El envejecimiento y la diabetes impulsan el avance de la COVID-19; Revelando la naturaleza y las terapias existentes para el tratamiento

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Resumen

El coronavirus del SARS humano-2(SARS-CoV-2) ha infectado a más de 170 millones de personas en todo el mundo y ha provocado más de 3,5 millones de muertes hasta el momento. La infección causa la enfermedad por coronavirus (COVID-19) en personas de todos los grupos de edad, en particular en personas diabéticas y de edad avanzada, con un mayor riesgo de infectividad y mortalidad. Alrededor del 35 por ciento de los pacientes que fallecieron a causa de la enfermedad eran diabéticos. La infección 1s se asocia con una respuesta inmunitaria debilitada, inflamación crónica y posible deterioro pancreático directo. Parece haber una asociación triple de la infección por SARS-CoV-2 con la diabetes y el envejecimiento. La infección por COVID-19 causa complicaciones en el metabolismo, lo que puede inducir diabetes y acelerar el envejecimiento en individuos sanos. No se entiende claramente cómo la diabetes eleva la probabilidad de infección. resumimos los mecanismos del envejecimiento acelerado en COVID-19 y diabetes y la posible correlación entre estas tres enfermedades. Varios candidatos a fármacos en diferentes etapas de desarrollo preclínico o clínico nos dan esperanza para el desarrollo de terapias contra el COVID-19, pero hasta el momento no hay ningún fármaco aprobado para tratar esta enfermedad. Aquí exploramos el potencial de los compuestos naturales antidiabéticos y antienvejecimiento para el tratamiento de la COVID-19. También hemos revisado diferentes estrategias terapéuticas con productos naturales de origen vegetal que pueden ser utilizados para curar pacientes infectados con SARS-CoV-2 y síndrome post-infección.

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Introducción

Los coronavirus representan un grupo de virus que tienen un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo que causa enfermedades en mamíferos y aves. La actual pandemia de COVID-19 está causada por el coronavirus SARS humano-2(SARS-CoV-2), que ya es conocido mundialmente por su infección grave y sus altas tasas de morbilidad y mortalidad debido a la falta de fármacos terapéuticos efectivos. El agente causante de esta pandemia, el SARS-CoV-2 consta de cuatro proteínas (Fig. 1), a saber, la proteína de la nucleocápside, la proteína de la espiga, la proteína de la envoltura y la proteína de la membrana[]. Las proteínas de la nucleocápside (Fig. IA) están asociadas con el genoma de ARN. Las proteínas de pico (Fig. 1B) tienen un papel multifuncional en el ciclo de infección por coronavirus y también facilitan la entrada del virus a las células huésped. Las proteínas de membrana desempeñan un papel estructural en la determinación de la forma de la envoltura viral y participan en el ensamblaje del virus. La proteína de la envoltura interactúa con la proteína de la membrana para formar la envoltura del virus. La infección se inicia cuando la proteína del pico viral reconoce y se une al receptor de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina-2(ACE-2), una proteína clave necesaria para la infección viral [2]. El virus se dirige exclusivamente a las células que expresan ACE-2-y tiene una afinidad de unión muy alta en comparación con otros coronavirus del SARS [3]. Esta unión va seguida de la escisión de la proteína de punta por ciertas proteasas (TMPRSS2 y furina) que conducen a la fusión de la membrana con la célula huésped. Facilita la entrada del genoma viral en la célula huésped [4,5]. El virus se hace cargo de la maquinaria del huésped para replicar su genoma y facilita la formación de un complejo replicasa-transcriptasa (RTC) de múltiples subunidades, que se transcribe para generar nuevo ARN viral. Los grupos anidados de ARN subgenómicos (sgRNA) se generan mediante transcripción fragmentada, que se traduce para formar las proteínas estructurales y accesorias virales. La síntesis de proteínas se produce en los ribosomas unidos al retículo endoplásmico. Las proteínas estructurales virales a saber. La proteína de punta, la proteína de membrana y la proteína de envoltura se insertan en el retículo endoplásmico. La proteína de la nucleocápside se combina con el genoma viral para formar un complejo de nucleoproteína. Otro complejo llamado compartimento intermedio del retículo endoplásmico-Golgi (ERGIC) facilita la liberación de nuevas partículas de virión [2].Extracto de Cistanche Anti RadiaciónEl virión maduro se genera en el aparato de Golgi, el cual es trasladado al espacio extracelular a través de la exocitosis[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 millones de muertes. El virus causante puede transmitirse de persona a persona a través de gotitas respiratorias o aerosoles. Como la mayoría de los otros coronavirus, se propaga a través del tracto respiratorio. Los síntomas pueden variar desde ser asintomáticos hasta fiebre alta, tos seca, dolor de garganta, dificultad para respirar, fatiga y pérdida del gusto o el olfato. Los métodos comunes utilizados para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 incluyen la RT-PCR de la muestra orofaríngea o nasofaríngea o la prueba de anticuerpos. Aunque la prueba de anticuerpos también puede proporcionar cierta información sobre la infección anterior [7, 8], no detecta la infección en una etapa muy temprana. La prueba basada en ARN RT-PCR se considera un estándar de oro para el diagnóstico de COVID-19, ya que también detecta las infecciones en etapa temprana. La RT-PCR ofrece una detección altamente estandarizada del ARN del SARS-CoV-2; aún así, es vulnerable a diagnósticos falsos negativos debido a la ausencia de células infectadas en la muestra o extracción de ARN inexacta. Por lo tanto, recientemente también se propusieron protocolos alternativos para minimizar la detección de falsos negativos [8].

