. Se explorarán los mecanismos subyacentes a las alteraciones en la densidad sináptica y dendrítica en los trastornos del neurodesarrollo, centrándose particularmente en aquellos mecanismos que son prometedores para la intervención terapéutica.

2. Arborización neuronal interrumpida en trastornos del neurodesarrollo

neuronalLa morfología es un determinante importante deneuronalesconectividad y función cerebral normal [4,5]. El patrón de ramificación dendrítica, así como la densidad, el tamaño y la morfología de las dendritas y las espinas, determina la eficacia de la transmisión, integración y procesamiento de la entrada sináptica [5,6]. Muchas patologías del neurodesarrollo presentan anomalías dendríticas y de la columna vertebral, que se resumen en la figura 1 [7-10]. Por ejemplo, estudios post mortem del cerebro de pacientes autistas informaron una reducción de la complejidad de las ramificaciones dendríticas en las regiones CA1 y CA4 del hipocampo [11], una reducción en el número de dendritas en la corteza prefrontal dorsolateral [12] y un aumento de las densidades de la columna vertebral en las regiones corticales piramidales. neuronas [13]. Las anomalías dendríticas son una característica central de síndromes como el síndrome de Down, el síndrome de Rett, el síndrome de X frágil y la fenilcetonuria; los pacientes mostraron una disminución en el número y la longitud de los árboles dendríticos, así como una morfología y un número anormales de espinas dendríticas en la corteza cerebral (revisado en [14]). Los trastornos como la epilepsia y las lesiones cerebrales traumáticas (TBI), en las que está involucrada la excitotoxicidad, también se han asociado con una estructura y distribución aberrante de la columna dendrítica [15]. Los informes post-mortem de pacientes con epilepsia mostraron una menor complejidad de las ramificaciones dendríticas, menos ramas, así como una menor densidad de la columna vertebral e inflamación dendrítica en las neuronas piramidales corticales de la capa III [16]. Se han observado varicosidades dendríticas y pérdida de espinas dendríticas en el hipocampo de estos pacientes [17]. La lesión cerebral hipóxica/isquémica perinatal puede provocar defectos neurológicos a largo plazo o la muerte del recién nacido (revisado en [18]). Los estudios en animales han demostrado que los eventos hipóxico-isquémicos conducen a la pérdida de espinas dendríticas, aparición de varices dendríticas, longitud dendrítica reducida y ramificación dendrítica en neuronas piramidales corticales de rata [19,20] y neuronas corticales y subcorticales de oveja [21–24] .

Figura 1. Diagrama esquemático que resume las alteraciones asociadas a la enfermedad en la arborización dendrítica y la formación de espinas. Una neurona neurotípica elabora ramificaciones complejas y largas y numerosas dendritas. También desarrolla espinas relativamente estables y maduras. Las personas con ASD a menudo muestran una menor complejidad de las ramificaciones dendríticas y una mayor presencia de espinas inmaduras/espinosas y una mayor densidad de las espinas. Se ha encontrado que las neuronas de pacientes con síndrome de Rett y X frágil muestran dendritas más cortas y menos abundantes y espinas anormalmente largas y delgadas de mayor densidad. En pacientes con epilepsia, se ha observado que las neuronas forman pérgolas más cortas y menos ramificadas que a menudo muestran várices y espinas distorsionadas, y la densidad de las espinas también disminuye. Las neuronas de individuos esquizofrénicos muestran una disminución del tamaño de la columna y cuellos de columna anormales, somas más pequeños y una cantidad reducida de dendritas. En sujetos con hipoxia/isquemia o TCE, las neuronas elaboraban menos dendritas y más cortas, con varicosidades y constricciones, y mostraban densidad espinal reducida y presencia de espinas anormales. Se ha observado una disminución de la longitud y la ramificación dendríticas, así como la pérdida de la columna vertebral, en neuronas de pacientes con AD y PD. AD: enfermedad de Alzheimer, ASD: trastorno del espectro autista, PD: enfermedad de Parkinson, TBI: lesión cerebral traumática.

