Efectos beneficiosos de los suplementos cetogénicos exógenos sobre los procesos de envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, parte 4

Se ha demostrado que la eliminación de células senescentes mediante senolíticos (como cócteles senolíticos que contienen quercetina y dasatinib) puede provocar efectos de alivio en enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y mejorar la salud en humanos de edad avanzada [192,203,219].

Con la extensión de la vida humana, los medicamentos antienvejecimiento han atraído cada vez más atención. Además de frenar la atrofia muscular y reducir las enfermedades crónicas, los medicamentos antienvejecimiento también pueden tener un impacto positivo en la memoria.

En primer lugar, los medicamentos antienvejecimiento suelen tener funciones antioxidantes. El daño de los radicales libres es una de las causas del envejecimiento y los antioxidantes pueden ayudar a reducir el daño causado por los radicales libres. Algunos estudios han señalado que las sustancias antioxidantes como la vitamina C, la vitamina E, etc. pueden prevenir eficazmente el daño a las células cerebrales y, por tanto, tener un impacto positivo en la memoria.

En segundo lugar, algunos fármacos antienvejecimiento también pueden promover el crecimiento de las neuronas cerebrales y mejorar las capacidades de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, la ingesta prolongada de suplementos dietéticos, fármacos cerebrovasoactivos, amidasas y otros fármacos ha demostrado efectos potenciales para mejorar la memoria.

Por último, los efectos moduladores de los fármacos antienvejecimiento también pueden ayudar a mejorar la memoria. Por ejemplo, algunos esteroides pueden desempeñar un papel positivo en la mejora de la memoria al regular el equilibrio de los neurotransmisores en el cerebro.

Es importante señalar que los medicamentos antienvejecimiento sólo pueden ayudar a aliviar la tendencia a la pérdida de memoria, no cambiar el don de la memoria. Además, es mejor elegir medicamentos antienvejecimiento seguros y confiables y usarlos de acuerdo con las recomendaciones de las instrucciones del medicamento para evitar efectos secundarios.

En general, existe una relación positiva entre los medicamentos antienvejecimiento y la memoria. Al utilizar adecuadamente los medicamentos antienvejecimiento, mantener un sueño adecuado y comer de manera saludable, podemos ralentizar el proceso de envejecimiento mientras mantenemos una buena memoria y función cognitiva. Necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Otra estrategia quimioterapéutica es la administración de xenomórficos (p. ej., metformina y rapamicina) para aliviar (abolir) las características de la senescencia (p. ej., disminución en la producción y liberación de factores SASP) (Figura 1) sin eliminación de las células senescentes, lo que puede retrasar tanto el envejecimiento como el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad [194]. Se sugirió que mTOR desempeña un papel, entre otros, en el control de la esperanza de vida [220].

De hecho, la rapamicina (sirolimus; como inhibidor de mTOR) (Figura 1) puede aumentar el riesgo de desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades neurodegenerativas, para mejorar la disminución de la memoria y las funciones de aprendizaje relacionada con la edad y prolongar la longevidad [74,220].

La rapamicina reduce la acumulación de A y Tau, lo que conduce a una disminución de la pérdida de neuronas, una neuroinflamación atenuada y una disfunción cognitiva aliviada en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer [221]. El resveratrol también promueve la eliminación de los péptidos A [95], probablemente mediante la inhibición de mTOR y la activación de AMPK [,5], y previene el deterioro cognitivo [222] en diferentes líneas celulares y modelos de la enfermedad de Alzheimer.

Por lo tanto, estos resultados sugieren que el resveratrol y la rapamicina ejercen efectos neuroprotectores y aliviantes sobre la esperanza de vida, la esperanza de vida y las enfermedades asociadas a la edad, probablemente mediante la modulación de la autofagia y la proteostasis (a través de la inhibición de mTOR), así como la inflamación, entre otras [211,212,220] (Figura 1). .

La rapamicina y la metformina (un fármaco antidiabético que reduce los niveles de IGF, la resistencia a la insulina y los niveles de insulina) redujeron la acumulación de -sinucleína y mejoraron las alteraciones del comportamiento en modelos de la enfermedad de Parkinson [74,220,223].