Cistanche puede antienvejecimiento

Los agentes antivirales que se desarrollarían en el futuro para el SARS-CoV-2 pueden dirigirse a componentes virales específicos, pero es probable que aparezca resistencia a estos medicamentos antivirales debido a múltiples mutaciones en el ARN viral y nuevas variantes virales. Por lo tanto, las terapias dirigidas al componente de la célula huésped que regula la replicación viral, el ensamblaje del virión y su liberación pueden agregar valor para el futuro desarrollo de fármacos.

Respuesta inmune durante el COVID-19

La comprensión de la respuesta inmune al coronavirus es muy limitada a partir de ahora; sin embargo, se espera que el resultado sea similar al de otras infecciones por coronavirus según la homología de secuencia del SARS-CoV humano-2 con otros coronavirus y la conservación de la señalización inmunitaria. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) identifican patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) en respuesta a la infección viral. Los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR) son algunos de los ejemplos de PRR, que se activan en respuesta a la infección viral. La activación de estos receptores es seguida por la producción de citocinas. Los tipos de interferón I e I son las citocinas más importantes que pueden limitar la infección por COVID-19. Otras citocinas incluyen el factor de necrosis tumoral proinflamatorio alfa (TNF-) y la interleucina-1 (IL-1), IL-6 e IL-18 [9,10 ]. También se ha observado una "tormenta de citoquinas debido a la respuesta proinflamatoria en pacientes infectados con coronavirus, y la patogenicidad de la enfermedad se correlaciona con el desequilibrio de la respuesta del interferón". Se requieren más datos y estudios para comprender la correlación entre las respuestas antiviral e inflamatoria del huésped. Hay varias comorbilidades asociadas con la infección por COVID-19 que incluyen diabetes, enfermedades cardiovasculares e hipertensión [10, 11].hierba de cistancheVarios informes y estudios clínicos sugieren que los pacientes de COVID-19 con diabetes necesitan cuidados más intensivos y tienen menos posibilidades de recuperación [12-14]. Otro factor que se ha asociado con una mayor infección viral y la gravedad de la enfermedad es el envejecimiento. Las personas mayores tienen un sistema inmunológico débil y son propensos a la gravedad de la infección viral en general, y en el caso de la infección por COVID-19, la gravedad y la mortalidad son altas en dichos pacientes.crecimiento del pene cistancheCuriosamente, hay estudios que han encontrado un envejecimiento acelerado en pacientes diabéticos. Dado que el desarrollo de fármacos es un proceso lento que requiere años para pasar por las diferentes etapas de desarrollo preclínico y clínico, los compuestos naturales existentes se pueden explorar para el tratamiento basado en fundamentos científicos. Por lo tanto, también revisamos los compuestos naturales de origen vegetal que han demostrado tener posibles efectos antivirales, antidiabéticos y antienvejecimiento. Lo que es más importante, estos compuestos son seguros para consumir sin subproductos que pongan en peligro la vida o reacciones químicas en general.

Diabetes mellitus, envejecimiento y COVID-19

En particular, los pacientes de edad avanzada con diabetes tienen un riesgo muy alto de desarrollar la gravedad de la infección por SARS-CoV-2. También se ha informado que COVID-19 puede activar la diabetes en personas sin antecedentes de diabetes [8]. Existe una asociación bidireccional entre la diabetes y la COVID-19, ya que la COVID-19 no solo afecta gravemente la fisiopatología de la hiperglucemia en pacientes diabéticos, sino que también hace que los pacientes diabéticos sean un 50 % más propensos a desarrollar el riesgo de complicaciones graves y la muerte en comparación con los pacientes no diabéticos.beneficios de la salsa cistanche,Además, la probabilidad de desarrollar diabetes aumenta muchas veces en el síndrome post-COVID-19 (donde los síntomas de la enfermedad persisten durante mucho tiempo incluso después de que el paciente haya dado negativo en la prueba del virus)[15].

