Ondas generalizadas sincronizan la actividad cortical humana durante el sueño, la vigilia y la recuperación de la memoria, parte 3

Discusión

Aquí, utilizando grabaciones intracorticales humanas, mostramos que las ondas se acoplan, coexisten y se sincronizan en fase en todos los lóbulos y entre ambos hemisferios, con poca disminución, incluso a largas distancias. La tasa de ondulación por encima del azar aumentó exponencialmente con la proporción de sitios de ondulación, lo que se correlacionó con un bloqueo de fase más fuerte. Las neuronas corticales aumentaron su activación durante las ondas y se fijaron en fase con ellas, un requisito para que las ondas mejoren la interacción a través de la modulación de ganancia y la detección de coincidencias.

Nos encontraremos con varios desafíos en la vida. Algunas cosas nos traerán felicidad y éxito, mientras que otras nos confundirán y frustrarán. Pero no importa la situación que encontremos, todos tenemos una pregunta en común: ¿Cómo mantenemos y mejoramos nuestra memoria?

Un factor importante relacionado con la memoria es la tasa de deterioro. La tasa de deterioro se refiere a la rapidez con la que las personas olvidan un conocimiento o habilidad con el tiempo después de aprenderlo. Normalmente, esta velocidad aumenta con el tiempo porque la información en la memoria se vuelve cada vez más susceptible a la interferencia de otra información.

Las investigaciones muestran que la tasa de deterioro está estrechamente relacionada con la memoria. Algunos científicos creen que nuestro cerebro puede mejorar la memoria disminuyendo el ritmo de deterioro mediante diferentes métodos. Por ejemplo, el aprendizaje repetido de algunos conocimientos o habilidades puede ralentizar la tasa de deterioro y mejorar el tiempo de retención de la memoria. Además, se pueden utilizar varias técnicas de memoria al aprender y memorizar para ayudar a mejorar el tiempo de retención y la fortaleza de la memoria, lo que también es una forma importante de ralentizar la tasa de deterioro.

Ralentizar el ritmo de deterioro es un factor muy importante si queremos mantener y mejorar la memoria. Aunque la tasa de deterioro puede depender en gran medida de las diferencias individuales, muchas personas mejoran significativamente su memoria cambiando sus hábitos de aprendizaje y memoria. Por lo tanto, debemos aprender y dominar activamente varias habilidades de la memoria, lo que nos ayudará a mantener y mejorar nuestra memoria en nuestra vida diaria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de varias maneras.

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Un factor importante relacionado con la memoria es la tasa de deterioro. La tasa de deterioro se refiere a la rapidez con la que las personas olvidan un conocimiento o habilidad con el tiempo después de aprenderlo. Normalmente, esta velocidad aumenta con el tiempo porque la información en la memoria se vuelve cada vez más susceptible a la interferencia de otra información.

Las investigaciones muestran que la tasa de deterioro está estrechamente relacionada con la memoria. Algunos científicos creen que nuestro cerebro puede mejorar la memoria disminuyendo el ritmo de deterioro mediante diferentes métodos. Por ejemplo, el aprendizaje repetido de algunos conocimientos o habilidades puede ralentizar la tasa de deterioro y mejorar el tiempo de retención de la memoria. Además, se pueden utilizar varias técnicas de memoria al aprender y memorizar para ayudar a mejorar el tiempo de retención y la fortaleza de la memoria, lo que también es una forma importante de ralentizar la tasa de deterioro.

Ralentizar el ritmo de deterioro es un factor muy importante si queremos mantener y mejorar la memoria. Aunque la tasa de deterioro puede depender en gran medida de las diferencias individuales, muchas personas mejoran significativamente su memoria cambiando sus hábitos de aprendizaje y memoria. Por lo tanto, debemos aprender y dominar activamente varias habilidades de la memoria, lo que nos ayudará a mantener y mejorar nuestra memoria en nuestra vida diaria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de varias maneras.

La interacción mejorada a larga distancia durante la fluctuación entre sitios fue respaldada por una mayor correlación de alta frecuencia. Las ondas ocurrieron simultáneamente entre los sitios corticales y entre la corteza y el hipocampo durante la vigilia espontánea y el NREM, y más coincidencias precedieron al recuerdo retardado exitoso.