3. Arborización neuronal y formación de sinapsis como parte de la formación del circuito cortical

Los primeros circuitos corticales en humanos se forman en el prelado en la semana 5 de gestación [25-28]. Las neuronas dentro del prelado crean conexiones sinápticas primitivas y temporales con células adyacentes que actúan como objetivos provisionales hasta que llegan las neuronas migratorias para formar conexiones más estables. Estas neuronas preplaca también son las primeras neuronas en proyectarse fuera de la corteza cerebral. A medida que se desarrollan las láminas corticales, las neuronas generan conexiones de corta y larga distancia para crear redes neuronales interconectadas locales y globales. Los procesos de desarrollo que siguen a la migración y la diferenciación inicialmente dan como resultado una excesivaneuronalesArborización y conectividad sináptica. Estos requieren refinamiento, primero por actividad espontánea y luego por actividad extrínseca dependiente de estímulos, para formar y establecer circuitos neurales maduros [29]. Espontáneoneuronalesla actividad es necesaria para el desarrollo inicial de la conectividad, y llega a la corteza cerebral a través de la vía talamocortical, incluso antes de que se haya completado la migración radial de las neuronas corticales [30]. Estudios seminales realizados en el sistema visual de gatos prenatales demostraron que el bloqueo del disparo espontáneo de potenciales de acción antes de abrir los ojos alteraba la ramificación terminal del axón normal de las células ganglionares de la retina [31] y de las neuronas de la vía talamocortical, lo que condujo a la formación aberrante de dominancia ocular. columnas en la corteza visual primaria [32]. En la corteza somatosensorial del ratón en desarrollo, antes de que se pueda recibir cualquier estímulo sensorial, la ausencia de actividad espontánea que se origina en el tálamo da como resultado circuitos corticales hiperexcitables y un desarrollo aberrante de estructuras columnares funcionales [33].

A medida que el cerebro madura y comienza a recibir información sensorial, el número, tipo y fuerza de las sinapsis varía como resultado deneuronalesactividad. Esta actividad neuronal no solo permite agregar información única a los patrones neuronales, sino que también promueve el refinamiento del circuito y es esencial en el desarrollo de circuitos maduros. Después del nacimiento, la morfogénesis dendrítica es particularmente susceptible a las entradas dependientes de la actividad y es crucial para determinar elneuronalesestructura dendrítica y el tipo de conexiones a establecer [34]. Además, las ramas dendríticas pueden remodelarse en respuesta al daño causado por una lesión o enfermedad. La capacidad de reformar y adaptarse al cambio se denomina plasticidad y se ha demostrado que está presente a lo largo de la vida adulta [35,36].

Durante los primeros 18 meses de vida, la tasa de morfogénesis y sinaptogénesis dendríticas aumenta, y los procesos de desarrollo, como la remodelación de sinapsis dependiente de la experiencia y la poda, se aproximan a un período crítico en el que se ha propuesto que la sincronización y la velocidad incorrectas conducen al desarrollo de varias alteraciones del neurodesarrollo. trastornos [26,37,38]. La poda dendrítica y sináptica está impulsada por una interacción de neuronas, microglía y astrocitos [39]. La poda se produce en dos fases: inmediatamente después del nacimiento —primera infancia— para asegurar la correcta formación de los circuitos sensoriales; y durante la transición de la niñez, la adolescencia y la edad adulta para remodelar los circuitos involucrados en las funciones cognitivas superiores, incluida la autorregulación [39,40]. La poda anormal conduce a una arborización dendrítica y una función sináptica aberrantes.

Curiosamente, parece que la maduración de las dendritas y la expresión de los síntomas conductuales de algunos trastornos del neurodesarrollo están temporalmente correlacionados [41]. Por ejemplo, el inicio del trastorno del espectro autista (TEA) coincide con el crecimiento dendrítico y la arborización que se produce durante la primera infancia [42], y la expresión de los síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) a mediados y finales de la infancia y la esquizofrenia durante la adolescencia tardía con poda dendrítica y sináptica [40,41]. La patología del TEA se ha asociado con una alteración del equilibrio excitatorio/inhibidor y una conectividad anormal de las áreas de asociación de orden superior [43]. Dado que el TEA a menudo se acompaña de un aumento del tamaño del cerebro durante los primeros 3 años de vida, se ha postulado que podría deberse a un sobrecrecimiento dendrítico oa una deficiencia en la poda y el mantenimiento del número normal de células [42]. El TDAH y el síndrome de Tourette aparecen tarde en la infancia y se caracterizan por una conectividad deficiente en los circuitos neuronales asociados con la autorregulación y la capacidad inhibitoria. También se ha demostrado que los pacientes con TDAH alcanzan el grosor cortical máximo más tarde que sus homólogos neurotípicos [44]. El inicio típico de la esquizofrenia ocurre durante la adolescencia o la adultez temprana. En pacientes esquizofrénicos, durante la pubertad, el adelgazamiento cortical ocurre a un ritmo más rápido y se extiende a las regiones vecinas en comparación con los controles de la misma edad [45]. Se ha propuesto que la razón del adelgazamiento excesivo se debe a la reducción de la ramificación dendrítica y la disminución del número de células, o más comúnmente debido a la poda sináptica excesiva o la remodelación sináptica irregular [46,47]. A partir de esta información, podemos concluir que la falta de mantenimiento de la maduración dendrítica correcta conduce a anormalesneuronalesfuncionamiento y establecimiento de circuitos, lo que finalmente resulta en el desarrollo de síntomas conductuales atípicos asociados con trastornos del neurodesarrollo. En este contexto, es importante considerar ahora el momento específico de los eventos de maduración dendrítica y los mecanismos de señalización que los sustentan.