Los pacientes con diabetes tienen un alto riesgo de otras infecciones y enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares, el retraso en la cicatrización de heridas, las infecciones de los pies y los trastornos relacionados con los ojos [16,17]. En las personas diabéticas, el sistema inmunitario se debilita y las células T y los macrófagos producen una liberación desorganizada de citocinas, lo que provoca una desregulación multisistémica. Se reduce la síntesis y secreción de interferón (IFN-alfa e IFN-gamma) de las células T CD8 plus, y hay una disminución en la población de nuevas células dendríticas y células asesinas naturales (NK) que deteriora aún más la respuesta inmunitaria. Además, el virus puede sobrevivir en niveles más altos de glucosa, lo que dificulta la eliminación de la enfermedad[18]. Además, es probable que un nivel más bajo de IFN-I (un factor importante para la respuesta inmunitaria antiviral) en pacientes diabéticos sea la razón de la mayor mortalidad de los pacientes con COVID-19 con diabetes preexistente. Los interferones se pueden usar potencialmente para el tratamiento de infecciones virales y se han observado resultados alentadores cuando se usaron gotas nasales de IFN-alfa para prevenir la infección [10,19]. Sería interesante ver si el tratamiento con interferón de pacientes con COVID da como resultado respuestas diferentes en los grupos de diabéticos y no diabéticos.

La diabetes también acelera el proceso de envejecimiento biológico y la frecuencia de la diabetes también aumenta con la edad con alrededor del 30 por ciento de las personas mayores que padecen diabetes [20]. Hay diferentes mecanismos propuestos que explican cómo la diabetes se activa en las personas mayores y se relaciona con el envejecimiento. El proceso de glicación no enzimática juega un papel importante en el progreso del envejecimiento. La producción de productos finales de glicación avanzada (AGE), que se forman debido a la interacción química de la glucosa y las proteínas, acelera la diabetes [21,22]. Se acumulan en el cuerpo y forman enlaces cruzados con otras moléculas en las células. Los otros factores, como un aumento en el daño oxidativo, la elevación de la actividad Na/K ATPasa, el crecimiento del engrosamiento de la membrana basal capilar y una disminución en la tasa de desenrollado del ADN en los diabéticos, catalizan aún más el envejecimiento biológico. Además, la asociación de la diabetes con las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión se suma al proceso de envejecimiento acelerado. Hay múltiples informes que mencionan un aumento del estrés oxidativo en pacientes con COVID-19 [23-25]. Después de que el virus ingresa a la célula huésped, el sistema inmunitario genera macrófagos y células dendríticas, que generan ROS (especies reactivas de oxígeno). eritrocitos y activación de neutrófilos, lo que a su vez da como resultado ráfagas respiratorias que forman radicales superóxido y peróxido de hidrógeno. Estos superóxidos y peróxidos provocan estrés oxidativo, que inicia una "tormenta de citocinas" y, por lo tanto, la gravedad de la COVID-19 [23]. El estrés oxidativo también juega un papel crucial en la patogénesis y el avance de la diabetes. La resistencia a la insulina en las células ocurre debido a la formación de radicales libres por la glicación no enzimática de las proteínas, la oxidación de la glucosa y un aumento en la peroxidación lipídica [22]. El ROS generado debido al estrés oxidativo regula a la baja la señalización de la insulina y conduce a la resistencia a la insulina. Este ROS puede provocar daños en la maquinaria celular al causar la destrucción del ADN, los lípidos, las proteínas y otros componentes celulares. El apilamiento de estos componentes dañados da como resultado un envejecimiento más rápido [26].

El envejecimiento puede dificultar el control de la diabetes. La tolerancia a la glucosa disminuye drásticamente con la edad además de la disminución en el número de células T vírgenes y la capacidad de reconocer el nuevo antígeno. Las citocinas como la expresión de IL-2 y la transducción de señales también se ven afectadas. La expresión de interferón-1 (IFN-1) también se reduce en personas de edad avanzada. La reducción de la respuesta inmunitaria mediada por células aumenta aún más las complicaciones en las personas de edad avanzada. Ya está bien documentado que los pacientes de edad avanzada con COVID-19 tienen un alto riesgo de infección grave y fatal, con síntomas de envejecimiento acelerado. Debe evaluarse más a fondo si los biomarcadores para el envejecimiento biológico y la diabetes pueden usarse para evaluar la intensidad de COVID-19.