Además, la metformina inhibe la cadena de transporte de electrones mitocondrial (complejo ETC I: NADH/ubiquinona oxidorreductasa; por lo tanto, fosforilación oxidativa), en consecuencia, las proporciones citoplasmáticas de AMP/ATP y ADP/ATP aumentaron, lo que resultó en una activación directa (fosforilación) de AMPK [224,225] y una disminución en Nivel de ROS [226]. La activación de AMPK (p. ej., por metformina) (Figura 1) mejora la biogénesis mitocondrial (a través de SIRT1/PGC-1 ) y la betaoxidación de lípidos (a través de ACC), inhibe la producción de glucosa hepática y alivia la proteostasis (a través de inhibición de mTOR), mejora la autofagia (a través de la inhibición de mTOR y la activación de ULK1), evoca hipoglucemia (disminución de los niveles de glucosa en plasma, por ejemplo, a través de una sensibilidad mejorada a la insulina hepática que conduce a una disminución en la producción de glucosa hepática), mejora la detección de nutrientes (a través de IIS/mTOR/SIRT1 vías), inhibe NF-κB, mejora la reparación del ADN y disminuye el nivel de citocinas proinflamatorias (p. ej., mediante la activación de SIRT1) [6,12,225-228], lo que alivia los efectos sobre los procesos de envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas.

Como influencia independiente de AMPK, la metformina puede inhibir la producción de ROS (a través de, por ejemplo, la inhibición de la ETC mitocondrial y la activación del factor de transcripción antioxidante, el factor nuclear eritroide 2-factor 2/Nrf2 relacionado) (Figura 1), mejorar la autofagia (a través de la inhibición directa de mTOR ), mejora la actividad de SIRT1 (especialmente cuando el nivel de NAD+ está muy reducido), activa una respuesta similar al daño del ADN (y facilita la reparación del ADN probablemente a través de p53), atenúa la señalización de NF-κB y la síntesis (liberación) de citocinas proinflamatorias, inhibe los factores SASP a través de Nrf2 y disminuye nivel de insulina y niveles de IGF-1, por lo que la señalización de insulina/IGF-1 (mediante la cual disminuye la actividad de mTOR) [66,86,225,229–232).

Todos estos procesos pueden aumentar la esperanza de vida y provocar efectos de alivio tanto en el envejecimiento como en las enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [224,225,233]. Además, el metformicanto inhibe el envejecimiento prematuro de las células madre (a través de Nrf2), mejora el rejuvenecimiento de las células madre (a través de AMPK ) [234], afectan las modificaciones de las histonas (p. ej., mediante la activación de SIRT1, la inhibición de las HDAC de clase II y la fosforilación de HAT) a través de vías dependientes e independientes de AMPK [235], aumentan los niveles de varios miARN, que están implicados en la regulación del envejecimiento y senescencia celular, probablemente a través de AMPK [236] y reducción del acortamiento de los telómeros (p. ej., a través de AMKP/PGC-1/RNA que contiene repeticiones teloméricas/vía TERRA; TERRA se transcribe a partir de los telómeros y tiene un papel importante en la protección de la integridad de los telómeros) [225,237,238 ] (Figura 1).

De hecho, se demostró que la activación de AMPK puede mejorar la expresión génica (p. ej., mediante fosforilación/inactivación de HDAC y activación de HAT1-evoca la acetilación de histonas) e inhibir la transcripción génica (p. ej., a través de niveles celulares mejorados de NAD+, y , como consecuencia, aumentó la actividad de desacetilación de SIRT1) [235]. Además, el resveratrol también puede prolongar la vida útil y prevenir enfermedades neurodegenerativas [239].

Por ejemplo, el resveratrol puede generar efectos antiinflamatorios y antioxidantes (p. ej., disminuye el nivel de ROS, p53, NF-κB y citocinas proinflamatorias, como TNF- e IL-1) [5] y aumentar la esperanza de vida media. y esperanza de vida máxima en modelos de enfermedad de Alzheimer [240]. Además, el resveratrol mejoró la función de las neuronas motoras y extendió la vida útil en un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica [241].

Se sugirió que el resveratrol puede ejercer sus efectos mediante la activación de las vías moduladas por AMPK/SIRT1- [242] (Figura 1) mediante las cuales este fármaco puede desacetilar varios sustratos, como p53, PGC-1, FOXO (p. ej., FOXO3) y SREBP1 que conducen a la inducción de la detención del ciclo celular, la biogénesis mitocondrial, la reparación del ADN, la respuesta al estrés oxidativo, la autofagia y la regulación del metabolismo de los lípidos [6,101,243]. Por ejemplo, SIRT1 puede disminuir los efectos evocados por ROS y NF-κB (p. ej., neuroinflamación) a través de Nrf2 [5] (Figura 1).