4. Cronología del desarrollo y regulación de la arborización neuronal y la formación de sinapsis

La morfología de las neuronas maduras se caracteriza por la multitud de prolongaciones muy ramificadas que se extienden desde el cuerpo celular. Estas neuritas inicialmente se extienden de manera similar, antes de la especialización, en axones y dendritas, con la formación de espinas como parte de la especialización dendrítica tardía en neuronas espinosas [2,3,8]. Las fases de la arborización dendrítica se pueden resumir como (i) crecimiento (caracterizado por una fase inicial lenta y la subsiguiente elongación rápida), seguida de (ii) extensión y retracción dinámicas, que conducen a un período final de (iii) estabilización de la dendrita (Figura 2). ) [2]. Además de estosneuronales- procesos dependientes, hay un período prolongado de poda que depende particularmente de las señales ambientales (revisado en [1]). Por lo tanto, existe un elemento estereotípico de arborización dendrítica, aunque existe una variación en el momento de los eventos entre tipos de células individuales, regiones cerebrales y especies.

Figura 2. Diagrama esquemático que resume el período de tiempo comparativo en el que ocurren eventos clave en la arborización dendrítica. La ramificación dendrítica comienza con la formación de la rama primaria, inmediatamente despuésneuronalesmigración a su posición final. Luego ocurren procesos de ramificación para formar ramas secundarias y terciarias, así como elongación de las ramas. Durante este período, se produce la formación inicial de las espinas dendríticas y, posteriormente, de las sinapsis. La reorganización y estabilización de las ramas dendríticas, espinas y sinapsis ocurren relativamente tarde en los procesos de desarrollo. El marco de tiempo comparativo de estos eventos se muestra para el ratón, la oveja, el primate no humano y el cerebro humano. E—día embrionario, GW—semana gestacional, P—día postnatal.

4.1. Progresión y sincronización del desarrollo de las dendritas

Los datos recopilados de numerosas especies muestran un patrón general de expansión dendrítica durante los primeros años de vida, donde el alargamiento de las ramas dendríticas y el aumento de la complejidad de las ramas se correlacionan con la formación sináptica. Este proceso se estabiliza antes de un período de reorganización y poda sináptica durante la adolescencia temprana a medida que se establecen los patrones adultos de arborización y conectividad sináptica (ver Figura2). Los patrones típicos de ramificación temprana, visualizados con tinción de Golgi, muestran una sola dendrita primaria apical junto con 3 a 9 dendritas basales.48]. Estos se extienden después de la finalización de la migración, y se cree que el borde migratorio principal hace la transición desde la neurita apical primaria en este punto. El cambio de migración a extensión dendrítica parece ser facilitado, al menos en el ratón, por la eliminación de la inhibición de Sox11 en la corteza posnatal temprana.49]. El axón generalmente se especializa a partir de una neurita basal, mientras que el resto contribuye al árbol dendrítico. En el cerebro humano, la primera ramificación dendrítica se ha informado entre las 16 y 26 semanas de gestación, aumentando hasta las 36 semanas.50,51], y una estructura dendrítica establecida, aunque rudimentaria, está presente a término, con neuronas corticales del 30 al 55 por ciento de su longitud máxima [52]. Una arborización establecida de manera similar se ha descrito a término para primates no humanos.53]. En las neuronas corticales, las dendritas basales parecen establecer su complejidad antes que las dendritas apicales, sin que se identifiquen nuevos órdenes de ramificación en las dendritas basales después del término.52]. En el cerebro del ratón, estos pasos ocurren en gran medida en la primera semana posnatal, con una ramificación ampliamente equivalente al término humano, alrededor del día posnatal (P)7-10 (consulte los datos comparativos en [49,54–56] como ejemplos). En las ovejas, otro animal común para modelar lesiones cerebrales del desarrollo, la arborización dendrítica dentro de la corteza comienza alrededor de {{0}}.7–0.85 de gestación (ver datos en [21,23,24]).