El envejecimiento también puede dar lugar a otras enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, que tiene una relación fisiopatológica recíproca con la diabetes mellitus [27]. Otro aspecto transversal relacionado con la diabetes, el envejecimiento y la COVID-19 radica en las estadísticas de género. Los hombres son más susceptibles a la diabetes [28, 29] y al envejecimiento [30], y se observa una tendencia similar de alta mortalidad en los hombres en COVID-19. Dado que existe una relación directa entre el envejecimiento, la diabetes y el COVID-19; existe la posibilidad de usar una terapia para controlar las tres enfermedades a la vez. Aquí, hemos discutido varios agentes terapéuticos y compuestos naturales, que pueden explorarse potencialmente para el tratamiento de estas enfermedades.

Posibles enfoques terapéuticos para el tratamiento de la COVID-19

Uno de los aspectos más importantes y poco estudiados es el efecto de la infección post-SARS-CoV-2 en pacientes diabéticos y de edad avanzada. ¿El síndrome post-coronavirus acelera el envejecimiento biológico en pacientes asintomáticos (alrededor del 70 por ciento de las personas infectadas) y, en consecuencia, disminuye la esperanza de vida? Es una cuestión importante que debe abordarse. Hay informes que muestran la muerte acelerada de las células musculares y conducen a la caquexia durante e incluso después de la recuperación de COVID-19 [31]. La caquexia, que está asociada con múltiples enfermedades, incluido el cáncer [32], también se observa y es una de las características distintivas del envejecimiento y la diabetes [32,33]. Dado que se sabe que la diabetes aumenta el envejecimiento y la susceptibilidad a las infecciones virales, un fármaco eficaz que ayude en el tratamiento de la COVID-19 puede ser un antidiabético y antienvejecimiento que puede servir como profiláctico o una solución a largo plazo para evitar la gravedad inducida por la infección por SARS-CoV-2. A continuación, se analizan varias estrategias terapéuticas que utilizan compuestos naturales con altos perfiles de seguridad para posibles opciones de tratamiento para COVID-19.

polifenoles

Estos son el grupo de compuestos químicos que no solo tienen grandes múltiplos de fenoles como unidades estructurales y son abundantes en recursos naturales como las plantas, sino que también pueden sintetizarse químicamente. Los polifenoles de origen vegetal (flavonoides, ácido fenólico y estilbenos) poseen una alta actividad antioxidante [34] y pueden ayudar a reducir los niveles de azúcar en la sangre [35]. Varios polifenoles como el resveratrol, la curcumina, las catequinas y las procianidinas tienen propiedades antidiabéticas. Existe evidencia de que ciertos polifenoles tienen el potencial de tratar no solo la infección viral [36], sino también ralentizar el proceso de envejecimiento [37-39]. Se necesitan hacer más estudios para

evaluar el potencial de los polifenoles para tratar la COVID-19, pero los polifenoles pueden ofrecer múltiples agentes potenciales que se pueden explorar para prevenir y tratar la infección viral.

resveratrol

El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno)(Fig. 2A) es un polifenol que se puede obtener naturalmente de plantas como arándanos, uvas y arándanos, y también se encuentra en el vino tinto. Los estudios in vitro han demostrado que el resveratrol puede potencialmente inhibir la replicación de virus respiratorios emergentes, especialmente el virus MERS [40,41]. También se sabe que el resveratrol es eficaz contra la inflamación al impedir el efecto inducido por el TNF- -y la expresión del ARNm de la IL-6[42]. Además, se ha demostrado que el resveratrol regula a la baja el empalme del pre-ARNm de TNF en los peces para reducir la inflamación. Además, detiene la actividad de las fosfodiesterasas (PDE) (principalmente PDE3B, PDE8A y PDE10A), que descompone el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) moléculas.dosis de cistanche tubulosa redditSe sabe que el cAMP juega un papel crucial en la secreción de glucosa e insulina. El aumento de cAMP intracelular promueve las vías de señalización celular que aumentan la insulina y mejoran las funciones de las células. Se ha demostrado que el resveratrol tiene actividad antiviral al atacar la proteína de la nucleocápside del virus.