En general, nuestros resultados sugieren que las ondas corticales distribuidas y bloqueadas en fase poseen propiedades que pueden permitirles facilitar la integración de los diferentes elementos que componen una memoria declarativa particular, o más generalmente, ayudar a "unir" diferentes aspectos de un evento mental codificado en lenguajes generalizados. áreas corticales en una representación coherente.

Trabajos anteriores demostraron que el acoplamiento de las ondas temporales anterolaterales y parahipocampales en humanos aumenta antes del recuerdo correcto en el aprendizaje de asociados emparejados (8). Mostramos que tal acoplamiento también ocurre entre las ondas corticales y del hipocampo. Además, mostramos que el recuerdo inmediato sin distractores intermedios, una tarea con estimulación sensorial y motora idéntica pero que no requiere el hipocampo (12), no está asociado con un mayor acoplamiento de ondas hipocampo-corticales. Fundamentalmente, dada la importancia de las conexiones transcorticales entre sitios Al codificar elementos previamente no relacionados en la memoria declarativa, mostramos que el acoplamiento de ondas cortico-corticales también aumenta fuertemente antes de la recuperación correcta después de un retraso.

La inactivación temporal medial transitoria interrumpe tanto la formación como la recuperación de la memoria, lo que implica una contribución a ambas (33), además del papel del hipocampo en la consolidación durante NREM (1–4). Encontramos que el acoplamiento de ondas hipocampo-cortical se produjo espontáneamente tanto en la vigilia como en NREM, pero con diferentes preferencias de orden: la corteza liderando durante la vigilia y el hipocampo durante NREM, posiblemente reflejando un flujo general diferente de información durante la formación de la memoria frente a la consolidación.

El efecto de orden durante NREM solo se encontró para las ondas agudas del hipocampo (21), no para las ondas del huso (22). Las ondas agudas tienen asociaciones más fuertes con áreas prefrontales que respaldan aspectos contextuales de la memoria episódica y las ondas del huso con áreas parietales que respaldan recuerdos autobiográficos detallados. Por lo tanto, estos resultados refuerzan una sugerencia previa de que las ondas contribuyen secuencialmente a la consolidación (22).

Un hallazgo de este estudio es que las ondas corticales espontáneas (dentro de ±500 ms) coexisten (superposición mayor o igual a 25-ms) y, a menudo, se bloquean (sincronizan) en grandes áreas de ambos hemisferios durante el sueño y el sueño. despertando. La disminución mínima con la distancia en la coocurrencia o el bloqueo de fase sugiere un oscilador impulsor central o un origen de población, como una red de osciladores acoplados (Fig. 6A).

Es poco probable que el hipocampo actúe como un oscilador impulsor central porque el acoplamiento y las ondulaciones hipocampo-corticales son más raros que los cortico-corticales, y el bloqueo de fase hipocampo-cortical está esencialmente ausente. Se podría esperar una preponderancia de influencias cortico-corticales, dado que cada célula piramidal cortical recibe información de miles de otras pirámides, mientras que la distribución en abanico desde el hipocampo (CA1 más subículo) hasta la corteza es de aproximadamente 1:500, por lo que cada pirámide cortical se une. en promedio menos de 10 sinapsis en el hipocampo(34, 35).

El tálamo es otra posible fuente de sincronización de múltiples ubicaciones corticales. Sin embargo, las conexiones talamocorticales también son muy raras en comparación con las cortico-corticales (36). Dada la fuerte relación de las ondas corticales con los estados superiores, y menos fuertemente con los husos del sueño (11), y el papel de las interacciones talamocorticales en la generación de estados superiores y husos (37 ), es posible que la modulación talamocortical a través de las ondas del sueño pueda contribuir a la sincronización de las ondas cortico-corticales.

Por el contrario, una red cortico-cortical de osciladores acoplados es consistente con el hallazgo en gatos de que una sección del cuerpo calloso altera la sincronía gamma entre V1 en los dos hemisferios (17). Además, la frecuencia de ondulación altamente uniforme observada en sitios, regiones corticales y ondulaciones individuales sugiere que los mecanismos celulares y de red locales establecen la frecuencia de oscilación resonante de cada módulo cortical a la misma frecuencia de 90-Hz, que por lo tanto es propensa a cooscilar cuando emocionado y conectado.

