Análisis de la función renal y el riesgo de cáncer utilizando creatinina y cistatina C en un estudio de cohortes

Contacto: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees y otros

Resumen:

Fondo:Examinamos si un mayor riesgo de incidencia de cáncer y muerte está asociado conriñónfuncióny albuminuria y si el riesgo se identifica más fácilmente cuando se estima la función renal usando cistatina C.

Métodos:Los participantes procedían del UK Biobank (reclutamiento que abarcaba 2007-2010), excluyendo a aquellos con un diagnóstico previo de cáncer. La tasa de filtración glomerular estimada (ml/min/1,73 m2) se calculó a partir de creatinina (eGFRcr), cistatina C (eGFRcys) y creatinina-cistatina C (eGFRcr-cys). Los modelos de riesgos proporcionales de Cox evaluaron las asociaciones entre eGFR, albúmina urinaria: índice de creatinina (ACR) e incidencia de cáncer y muerte.

Recomendaciones:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 o ACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.09 (1.06-1.12)) se asociaron con un mayor riesgo de cáncer incidente. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) se asociaron con muerte por cáncer

Interpretación:El exceso de riesgo de incidencia de cáncer y de muerte por cáncer se capta más fácilmente en las primerascrónicoriñón enfermedadpor eGFRcys que por las medidas actuales. La asociación entreriñón función, ACR, y la muerte por cáncer, en particular, es preocupante y merece un mayor escrutinio.

Fondos:Oficina del Jefe Científico; ANID Becas Chile; Consejo de Investigación Médica; Asociación Médica Británica; Fundación Británica del Corazón.

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1. Introducción

El cáncer es más común en personas con enfermedades crónicas avanzadas.riñón enfermedad(ERC) y/oriñónfallarequiriendoriñónterapia de reemplazo (TRK) [1]. No está claro cuándo comienza un mayor riesgo de cáncer en relación con el curso de vida de la ERC.

Comoriñón función, definida por la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), cae por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, existe un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular bien descrito [2], pero esto es menos claro para el riesgo de cáncer. Varios estudios han demostrado una asociación potencial entre los marcadores de ERC (por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 de TFGe, solos o en combinación con albuminuria) con un mayor riesgo de incidencia y muerte por causa general [3 6] y urinaria específica del sitio [3 ,7 9], cáncer de pulmón[3] y hematológico [10]. Sin embargo, los datos son inconsistentes [1,4,7,11], posiblemente porque la mayoría de los estudios han evaluado asociaciones con eGFR calculada a partir de la creatinina sérica [1,3,5,7,12], que ha demostrado tener forma de U. relación con el riesgo de cáncer [12]. Independientemente del efecto de la TFGe y la diabetes, la albuminuria se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer en general [4,5,13] y, en particular, de pulmón específico del sitio [4,5,13,14] y del tracto urinario [4,5,13]. 14] cánceres.

En comparación con la creatinina, la cistatina C no está influenciada por la masa muscular, la edad, el origen étnico y el sexo y, combinada en una ecuación con la creatinina, permite una estimación más precisa deriñónfunciónque la creatinina sola [15]. Para la enfermedad cardiovascular, la predicción del riesgo en la ERC mejora cuando se utiliza la cistatina C para estimarriñónfunción[2,16]. Esto no se ha explorado previamente para los resultados del cáncer.

El Biobanco del Reino Unido tiene más de 500,000 participantes y casi 5 millones de años-participante de seguimiento. Usando UK Biobank, probamos la hipótesis de que los marcadores de CKD (eGFR y albuminuria) están asociados con un mayor riesgo de incidencia de cáncer general y específica del sitio, muerte por cáncer y que estos riesgos son independientes de los factores de riesgo conocidos para el cáncer. Además, planteamos la hipótesis de queriñónfunciónlas estimaciones que incorporan cistatina C, en comparación con la creatinina sola, estarían más fuertemente asociadas con la incidencia de cáncer y los resultados específicos del cáncer.

2. Métodos

2.1. Participantes y recopilación de datos de referencia

Se recopilaron datos de 502 536 participantes del Biobanco del Reino Unido entre 2007 y 2010 en los centros de evaluación del Reino Unido, como se describió anteriormente [17,18]. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para el fenotipado inicial y el seguimiento (con vinculación de datos a registros de salud electrónicos) hasta la muerte o la retirada del consentimiento. El Biobanco del Reino Unido obtuvo la aprobación ética del Comité de Ética de Investigación Multicentro del Noroeste (referencia REC 11/NW/03/820). El estudio se realizó bajo el código de proyecto 7155 del Biobanco del Reino Unido y se informó de acuerdo con los principios STROBE.

Se incluyeron participantes con bioquímica disponible al inicio y que dieron su consentimiento continuo para el seguimiento. Se excluyó a los participantes si tenían un diagnóstico preexistente de cáncer en la primera evaluación del Biobanco del Reino Unido o si no tenían mediciones bioquímicas iniciales.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. Participantes con eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

La edad se calculó a partir de las fechas de nacimiento y la evaluación inicial. El índice de masa corporal (IMC) se calculó a partir del peso (kg)/altura (m)2. El origen étnico, el tabaquismo y el historial de alcohol fueron autoinformados. El índice de privación de Townsend [24] se calculó a partir del código postal residencial.