Sin embargo, también se sugirió que no solo SIRT sino también PGC1- pueden aumentar la expresión de Nrf2 [244,245] y AMPK mejora la translocación nuclear de Nrf2 [246]. Sobre la base de estos resultados, se desarrollaron compuestos activadores de sirtuina más eficaces, como el SRT2104, que puede ser un fármaco antienvejecimiento prometedor (por ejemplo, aumenta la esperanza de vida y disminuye los procesos inflamatorios) [247].

Otros productos naturales, como la curcumina, el beriberina y la quercetina [6] también pueden generar efectos positivos sobre la esperanza de vida (al retardar el envejecimiento), la edad y las enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, a través de la activación de AMPK y la inhibición de mTOR (por ejemplo, para inducir autofagia), activación de SIRT1 (para promover la biogénesis mitocondrial) y efectos antiinflamatorios [74, 248-250].

Así, la administración de fármacos quimioterapéuticos sugiere que las herramientas y fármacos terapéuticos modifican los procesos de envejecimiento mediante la activación o inhibición de determinadas vías de señalización y también pueden suprimir el desarrollo (o mejorar los síntomas) de enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica). , mejorar la memoria y las funciones de aprendizaje, así como prolongar la longevidad.

3. Aliviar los efectos de la cetosis sobre la esperanza de vida, el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad

3.1. Efectos neuroprotectores provocados por la cetosis y vías de señalización posteriores

Se ha demostrado que la cetosis y la administración de HB (como combustible energético alternativo a la glucosa) pueden aumentar la producción y la liberación de ATP mitocondrial, lo que conduce a un aumento de los niveles extracelulares de nucleósido de purina adenosina (a través del metabolismo del ATP) [251-253].

La adenosina puede activar sus receptores, lo que lleva a una reducción del estrés oxidativo (nivel de ROS) [254] y a una reducción de los procesos inflamatorios [255]. De hecho, un mayor nivel de ROS puede activar (abrir) las poras mPT, desacoplando así el sistema de transporte de electrones de la producción de ATP, una disminución en la producción de ROS provocada por HB [94] puede mejorar la respiración mitocondrial y la producción de ATP [49].

También se sugirió que la cetosis terapéutica puede aumentar los efectos inhibidores GABAérgicos [22,256], disminuir la liberación de glutamato y la excitabilidad neuronal inducida por glutamato [256,25,7] y modular (aumentar) el nivel de dopamina, adrenalina, noradrenalina y serotonina [256,25,7]. 258,259].

Como regulador de genes epigenéticos, HB puede inhibir la actividad de la familia HDAC clásica (HDAC de Clase I y Clase IIa), lo que conduce a una mayor acetilación de los residuos de histonas, por lo que se puede acceder al ADN para factores de transcripción, como FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A genera una expresión mejorada de varios genes antioxidantes, mejora la homeostasis mitocondrial (p. ej., mediante la regulación de la biogénesis mitocondrial y la síntesis de ATP) y disminuye el estrés oxidativo [260,261]. Además, una disminución del estrés oxidativo también puede generarse mediante la inhibición de las HDAC provocada por HB mediante la atenuación del estrés del ER [262].

También se ha demostrado que la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) puede aumentar mediante la inhibición de las HDAC provocadas por la HB [263], mediante la cual la HB provoca efectos antiinflamatorios (mediante la inhibición de NLRP3, NF-,κB y citocinas proinflamatorias). niveles) [264,265], aumenta la respiración mitocondrial y los niveles de ATP [266], mejora la actividad de las enzimas antioxidantes (como la SOD) y protege los tejidos contra la excitotoxicidad inducida por glutamato [267,268].

También se ha demostrado que HB puede modular la expresión génica mediante la promoción de la acetilación de histonas y no histonas por parte de HAT [266,269]. Además, puede unirse directamente a una proteína de unión a ARN hnRNPA1 (ribonucleoproteína A1 nuclear heterogénea), cuya proteína regula, por ejemplo, el procesamiento y la función del ARN, así como la estabilización del ARNm [59,270,271].

Estudios anteriores demostraron que HB, a través de HCAR2, activa AMPK, lo que conduce a la generación de NAD+-, lo que aumenta la actividad de SIRT (p. ej., SIRT1 y SIRT3; vías HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (Figura 1) y por lo tanto evoca efectos neuroprotectores [53,83,273,274]. A través de la vía HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB y la vía HB/HCAR2/AMPK/mTOR, la HB puede generar efectos antiinflamatorios mediante, por ejemplo, la inhibición de la transcripción proinflamatoria. factor NF-κB y mejora de la autofagia, respectivamente [55,272,275], lo que lleva a una disminución del nivel de agentes proinflamatorios (p. ej., TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. La vía HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A puede evocar influencias antioxidantes, disminuyendo el estrés oxidativo mediante una mayor expresión de genes de los antioxidantes (p. ej., manganeso superóxido dismutasa/MnSOD: vía HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . Los cuerpos cetónicos aumentan la expresión no solo de HCAR2 [278,279] sino también de SIRT (p. ej., SIRT1 y SIRT3) y PGC1- [164,278,280].