Un papel importante de las interacciones cortico-corticales en la co-ocurrencia cortico-cortical y el bloqueo de fase también se sugiere por la fuerte retroalimentación positiva que observamos en la propagación de la co-ocurrencia cortico-cortical y la intensidad del bloqueo de fase cortico-cortical. Específicamente, la probabilidad de co-ocurrencia cortico-cortical durante la vigilia aumenta desde aproximadamente el doble de los niveles de probabilidad para dos sitios concurrentes a aproximadamente 20,000veces la probabilidad de co-ocurrencia en el 25% de los sitios. De manera similar, durante NREM, el PLV de ondulación cortical máxima entre sitios aumenta linealmente con el número de sitios adicionales que se ondulan, desde ∼0.2 sin sitios adicionales hasta ∼0.9 con 12. Tenga en cuenta que un PLV de 1,0 indicaría una consistencia perfecta de fase entre sitios en todas sus ondas concurrentes.

No está claro el mecanismo por el cual las interacciones cortico-corticales podrían respaldar nuestro hallazgo de bloqueo de fase con retraso cero a largas distancias, con una disminución mínima de hasta 250 mm. Las fibras corticocorticales rápidas conducen aproximadamente 10 m/s y viajan 111 mm entre picos sucesivos de una ondulación de 90-Hz (38). Sin embargo, la sincronización de proyecciones aún puede ser efectiva en múltiplos del tiempo del ciclo, especialmente con conectividad recurrente (Fig. 6B). Dado que las fibras de largo alcance son bastante raras en la corteza humana, mientras que la conectividad local y las fibras U son densas, existe un número astronómico de posibles rutas multisinápticas entre dos ubicaciones corticales cualesquiera (36).

De hecho, los estudios de modelado muestran que pueden ocurrir oscilaciones de bloqueo de fase a aproximadamente 90 Hz en redes corticales extendidas, incluso con retraso cero, siempre que las neuronas tengan conectividad recurrente de múltiples rutas (39, 40). Dichos modelos "policrónicos" (41) seleccionan espontáneamente rutas que involucran múltiples retransmisiones con sumas consistentes, y el mismo par de ubicaciones puede mostrar múltiples retrasos de fase dependiendo de la red en la que participan, como observamos durante varias noches de sueño. Por lo tanto, aunque falta evidencia directa, la posibilidad más probable, dados nuestros hallazgos, es que las ondas coexistan y se bloqueen en fase debido a interacciones cortico-corticales emergentes.

We found that cortico-cortical rippling and phase locking show consistent differences between states. Although spontaneous cortical ripple occurrence density is higher in NREM, co-occurrence density is higher in waking. Accordingly, the likelihood of multiple sites corippling relative to chance grows more rapidly with number of sites during waking than NREM, the increase being about 25 times larger when 25% of sites are corippling. Overall, the proportion of ripple peaks that occur within 25 ms of each other is about five times greater in waking than in NREM. Furthermore, when ripples phase-lock they are more likely to have near 0 phase lag in waking than NREM. Higher activation is indicated by the 10 times higher increase in >200-Hz amplitude during waking vs. NREM ripples. In contrast, NREM ripples tend to recruit sequentially across the cortex (as indicated by nonzero phase-lags), with a smaller but significant increase in >200-Hz amplitude. These properties may be consistent with a rapid highly synchronous recruitment of multiple cortical sites by a high activation during waking ripples and, by contrast, more sparsely activated NREM ripples. Conversely, zero-lag recruitment could be the cause rather than the effect of the greater >200-Activación Hz durante el despertar.

Se tomaron muestras por paciente de una media de aproximadamente 16 localizaciones corticales ampliamente distribuidas. Suponiendo que un módulo generador de ondas abarca aproximadamente 1 mm2 de superficie cortical (5), registramos desde aproximadamente 1/10, 000 de los módulos de ondas. Dado que la ondulación no aumenta a distancias cortas entre electrodos, la proporción de sitios registrados se puede utilizar como una estimación de la proporción de la corteza que se ondula. Si es así, a veces hasta el 25% de la corteza se está ondulando. De manera similar, la proporción habitual de ondulación de la corteza se puede estimar aproximadamente a partir de la probabilidad, dada una ondulación, de que otro sitio esté ondulado, ~8% (suponiendo que el campo principal de la ondulación sea comparable al tamaño de su módulo).