El seguimiento se registró desde la primera fecha de evaluación del Biobanco del Reino Unido hasta la fecha de los resultados relevantes. El final del seguimiento se definió como la fecha más temprana de la muerte, el primer diagnóstico de cáncer o el final de la recopilación de datos (1 de junio de 2020 para muerte (centros de llamadas), 1 de junio de 2020 para ingresos hospitalarios en Inglaterra; 31 de marzo de 2017 para admisiones hospitalarias en Escocia y Gales).

2.2. Resultados de interés

(i) Incidencia del cáncer: a través de la vinculación con los registros nacionales de cáncer, los diagnósticos de cáncer relevantes se obtuvieron utilizando las clasificaciones actuales del código ICD10 y se agruparon de la siguiente manera: cáncer general (C00-C97, excluyendo el cáncer de piel no melanoma (D44)), digestivo (esófago, estómago, intestino delgado, colon, rectosigmoide, recto y anal: C1521), cánceres de cabeza y cuello (labio, lengua, encía, boca, paladar, parótida, glándulas salivales, amígdala, orofaringe, nasofaringe, seno, hipofaringe, otros orales; C00- 14), sistema respiratorio (tráquea, bronquios y pulmones: C33-34), órganos sólidos abdominales (hígado, vesícula biliar, vías biliares, páncreas, otros digestivos: C2225), cánceres hematológicos ( linfoma, leucemia, mieloma múltiple, enfermedades inmunoproliferativas y otras afecciones hematológicas malignas (C8196), cánceres del tracto renal (riñón, pelvis renal, uréter, vejiga: C6467), cánceres femeninos (mama, vulva, vagina, cuello uterino, útero, ovario: C 50- 56), cánceres masculinos (pene, próstata, testículo: C60-62) y melanoma maligno (C43).

(ii) Muerte por cáncer: la causa y la fecha de la muerte se obtuvieron de los certificados de defunción (Centro de Información del Servicio Nacional de Salud de Inglaterra y Gales o el Registro Central del NHS de Escocia).

2.3. análisis estadístico

Para todos los análisis, los resultados se obtuvieron para las categorías de eGFR usando eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. La distribución de los factores de riesgo de referencia y los datos faltantes se mostraron en general y por categorías de eGFR.

Las variables continuas se mostraron como media (desviación estándar; DE) o mediana (rango intercuartílico) si no se distribuían normalmente. La normalidad se probó mediante inspección visual de histogramas y gráficos de cuantiles para la cohorte completa y en todas las categorías de eGFR. Los factores de riesgo categóricos se mostraron como números (porcentaje). Las pruebas de tendencias entre categorías se evaluaron mediante ANOVA, pruebas de chi-cuadrado o pruebas de suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda.

Los datos faltantes se imputaron de forma múltiple mediante ecuaciones encadenadas, utilizando el promedio de cinco conjuntos de datos imputados por separado, asumiendo que los datos faltaban al azar y que la proporción de datos faltantes era<>

Las tasas de eventos de cáncer se describieron en toda la cohorte por 100000participantes y por 100000 años-persona. Además, la incidencia de cáncer por subtipo de cáncer también se describió utilizando el mismo enfoque por 100,000 participantes y por 100,000 años-persona.

Para evaluar la relación entre cada medida de eGFR y la incidencia de cáncer y muerte por cáncer (en general), se trazaron splines penalizados de eGFR contra los índices de riesgo de cada resultado, después de ajustar por edad, sexo, antecedentes de tabaquismo y alcohol, IMC, etnia, índice de privación, C -proteína reactiva, uACR, presión arterial sistólica y diastólica, colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), uso de medicamentos antihipertensivos, uso de medicamentos para reducir el colesterol, hipertensión basal, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se consideró como valor de referencia para todos los resultados una TFGe de 90 ml/min/1,73 m2.

Se construyeron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la asociación entre las medidas de eGFR y el riesgo de incidencia de cáncer (general y por subtipo) y muerte por cáncer (general y por subtipo) mediante una reducción de 10 ml/min/1,73 m2 en eGFR, mediante una reducción de una desviación estándar en eGFR, y en todas las categorías de eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

El ajuste del modelo de los modelos de riesgos proporcionales de Cox para predecir la incidencia de cáncer y la muerte (en general y por subtipo) se evaluó mediante estadísticas C con la adición de cada medida de eGFR como se indicó anteriormente, los criterios de información de Akaike y Bayesian (AIC y BIC, respectivamente; prueba de significación por log- razones de verosimilitud)

El período de avance de la tasa (RAP): el tiempo en el que el riesgo avanza en comparación con 1 año de envejecimiento) se estimó a partir de los coeficientes de regresión (b) en modelos de riesgos proporcionales de Cox completamente ajustados utilizando los métodos descritos anteriormente [25]: RAP { {3}} bE/bA, donde bE representa el coeficiente ajustado de la variable exposición y bA representa el coeficiente de regresión por edad. Los intervalos de confianza se estimaron de la siguiente manera [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Para los análisis RAP, el IMC y el índice de privación se evaluaron de acuerdo con el impacto de un incremento de 5-unidades.