El resveratrol modula la actividad de las sirtuinas (SIRT1), que controla las vías relacionadas con el envejecimiento. Una cascada de señalización conduce a un aumento de la actividad mitocondrial y disminuye el efecto del estrés oxidativo en el cuerpo. También inhibe moléculas de adhesión celular y marcadores inflamatorios como NF-KB. También se asocia con un aumento en la producción de NO (óxido nítrico), lo que aumenta la vasorrelajación. También mejora la movilización de grasas, la oxidación de ácidos grasos, la lipólisis, la pérdida de peso y los efectos generales contra el envejecimiento [43].

curcumina

La curcumina (diferuloilmetano) (Fig. 2B) es un compuesto polifenólico natural presente en la cúrcuma. Exhibe actividad antioxidante, suprime la actividad de NF-KB, aumenta la actividad de p53 y, por lo tanto, es de naturaleza anticancerígena [44, 45]. Se ha demostrado que mejora la resistencia a la insulina y mejora la hiperglucemia. Regula al alza la adiponectina, que regula la oxidación de la glucosa y los ácidos grasos. Sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes lo convierten en un potencial compuesto antienvejecimiento.

La curcumina tiene el potencial de inhibir las infecciones por SARS-CoV-2, como se muestra en algunos de los estudios in silico [46-48]. Sin embargo, se requieren más estudios para evaluar el potencial de la curcumina como medicamento antiviral. Se sugiere que a nivel molecular actúa a través de dos mecanismos diferentes. En el primer mecanismo, inhibe las interacciones entre la proteína de pico viral y la proteína del huésped. Tiene afinidades de unión tanto con la proteína S viral (dominio de unión al receptor) como con la proteína ACE del huésped-2, una proteína necesaria para la unión del virus con las células huésped. La obstrucción en la interacción huésped-viral puede prevenir la multiplicación y propagación del virus en el cuerpo. La curcumina puede modular aún más la diabetes al aumentar la expresión de la proteína ACE-2, que promueve una mayor secreción de insulina en el páncreas.

La curcumina también tiene el potencial de regular los efectos proinflamatorios de la vía de señalización del receptor de angiotensina II-AT1, que disminuye la dificultad respiratoria y, por lo tanto, puede usarse para curar una infección viral. Modula aún más la actividad de las citoquinas pro y antiinflamatorias como IL-6, IL-8 e IL-10, y mitiga la tormenta de citoquinas que ocurre durante la COVID-19 [49]. Una de las funciones de la citocina incluye la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la regulación al alza de la NADPH oxidasa en los leucocitos. La modulación de citoquinas y la diabetes también están asociadas entre sí, ya que la producción inusual de citoquinas como IL-6 está relacionada con la resistencia a la insulina [50]. Por lo tanto, hemos presentado cómo la curcumina puede actuar contra la infección por virus, la diabetes y el envejecimiento a través de la vía de señalización superpuesta e intermediarios comunes.

Catequinas (flavonoides)

Son antioxidantes como los flavonoides en el té, el cacao y las bayas. Químicamente, estos tienen dos anillos de benceno, dihidropirano heterocíclico y un anillo con el grupo hidroxilo en el resto de carbono-3 (Fig. 2C). El té contiene diferentes tipos de catequinas, pero el galato de epigalocatequina-3-(EGCG) que se encuentra en el té verde es una de las catequinas más prometedoras que se están considerando para tratar la enfermedad de COVID-19 [51]. Anteriormente se ha demostrado su éxito contra la infección por el virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV) [52]. Los estudios han demostrado que las catequinas pueden ayudar en la homeostasis de la glucosa. Además, ayudan en la translocación de los transportadores GLUT4 insulinodependientes. Los estudios de simulación molecular han demostrado que las catequinas tienen una doble afinidad de unión con la proteína S viral y los receptores ACE-2. Además, se ha demostrado que las catequinas del té ayudan a reducir el estrés oxidativo en los eritrocitos al mitigar los niveles de malondialdehído (MDA) y proteger el grupo SH de la membrana de la oxidación.

procianidinas

Las procianidinas se forman a partir de la oligomerización o polimerización de flavonoides (catequinas, epigalocatequina, epicatequina y galocatequina) (Fig. 2D). Disminuyen la actividad de IL-6 y MCP-1 y aumentan la concentración de adipocina y adiponectina, que exhibe actividad antiinflamatoria. También se sabe que inducen la translocación de GLUT4 al regular al alza la AMP quinasa (AMPK) y las vías de señalización de la insulina [53].

Se ha demostrado que las procianidinas tienen propiedades antivirales contra la infección por SARS-CoV-2. Los estudios computacionales han demostrado que la procianidina B2 tiene afinidad por la proteasa del SARS-CoV-2 [54]. Dado que las proteasas están involucradas en el procesamiento proteolítico de la poliproteína y desempeñan un papel importante en la replicación del virus dentro de las células huésped, la afinidad de unión con las procianidinas puede ayudar a controlar la infección por SARS-CoV-2. Las procianidinas junto con el resveratrol exhiben propiedades antienvejecimiento al regular la actividad de AMPK y sirtuin-1, que están involucradas en vías relacionadas con la modulación del metabolismo.