Dada la fuerte modulación de la fase de ondulación de la activación celular que demostramos, se puede esperar que las ondas modulen fuertemente la efectividad de la entrada sináptica que llega, siendo mucho más probable que los picos que llegan a la fase despolarizada desencadenen la activación postsináptica (18). Por lo tanto, puede haber una fuerte selección de células que proyectan (incluso multisinápticamente) entre sitios de ondulación con una latencia que coincide con el desfase de fase (posiblemente más múltiplos del tiempo del ciclo; Fig. 6B, i). Además, cuando se ondulan múltiples sitios, los picos que llegan juntos a una tercera ubicación pueden tener una efectividad mucho mayor (es decir, el sitio postsináptico actúa como un detector de coincidencias; Fig. 6B, ii) (42). La selección de la fase sináptica y la detección de coincidencias son sinérgicas y además implicarían una retroalimentación positiva debido a la recurrencia (Fig. 6B, iii). La conectividad entre las ubicaciones ondulantes que apoyan las interacciones en fase sería progresiva porque la activación pre y postsináptica que inducen estos mecanismos fortalecería las conexiones en fase a través de la plasticidad dependiente del tiempo de pico (Fig. 6B, iv).

Tenga en cuenta que la condición previa necesaria para este fortalecimiento progresivo de las conexiones en fase es que exista una coherencia de los retrasos de fase en las ondas de vigilia o NREM de un par de sitios, que es lo que requería nuestro criterio para el bloqueo de fase. Sin embargo, además del bloqueo de fase consistente entre las ondas, el bloqueo de fase es prácticamente universal dentro de las ondas porque las frecuencias de las ondas son muy similares, entre ondas y ubicaciones, lo que permitiría la selección de fase, la detección de coincidencias y los mecanismos de reentrada para la selección de redes neuronales que conectan las ondas. sitios de ondulación siempre que los dos sitios estén conectados mono o polisinápticamente.

A través de estos mecanismos, las ondas corticales podrían activarse y acoplarse con áreas de codificación distantes pero relacionadas mediante la activación progresiva de una red de conexiones cortico-corticales de retroalimentación positiva. La probabilidad fuertemente aumentada de coactivación y bloqueo de fase con un número cada vez mayor de sitios que ya se coactivan sugiere un reclutamiento por retroalimentación positiva de las células más interconectadas y coactivadas en una breve onda sincrónica. Cuando las ubicaciones se unen a la red ondulante y resuenan con otros miembros, sus niveles de actividad aumentan. La función de la onda podría entonces ser amplificar a través de la resonancia, lo que llevaría al rápido ensamblaje de una red que codifica los diversos aspectos de un evento, o en el caso de recuerdo o consolidación, la red que codifica los diversos aspectos de la memoria.

A potential role of ripples in facilitating the communication and integration of information between distant cortical sites requires synchronized oscillations in transmembrane currents generating the ripples per se and coordinated neuronal action potentials. We show here that single putative pyramidal cells and interneurons in the lateral temporal cortex increase their firing during ripples in a manner that is strongly modulated by the phase of the individual ripple cycles. Therefore, the cell firing patterns necessary to support the selection of activated neurons within the rippling locations using gain modulation and coincidence detection are in place. While we did not simultaneously record single units in multiple distant locations to directly confirm that they are cofiring, we obtained some indication that this may be the case by examining the amplitude envelope of >200-Hz LFP. Encontramos que la correlación entre estas envolturas en lugares distantes es mayor cuando están ondulando y este aumento en la correlación no disminuye con la distancia, incluso si los sitios son lóbulos o hemisferios indiferentes.

El principal mecanismo alternativo propuesto para la vinculación se basa en la convergencia jerárquica en áreas multiatributos y multisensoriales (19, 20). Este mecanismo parece inconsistente con la naturaleza altamente distribuida del procesamiento cortical y plantea la dificultad de cómo representar en un pequeño módulo cortical cada una de las posibilidades combinatorias de todos los elementos contenidos en todas las experiencias potenciales. Sin embargo, el hipocampo parece hacer esto, aunque sea temporalmente, con campos receptivos que combinan indicadores de posición de múltiples modalidades, así como valencia, historia y contexto (43). El ensamblaje en el hipocampo de los diferentes elementos de un evento no requiere integración a través del hipocampo porque estos elementos están disponibles localmente y han sido premezclados por la corteza entorrinal y la circunvolución dentada. Por tanto, las ondas del hipocampo sirven para comunicarse con la corteza más que con otros sitios del hipocampo y, de hecho, suelen ser locales dentro del hipocampo (22, 44); más bien, sus coincidencias cruciales pueden ocurrir con ondas corticales generalizadas. Desde este punto de vista, la unión de elementos corticales puede ocurrir en ausencia de entrada del hipocampo si están previamente consolidados porque la ondulación cortico-cortical y el bloqueo de fase dependen de procesos intracorticales.