Un análisis de las neuronas de la capa V en la corteza prefrontal humana sugiere que hay una fase rápida de expansión y ramificación dendrítica que continúa hasta los 5 años de edad.57]. Luego sigue un largo período de reorganización dinámica local de las ramas dendríticas. La mayoría de los datos relacionados con este período de reorganización dinámica provienen de estudios de cultivo celular o de roedores que exploran los mecanismos moleculares que regulan estas etapas de arborización dendrítica (discutido a continuación). También existe un cuerpo sustancial de trabajo en el pez cebra, que utiliza la capacidad de imágenes de lapso de tiempo mejoradas genéticamente para descubrir eventos de desarrollo específicos. Si bien esta revisión se centra principalmente en los hallazgos del cerebro de los mamíferos, los datos del pez cebra son una adición importante al campo y se revisan en [58]. Los datos del cerebro del ratón muestran claramente la formación de ramas primarias por P10, con la elaboración continua de ramas secundarias y terciarias hasta aproximadamente P40.50]. La variación en la arborización dendrítica entre regiones corticales es detectable en el cerebro humano neonatal, y la corteza motora primaria parece desarrollarse primero (basado en la identificación de dendritas más largas y un mayor número de espinas dendríticas) [59]. La densidad sináptica en las regiones visual y auditiva también parece desarrollarse relativamente temprano.60]. En ambas medidas, la corteza prefrontal parece retrasarse en su maduración, con ramas dendríticas menos complejas.52] y un número reducido de sinapsis en la vida temprana [60]. Los datos del cerebro del chimpancé muestran un patrón similar de maduración: las neuronas en la corteza prefrontal continúan siendo menos elaboradas hasta después de la poda adolescente, aunque finalmente muestran más complejidad en su patrón de ramificación que las neuronas en otras regiones corticales.53].

La evidencia de las diferencias sexuales en la arborización de las dendritas está comenzando a crecer, a partir de una combinación de estudios in vivo e in vitro. Estos estudios muestran una complejidad claramente mayor dentro de los árboles dendríticos de las neuronas del hipocampo en ratones machos en P28, en comparación con sus contrapartes hembras.61]. Este resultado fue replicado en primarianeuronal-glialcultivos de tejido hipocampal P0 en la misma cepa de ratón y parecían ser, al menos en parte, dependientes de estrógenos [61]. Estas diferencias en la formación de árboles dendríticos entre hombres y mujeres pueden ayudar a explicar las diferencias sexuales bien reconocidas en la presentación y el diagnóstico de los trastornos del neurodesarrollo. Mientras que el estudio de Keil et al. (2017) vincula estas diferencias sexuales con la activación del receptor de estrógeno [61], un estudio realizado por Beyer y Karolczah (2000) sobre la dopaminérgica primaria del mesencéfalo de ratónneuronalesculturas sugiere que el estrógeno también puede estimular el crecimiento de las neuronas independientemente de la

receptor de estrógeno, en lugar de depender de la fosforilación de CREB derivada de cAMP y PKA.62]. Además, hay algunas pruebas de estudios con ratones que sugieren que las diferencias sexuales en el desarrollo microglial (innato y posterior a la inflamación) pueden contribuir a las diferencias observadas enneuronalesarborización y número de sinapsis [63].

4.2. Espinas dendríticas y desarrollo sináptico

Las espinas dendríticas son protuberancias microscópicas de la membrana que comprenden el compartimiento postsináptico receptivo de las sinapsis en el cerebro.15]. Las espinas contienen neurotransmisores, neuropéptidos, receptores, moléculas de señalización, canales iónicos y otras proteínas que participan en la transmisión sináptica. Las dendritas recién formadas carecen de sinapsis y espinas. Durante la espinogénesis, del árbol dendrítico emergen unas protuberancias dinámicas delgadas en forma de dedos denominadas filopodios. Estos filopodios pueden formar sinapsis inmaduras en contacto con los axones; Las sinapsis pueden ocurrir a lo largo de todo el filopodio y en su base y pueden recibir múltiples sinapsis.64]. A medida que avanza la espinogénesis, la longitud y la frecuencia de los filopodios disminuyen, y las dendritas comienzan a producir espinas en forma de hongo delgadas, rechonchas y maduras a partir de los filopodios retraídos.65].

La formación de espinas dendríticas en las neuronas espinosas sigue a la ramificación dendrítica después de un retraso natural, con espinas inmaduras detectables en las neuronas del hipocampo humano a las 36 semanas de gestación, un momento en el que están presentes múltiples ramas dendríticas.50]. Es probable que la formación de la columna ocurra incluso antes en la corteza, ya que las sinapsis se pueden detectar a partir de las 27 semanas posteriores a la concepción, con un rango de 3 a 10 sinapsis/100 um dependiendo de la región cortical.60]. La densidad sináptica aumenta hasta un pico (~60 sinapsis/100 um) alrededor de los 4 años de edad y luego disminuye durante la adolescencia a una densidad adulta de aproximadamente 35 sinapsis/100 um.60]. En la corteza del ratón, las espinas están claramente presentes en estados inmaduros antes de P10 y visiblemente maduras en P20.54]. Las sinapsis son detectables desde P5, aumentando rápidamente a un gran número estable entre P10-17.66]. Los patrones de formación de sinapsis varían en todo el cerebro, comenzando antes en las capas corticales internas (V, VI) en comparación con las externas (II, III), siguiendo el desarrollo de adentro hacia afuera de la corteza.60].