Teaflavina

Las teaflavinas son polifenoles (Fig. 2E) que demuestran una alta actividad antioxidante y antihiperglucémica. Aumenta las actividades de las enzimas hexoquinasa, piruvato quinasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa involucradas en el metabolismo de la glucosa. Regula al alza la glucógeno sintasa, lo que mejora el contenido de glucógeno del hígado y los músculos [55]. Además, regula a la baja la gluconeogénesis y las actividades de las enzimas glucogenolíticas.

Estos polifenoles tienen el potencial de unirse con la proteína de pico viral (proteína receptora RBD) e inhibir la asociación huésped-viral como lo demuestran los estudios computacionales [56], pero es necesario realizar estudios clínicos e in vitro para evaluar la eficacia de estos compuestos contra el virus. Las propiedades antioxidantes y de eliminación de radicales libres de estos compuestos [57] los califican para convertirse en posibles compuestos antienvejecimiento. Modulan el malondialdehído eritrocitario (MDA), el glutatión reducido intracelular (GSH) y las enzimas del sistema redox de la membrana plasmática (PMRS).

metformina

La metformina es un fármaco antihiperglucemiante que muestra funciones pleiotrópicas en humanos sin efectos secundarios importantes (Fig. 2F). La metformina se usa principalmente para el tratamiento de la diabetes y se ha probado para el tratamiento de enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares, obesidad y cáncer [58]. El fármaco activa la AMPK en las células del hígado, lo que da como resultado la absorción de glucosa en los músculos. La metformina también inhibe el TNF-, lo que conduce a la respuesta antiinflamatoria y, por lo tanto, controla la "tormenta de citoquinas", que es uno de los eventos clave durante la gravedad de la COVID-19. Hay varias formas diferentes en las que la metformina puede inhibir la actividad del coronavirus [59].

La metformina puede inhibir la interacción virus-huésped-célula al formar el complejo Metformina-AMPK-ACE-2. La unión de la proteína del pico del virus con ACE-2 es el primer paso de la infección. El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína espiga y la ACE-2 interactúan entre sí durante una infección viral normal. La metformina inhibe esta asociación viral-huésped-célula y aumenta la activación de la proteína ACE-2. La metformina fosforila la proteína ACE-2 activando la AMPK. Esta fosforilación impide estéricamente la unión de la proteína viral con el receptor ACE-2 y, por lo tanto, interrumpe su asociación [59, 60].

Además, la metformina exhibe actividad antienvejecimiento, que también se atribuye a una mayor expresión de la proteína ACE-2 [59]. La proteína ACE-2 cataliza la conversión de angiotensina II en angiotensina, que se sabe que disminuye la generación de ROS y la apoptosis. Por lo tanto, en general, la metformina es un candidato potencial que puede usarse para efectos antidiabéticos, antivirales y antienvejecimiento con un buen perfil de seguridad [60].

La metformina también puede inhibir la vía mTOR, que es una vía clave involucrada en la patogénesis de varios otros virus [61]. La metformina inhibe esta vía al modular la quinasa hepática B1 (LKB1) que controla negativamente la cascada de señalización de mTOR [62]. La metformina también inhibe la expresión de AKT (proteína quinasa B), que es un activador de la vía mTOR. La metformina exhibe un potencial antienvejecimiento y regula aún más la fragilidad y aumenta la longevidad en las personas mayores.

rapamicina

Dado que la vía mTOR está asociada con varias infecciones virales, recientemente se propuso el inhibidor de mTOR rapamicina para el tratamiento de la enfermedad COVID-19 [63]. La rapamicina puede ser eficaz en el tratamiento de la COVID-19 a través de sus efectos antienvejecimiento y antiobesidad junto con su efecto inhibitorio sobre la síntesis de proteínas y lípidos [63]. Aunque la rapamicina se describió originalmente como un agente antifúngico, más tarde se descubrió que también actúa como un agente inmunosupresor. Ha estado en uso para el tratamiento del cáncer renal y otros tumores sólidos. En varios estudios se ha demostrado que la rapamicina suprime la viabilidad y proliferación de células tumorales y endoteliales. Durante la última década, ha quedado claro que la reducción de la inhibición farmacológica de mTORC1 por rapamicina retrasa el envejecimiento. La rapamicina ha demostrado ser eficaz contra modelos de ratón de enfermedades relacionadas con la edad, incluida la enfermedad de Alzheimer. Se ha observado un aumento mediado por la rapamicina en la vida útil de los ratones a dosis sin efectos secundarios notables. Al ser un inmunosupresor, también disminuye la secreción de citoquinas como IL-6, IL-2 e IL-10 y puede reducir potencialmente la intensidad de la tormenta de citoquinas en COVID-19 pacientes Además, hay varios estudios in silico que identifican a mTOR como una de las moléculas centrales en COVID-19 según los datos de otras infecciones humanas por coronavirus que utilizan el modelo de reutilización de fármacos basado en la red. Por lo tanto, se puede considerar el uso de una dosis baja de rapamicina como terapia para tratar el COVID-19, sin embargo, primero debe probarse en células infectadas con virus, en estudios preclínicos y luego en ensayos clínicos en Pacientes con COVID-19.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4)