In summary, the characteristics of co-occurring and phase-locked cortical ripples found in the current study appear to fulfill the central requirements for a neurophysiological process that could facilitate binding by synchrony. First, ripples occur in all regions of the cortex in both hemispheres (required by binding because the elements of experience are encoded throughout the cortex). Second, ripples occur spontaneously throughout waking and NREM (required since binding is a ubiquitous process) and are elevated during task periods when binding may be useful (such as reassembling the components of a memory). Third, ripples last ∼70 ms, a duration considered in the range of the "psychological moment" (45). Fourth, ripples strongly increase local firing and firing-proxy >200-Amplitud Hz (requerida para la comunicación interreal).

Fifth, ripples strongly phase-modulate local putative pyramidal and interneuron firing in a manner consistent with input modulation (a primary hypothesized mechanism whereby oscillations selectively amplify particular neural assemblies). Sixth, ripples strongly co-occur and phase-lock between cortical sites indicating active cortico-cortical communication (required because without communication there cannot be integration). This strong phase locking occurs between cortical sites but not between cortex and hippocampus, indicating that transcortical synchrony is probably intrinsic, i.e., not projected from elsewhere. Furthermore, co-occurrence and phase locking are minimally affected by distance (required for integration of diverse elements). Finally, >200-La amplitud de Hz está más correlacionada entre sitios cuando se están distorsionando, lo que sugiere además una integración interreal de la activación de unidades. Se necesitará evidencia adicional de grabaciones simultáneas distribuidas a nivel celular, así como de intervenciones directas en sistemas modelo, para confirmar que las ondas corticales proporcionan el sustrato neuronal para la unión.

Métodos

Selección de pacientes. En este estudio se incluyeron datos de un total de 25 pacientes (13 mujeres, 31 ± 11 años) con epilepsia farmacorresistente sometidos a registro intracraneal para la localización del inicio de las convulsiones antes del tratamiento quirúrgico (SIApéndice, Tablas 1 y 7). Los pacientes cuyos registros SEEG fueron analizados sólo fueron incluidos en el estudio si no habían tenido cirugía cerebral previa; EEG de fondo (excepto transitorios epileptiformes) en el rango normal; y electrodos implantados en lo que finalmente se descubrió que era una corteza no epileptogénica y no lesionada, así como en un hipocampo no epileptógeno y no lesionado (se sospechaba que dichas áreas eran parte del foco antes de la implantación o era necesario atravesarlas para llegar a áreas sospechosas de epileptogénesis). Con base en estos criterios, se incluyeron en este estudio 25 pacientes de un total de 83. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito y completamente informado para que sus datos se utilizaran para la investigación. Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional locales de la Clínica Cleveland, la Universidad de California en San Diego, la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón y Partners HealthCare (incluido el Hospital General de Massachusetts).

Detección de ondulaciones. La detección de ondas se realizó de la misma manera para todas las estructuras y estados, basándose en un método de detección de ondas del hipocampo descrito previamente (21, 22). Los requisitos de inclusión y los criterios de rechazo se determinaron mediante un proceso iterativo entre pacientes, estructuras y estados. Los datos se pasaron de banda con un filtro Butterworth de 60 a 120 Hz (hacia adelante y hacia atrás para un cambio de fase cero, sexto orden) y se detectó el 20% superior de 20-ms de picos de raíz cuadrática media en movimiento. Además, se requería que la puntuación z máxima de la amplitud analítica del paso de banda de 70- a 100- Hz (desplazamiento de fase cero de sexto orden Butterworth) fuera mayor que 3 y que hubiera al menos tres ciclos de oscilación distintos. en la señal de paso bajo de 120-Hz, determinada cambiando una ventana de40-ms en incrementos de 5 ms a través de ±50 ms en relación con el punto medio de ondulación y requiriendo que al menos una ventana tenga al menos tres picos . Se fusionaron los tripletes adyacentes dentro de 25 ms. Los centros de ondulación se determinaron como el pico positivo máximo en el paso de banda de 70- a 100-Hz. Los inicios y compensaciones de la ondulación se marcaron cuando la envolvente de amplitud de 70- a 100-Hz cayó por debajo de una puntuación z de 0,75.