Estos resultados sugieren que ambas vías HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- y HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- pueden funcionar en el SNC. De hecho, las influencias neuroprotectoras de las PGC1- (p. ej., efectos antiinflamatorios y promoción de funciones mitocondriales) pueden modularse no solo a través de SRT1 sino también de SIRT3 [278,281–283]. También se sugirió que los efectos provocados por HB sobre las funciones mitocondriales (p. ej., biogénesis mitocondrial) pueden generarse a través de la vía HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Además, la cetosis puede mejorar la expresión de PPAR y la actividad de Nrf2 en el cerebro, probablemente a través de la vía HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 o HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 [285-287].

Se ha sugerido que la cetosis puede mejorar la expresión de UCP, disminuyendo así la producción de ROS [23,288,289] y defendiendo las mitocondrias y las funciones mitocondriales (p. ej., mediante la reducción del estrés oxidativo) mediante la activación de HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} vía /UCP1 [283] y/o HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /vía UCP2 [278].

Además, no solo la cetosis (HB), sino también una disminución en el nivel de glucosa puede mitigar los procesos inflamatorios a través de una disminución de la actividad del inflamasoma NLRP3. Es decir, HB es un inhibidor endógeno del inflamasoma NLRP3, probablemente a través de HB/NLRP3/IL-1R( receptor IL-1)/NF-κB, mientras que el aumento del nivel de glucosa puede mejorar la actividad de NLRP3 y los procesos inflamatorios.

Además, el aumento del nivel de glucosa generalmente aumenta el nivel de insulina, lo que lleva a una disminución en la síntesis de cuerpos cetónicos [290-292]. Se demostró que los EKS disminuyen los niveles de glucosa [21,26,28,36,293], por lo que pueden aumentar la actividad de las vías de señalización de AMPK/SIRT e inhibir los efectos provocados por mTOR (Figura 1).

Por lo tanto, según estudios previos, las vías HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR y HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (efectos antiinflamatorios) , vía HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (mejora de las funciones mitocondriales, influencias antioxidantes), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Vías /Nrf2 y HCAR2/AMPK/Nrf2 (mejora de las funciones mitocondriales, efectos antioxidantes y antiinflamatorios), vía HB/HDAC/BDNF/PGC1- (mejora de las funciones mitocondriales; antioxidante y antiinflamatorio influencias), vías HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 y/o HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (efectos antioxidantes y antiinflamatorios, mejorando funciones mitocondriales) y efectos moduladores de HB sobre la neurotransmisión (p. ej., sistemas purinérgico, GABAérgico, dopaminérgico, noradrenérgico y glutamatérgico), expresión génica (p. ej., acetilación mejorada de residuos de histonas a través de HB/HDAC, promoción de la acetilación de histonas y no histonas a través de HB/ HAT e hidroxibutirilación de histonas) y funciones de ARN (p. ej., a través de proteínas fijadoras de ARN) pueden activarse durante la cetosis (Figura 2).

En consecuencia, la cetosis provocada por EKS (aumento de los niveles de HB en sangre) puede influir en todas las vías de señalización posteriores y efectos moduladores mencionados anteriormente (p. ej., mTOR, AMPK y SIRT), lo que puede conducir a la generación de efectos de alivio (p. ej., efectos antiinflamatorios) sobre los procesos relacionados con la edad (signos de envejecimiento) (Figuras 1 y 2).

Además, en teoría, la modulación generada por EKS de estas vías de señalización y efectos puede mejorar los síntomas y/o retrasar el desarrollo de características no relacionadas con el envejecimiento (como cambios en las vías de actividad de detección de nutrientes, acortamiento de los telómeros, inestabilidad genómica, alteraciones epigenéticas). alteraciones, disfunción mitocondrial, comunicación intercelular alterada, senescencia celular, pérdida de proteostasis y agotamiento de las células madre), pero también enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad y para prolongar la vida útil (tanto a través del aumento del nivel de HB como de la disminución del nivel de glucosa, cambios provocados en la actividad de varias vías de señalización ) (Figuras 1 y 2).

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