La dipeptidil peptidasa-4 (CD26 o proteína complejante de adenosina desaminasa 2) es una glicoproteína transmembrana de tipo II que se expresa generalmente en las superficies celulares y se sabe que participa en la regulación inmunitaria, la transducción de señales y la apoptosis. Tiene una fuerte afinidad de unión con el virus y puede actuar como co-receptor junto con la proteína ACE-2 para iniciar la infección. Está bien estudiado que el dominio beta-hélice de DPP4 se une a la proteína de pico del virus MERS-CoV, que tiene similitudes significativas con otros coronavirus. El DPP4 regula a la baja GLP-I (incretinas derivadas del intestino) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), que modula la secreción de insulina. Por lo tanto, la inhibición de DPP4 conduce a un aumento de la secreción de insulina. Además, desencadena la activación de las células T, lo que da como resultado un aumento en la expresión de CD86, la vía de NF-kB, la adhesión celular, la modulación de la quimiotaxis y la apoptosis. Se ha estudiado un inhibidor de la DPP4, la linagliptina (Fig. 2G), por sus propiedades antienvejecimiento. Aunque los estudios iniciales subrayaron su valor para ser menos prometedor contra el tratamiento de COVID-19, se necesitan más datos y análisis para llegar a una conclusión.

Productos cianobacterianos y fitoquímicos

Se sabe que ciertos metabolitos (lectinas, polisacáridos sulfatados, alcaloides) que se encuentran en las cianobacterias tienen actividades antivirales y pueden usarse como agentes terapéuticos prometedores contra la infección por coronavirus. Además, existen productos fitoquímicos como la espermidina y la espermina, que pueden dirigirse a las vías de señalización mTOR y autofagosómicas y pueden explorarse para el tratamiento de la infección por coronavirus [64]. Algunos de los fitocompuestos, como los derivados de la quercetina y los flavonoides, se dirigen a las proteasas del virus, que son necesarias para la propagación viral [65]. También pueden actuar como un potencial agente antidiabético. En conjunto, estos productos naturales deben explorarse como una alternativa a las drogas sintéticas para el tratamiento de la COVID-19, que también pueden curar la diabetes y el envejecimiento.

Dirigirse a las interacciones de la membrana del huésped del virus con compuestos naturales

La composición de los lípidos de la membrana [66,67] o los microdominios como las balsas lipídicas juegan un papel importante en la regulación de la diabetes, el envejecimiento y la infección por coronavirus [68,69]. En particular, la proteína ACE-2 humana es una proteína transmembrana con residuos 741-761 que forman un dominio transmembrana. El papel del dominio transmembrana no se ha explorado en detalle en el ciclo de infección viral [70]. Mirando hacia atrás en los estudios publicados sobre el coronavirus del SARS y los virus relacionados, hay evidencia que mostró la interacción de las proteínas virales con las regiones transmembrana de una variedad de proteínas huésped. Se sabe que la proteína Orf3a del coronavirus del SARS interactúa con la caveolina [71]. En el caso de la infección por VIH-1, se sabe que el dominio transmembrana de la proteína VpU del VIH-1 forma un oligómero, y la oligomerización parece ser la región de Golgi o vesículas intracelulares [72]. Hay estudios que mostraron pérdida de moléculas de superficie celular CD80 y CD86 en células presentadoras de antígenos durante la infección por VIH y sugieren una participación de la membrana [73]. Además, la proteína Vpu del VIH1- interactúa con CD74 y modula la presentación del complejo mayor de histocompatibilidad clase II que requiere la participación de la membrana y el complejo ER-Golgi [74].