Para rechazar actividades o artefactos epileptiformes, se excluyeron las ondas si el valor absoluto de la puntuación z de paso alto de 100-Hz excedía 7 o se producían dentro de los 2 s de un cambio de LFP mayor o igual a 3 mV/ms. Las ondas también se excluyeron si caían dentro de ±500 ms de supuestos picos interictales, detectados como se describe en el Apéndice SI. Para excluir eventos que podrían acoplarse a través de canales debido a la actividad epileptiforme, excluimos las ondas que coincidieron con un supuesto pico interictal en cualquier canal cortical o hipocámpico. Se excluyeron los eventos que tenían solo un ciclo o desviación prominente si la mayor amplitud de valle a pico en la LFP de banda ancha era 2,5 veces mayor que la tercera más grande. Para cada canal, se examinó visualmente el LFP bloqueado por ondulación promedio para confirmar que había múltiples ciclos prominentes en la frecuencia de ondulación (70 a 100 Hz), y se examinó el gráfico de tiempo-frecuencia promedio para confirmar que había un aumento distintivo en la potencia dentro del {{ Banda de 16}} a 100-Hz. Además, se examinaron visualmente múltiples ondulaciones individuales en el LFP de banda ancha y el paso de banda de 70- a 100- Hz de cada canal para confirmar que hubo múltiples ciclos en la frecuencia de ondulación sin contaminación por artefactos o actividad epileptiforme. Los canales que no contenían ondas que cumplieran con estos criterios fueron excluidos del estudio.

Ondulación de las relaciones temporales. Se calcularon correlogramas cruzados de ondulación (histogramas de tiempo de ondulación pericortical de ondas corticales o del hipocampo en un canal diferente) para evaluar el acoplamiento de ondulación entre sitios. Los recuentos de centros de ondulación suavizados gaussianos (ventana=250 ms, σ=50 ms) en el canal B se calcularon en contenedores de 25-ms dentro de ±1,500-ms en relación con los centros de ondulación en t=0 en el canal AA la distribución nula se generó barajando (n=200 veces) los tiempos de los centros de ondulación en el canal B en relación con los centros de ondulación en el canal A (en t=0) dentro del ±1,500 ventana. Los valores de P anteriores a FDR se calcularon comparando las distribuciones observadas y nulas para cada intervalo durante ±500 ms. Luego, los valores de P se corrigieron mediante FDR para el número de pares de canales entre pacientes multiplicado por el número de contenedores por par de canales (46). Se determinó que un par de canales tenía una modulación significativa si había al menos tres contenedores consecutivos, cada uno con P < 0,05 corregido por FDR para minimizar la posibilidad de una significancia de falsos positivos. Se determinó si las ondas corticales estaban adelantadas o retrasadas mediante una prueba binomial bilateral con un valor esperado de 0,5, utilizando recuentos de eventos en los 500 ms anteriores frente a los 500 ms posteriores a t=0. Para los gráficos, se utilizaron recuentos de eventos suavizados en gaussianos de 50- ms (σ=10 ms) con contenedores de 50- ms.

Coocurrencias de ondulaciones corticales. Las co-ocurrencias de ondas entre pares de canales se identificaron al encontrar ondas que se superponían durante al menos 25 ms. El centro del evento de ondulación concurrente se determinó encontrando el centro temporal de la superposición de ondulación. Las probabilidades condicionales de co-ocurrencia de ondulación se calcularon encontrando la probabilidad de co-ocurrencia (superposición mínima de 25- ms) entre dos canales dado que había una ondulación en uno de los canales, por separado para cada canal. Esto se hizo para P(NCjNC) (ambos órdenes), P(NCjHC) y P(HCjNC). Para estimar el alcance de la ondulación a través de la corteza en cualquier momento, se calculó la probabilidad de que una determinada proporción de canales estuviera ondulada en cualquier momento para cada paciente.