Utilizando métodos in silico, exploramos el posible papel del dominio transmembrana ACE{{0}} en la infección viral por COVID-19. Presumimos que la mutación en SARS-CoV-2(D614G) podría afectar la unión al dominio transmembrana ACE-2 y la forma mutante podría volverse más contagiosa. Para probar nuestra hipótesis, obtuvimos un modelo predicho para ACE-2(dominio transmembrana) y proteína de pico viral utilizando servidores swissdock e I-TASER, respectivamente. Además, el modelado de interacciones proteína-proteína y la energía libre de unión del complejo (para las interacciones de ACE-2 con proteína de punta mutada D614G y nativa) se obtuvieron utilizando el servidor HawkDock. Se determinó que el cambio de energía libre de unión para la ACE humana-2 y la asociación de la proteína de pico viral para el mutante D614G de tipo salvaje era-40.6 kcal/mol y-48.0 kcal/ mol, respectivamente (Fig.3). La gran diferencia en la afinidad de unión entre el tipo salvaje y la forma mutante explica por qué esta última puede volverse más contagiosa. Nuestro estudio computacional también demuestra que los lípidos de la membrana pueden desempeñar un papel importante en la infectividad del coronavirus. Los compuestos naturales como los flavonoides pueden afectar la regulación de la formación de balsas lipídicas y la replicación viral. Por lo tanto, estos compuestos se pueden usar para apuntar posiblemente a los lípidos de la membrana y, por lo tanto, para controlar la propagación del virus.

Conclusión

La enfermedad COVID-19, una pandemia, causada por el SARS CoV-2 humano, ha afectado a personas en más de 196 países con más de 170 millones de casos y más de 3,5 millones de muertes. El brote de COVID-19 ha expuesto a la población mundial a infecciones virales, y los diabéticos y los ancianos se enfrentan a la gravedad con altas tasas de mortalidad en comparación con la población más joven. Además, se desconoce cómo se vio afectada la salud del individuo después de la recuperación a largo plazo. Cada vez hay más pruebas de que los pacientes asintomáticos y las personas sanas que han estado expuestas al virus una vez pueden tener efectos a largo plazo [15]. La forma en que la infección afecta el envejecimiento acelerado o la aparición de diabetes debe estudiarse más a fondo.

A nivel molecular, existen vías de intersección que regulan la diabetes, el envejecimiento y la COVID-19. El estrés oxidativo y la disminución de la respuesta inmune a menudo se asocian con las tres enfermedades. Las complicaciones de las enfermedades conducen a la aparición de muchas otras enfermedades; por ejemplo, la diabetes también se asocia con problemas cardiovasculares, enfermedades oculares, neuropatía y nefropatía, junto con otras complicaciones a largo plazo [17]. Del mismo modo, el envejecimiento aumenta las posibilidades de trastornos cardiovasculares, cáncer y artritis. La infección por coronavirus también puede provocar shock séptico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), angustia mental y dolor en las articulaciones. Por lo tanto, es crucial estudiar la intersección de estas enfermedades y encontrar formas de controlarlas y curarlas en el momento adecuado. Un candidato terapéutico ideal debería poder dirigirse a las vías comunes y controlar estas enfermedades juntas mientras inhibe la replicación del SARS-CoV-2, su ensamblaje y liberación de las células infectadas. Además, se sabe que diferentes vías clave, incluidas AKT y la vía mTOR, regulan la diabetes y el envejecimiento y también se ha demostrado que son moduladas por virus, como la influenza A, para la liberación del virus de la célula. Muchos virus, incluido el herpesvirus humano (HHV), requieren la activación de AKT, una proteína quinasa prosupervivencia, para la propagación de células infectadas por virus. La multiplicación de células infectadas por virus también requiere la activación de la vía mTOR. En varios estudios, también se ha demostrado que el inhibidor de mTOR Rapamicina inhibe la síntesis de proteínas virales y puede inhibir un paso esencial requerido para la síntesis de la nueva partícula viral.

Además, existen compuestos naturales que afectan la unión del virus a los receptores del huésped y afectan las interacciones moleculares requeridas para la replicación y liberación del virus. Estos compuestos naturales se unen bien con ACE-2 y otras proteínas requeridas esenciales para la infección. También sugerimos que los derivados de la catequina pueden actuar como posibles inhibidores de la infección por SARS-CoV-2 y ayudar a controlar la gravedad de la COVID-19. En general, esto debe entenderse y considerarse para preseleccionar las terapias efectivas del grupo existente de compuestos potenciales. Varios compuestos naturales de origen vegetal como el resveratrol, la curcumina, la catequina, las procianidinas, la teaflavina y los medicamentos existentes como la metformina y los inhibidores de DPP4 (Fig. 4) son los candidatos potenciales que se pueden probar para el tratamiento de COVID{{7} } como lo demuestran varios estudios in silico, in vitro e in vivo. Con estas moléculas existentes, es necesario realizar extensos experimentos para probar su potencial en el tratamiento de COVID-19 y el síndrome poscoronavirus.

Este artículo está extraído de Bioquímica Molecular y Celular https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7