La coocurrencia observada sobre la ondulación cortical aleatoria se calculó como una función del número de sitios que se ondulaban. La coocurrencia de ondulación de un número determinado de sitios requería que todos esos sitios tuvieran al menos 25-ms de superposición de ondulación. La probabilidad se calculó para cada paciente mezclando aleatoriamente las épocas de ondulación y las épocas de ondulación entre todos los sitios 200 veces y calculando el número medio de coocurrencias para cada proporción de sitios de ondulación (es decir, el número de canales de ondulación dividido por el número total de canales, evaluado para el valor mínimo de dos o más canales de ondulación).

La importancia de la coocurrencia de la onda cortical para cada par de canales se calculó comparando el número de coocurrencias observadas (superposición mínima de 25-ms) para cada par de canales con una distribución de coocurrencia nula derivada de la mezcla de ondas y los intervalos entre ondas. 200 veces en una ventana mínima5-en movimiento que no se superponga y contando las coocurrencias.

Análisis de bloqueo de fase de ondulación. Para determinar si las ondas concurrentes en diferentes sitios estaban sincronizadas, utilizamos el PLV, una medida instantánea del bloqueo de fase (28). Los cursos de tiempo de PLV se calcularon utilizando el ángulo analítico de las señales de paso de banda (desplazamiento de fase cero) transformadas por Hilbert de 70- a 100-Hz de cada par de canales cuando había al menos 40 ondulaciones con un mínimo de25-ms de superposición para cada uno. Los PLV se calcularon en puntos de tiempo de 1- ms en todas estas ondulaciones para cada par de canales dentro de una ventana de ±500- ms en relación con los centros temporales de ondulación. Se generó una distribución nula seleccionando 200 tiempos aleatorios dentro de 10 a 2 s en relación con cada centro de ondulación. Los valores de P anteriores a FDR se determinaron comparando las distribuciones observadas y nulas en intervalos de duración de 5-ms (promediados en cinco puntos de tiempo de 1-ms) dentro de ±50 ms alrededor de los centros de ondulación. Estas distribuciones para cada par de canales se realizaron entre ondulaciones en cada contenedor de 5-ms en relación con el centro de ondulación, no dentro de coripples. Estos valores de P luego se corrigieron con FDR en todos los contenedores y pares de canales de todos los pacientes. Se consideró que un par de canales tenía un bloqueo de fase significativo si tenía dos intervalos de 5-ms consecutivos con una P post-FDR < 0,05 para minimizar la posibilidad de falsos positivos. La modulación de bloqueo de fase se calculó para cada par de canales como la diferencia del PLV inicial promedio dentro de 500 a 250 ms hasta el PLV máximo dentro de ±50 ms alrededor del centro de ondulación. Se realizaron cálculos separados para NREM y la vigilia. Para los gráficos, las trazas de PLV se suavizaron con una ventana gaussiana de 10- ms.

El bloqueo de fase en función de la proporción de ondulaciones de sitios adicionales se calculó identificando ondulaciones en los dos canales corticales de interés y luego clasificando estos eventos en grupos según la proporción de sitios adicionales que tenían una ondulación que se superponía con la ondulación en cualquier cantidad de tiempo y calculando el pico PLV y ΔPLV alrededor de los centros de ondulación. Los gráficos del PLV máximo para pares de canales en función del número de sitios adicionales que coexisten (por ejemplo, 3 en el eje x significa 2 + 3=5 sitios totales ondulantes) son para pares de canales con modulaciones PLV significativas.

El bloqueo de fase intraripple se probó generando primero una distribución nula calculando el PLV de cinco retrasos de fase aleatorios 1,000 veces. A continuación, se calculó el PLV observado utilizando desfases entre los cinco picos de cada una de las dos ondas en una ondulación más cercana al centro temporal de la paralización. Luego se calculó un valor P de una cola para cada onda como la proporción de PLV nulos que eran iguales o excedían el PLV observado. Luego, los datos se corrigieron mediante FDR en todas las ondas de todos los pares de canales cortico-corticales de todos los pacientes.

EXPRESIONES DE GRATITUD. Agradecemos a Adam Niese, Christine Smith, ChristopherGonzalez, Daniel Cleary, Eran Mukamel, Erik Kaestner, Jacob Garrett, Maxim Bazhenov, Terrence Sejnowski y Zarek Siegel por su apoyo. Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud Mental (1RF1MH117155-01 y T32MH020002) y la Iniciativa de Investigación Universitaria Multidisciplinaria de la Oficina de Investigación Naval (N00014-16-1-2829). Partes de este artículo fueron desarrolladas a partir de la tesis doctoral original de CWD.

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