Los análisis se realizaron con los paquetes tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner y table one para el software estadístico R (versión 4.0.3) [26]

3. Papel de la financiación

JSL está financiado por un programa de cátedra postdoctoral de la Oficina de científicos jefe (Escocia) (PCL/20/10). SP-S. recibir apoyo financiero

del Gobierno de Chile por realizar su Ph.D. (ANID-Becas Chile). MKS está financiado por una beca de capacitación en investigación clínica del Consejo de Investigación Médica (MR/V001671/1). El tiempo de BDJ fue financiado en parte por la beca de investigación de Dawkins y Strutt de la Asociación Médica Británica. NS cuenta con el apoyo de un premio a la excelencia en investigación del Centro de la Fundación Británica del Corazón (RE/18/6/34217).

4. Resultados

Había 502493 participantes disponibles en el conjunto de datos completo: 33 484 tenían datos bioquímicos faltantes y 37 746 tenían un diagnóstico de cáncer al inicio: 431 263 participantes se incluyeron en los análisis. Durante una mediana de seguimiento de 11,3 (IQR 10,6 12,0) años, hubo 41 745 nuevos diagnósticos de cáncer, 23 525 muertes por cualquier causa, de las cuales 11 674 fueron muertes por cáncer.

4.1. Distribución de los factores de riesgo basales según las categorías de eGFR

Los datos de referencia por etapa de ERC se pueden encontrar en la Tabla 1 (eGFRcys), Tablas de datos complementarios 1 (eGFRcr) y 2 (eGFRcr-cys). En general, el 53,4 % eran mujeres, la edad promedio general era de 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63,0) años y el 94,2 % eran de etnia blanca ( 2,0 por ciento del sur de Asia y 1,6 por ciento negro). Con la disminución de la TFGe, los factores de riesgo cardiometabólicos tendieron a aumentar: en comparación con el grupo de referencia, los participantes con ERC G3- 5 eran mayores (mediana de edad 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) años, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Tasas de eventos de cáncer por categoría de eGFR

Las tasas de eventos de cáncer y la incidencia por 100,000 participantes y por 100,000 años-persona se muestran en general, por subtipo de cáncer y por categorías de eGFR en las tablas complementarias 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) y 5 (eGFRcr-cys). En las tres medidas, la tasa de incidencia de cáncer en general y entre los subtipos de cáncer aumentó con una reducción en la TFGe. Esto fue más pronunciado para eGFRcys y eGFRcr-cys.

4.3. Análisis de supervivencia

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90ml/min/1,73m2. Esto fue más pronunciado para eGFRcr. Por cada reducción de la eGFR de 10 ml/min/1,73 m2 o de una desviación estándar, hubo una asociación más fuerte entre la incidencia de cáncer y la muerte en general con eGFRcys que con eGFRcr o eGFRcr-cys (Tabla 2). El aumento de uACR se asoció positivamente con el riesgo de ambos resultados de cáncer, alcanzando una meseta de uACR ~90 mg/mmol para la incidencia de cáncer y ~80 mg/mmol para la muerte por cáncer.

4.3.1. Incidencia general del cáncer

En el análisis multivariable, el aumento de la edad, el sexo masculino, el IMC más alto, la proteína C reactiva, los antecedentes de tabaquismo y alcohol, el origen étnico, el aumento de la privación, el colesterol total y LDL, los medicamentos para reducir el colesterol y antihipertensivos, y los antecedentes de diabetes tipo 2 se asociaron de forma independiente. con mayor riesgo de incidencia de cáncer (p<0.05 for="">

Después del ajuste multivariable, hubo un aumento pequeño pero detectable en la incidencia de cáncer en personas con eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (IC del 95 por ciento 1,02-1,07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Muerte por cáncer en general

Mayor edad, sexo masculino, mayor IMC, proteína C reactiva, antecedentes de tabaquismo y alcohol, origen étnico, privación creciente, uACR, proteína C reactiva, presión arterial sistólica, medicamentos para el colesterol y la presión arterial, colesterol total y LDL, y antecedentes de la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de muerte por cáncer (p<0.05 for="">

Después del ajuste, hubo un aumento moderado en la muerte por cáncer en personas con eGFRcys60- 89 (HR 1.15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Se detectó una interacción multiplicativa entre la edad y el sexo para todas las medidas de eGFR tanto con la incidencia de cáncer como con la muerte por cáncer (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

La adición de eGFRcys y eGFRcr-cys, pero no de eGFRcr, mejoró el ajuste del modelo para la incidencia de cáncer en general (Tablas complementarias 7 y 8). La mayor mejora se observó con eGFRcys.

4.3.3. Incidencia de cáncer-subtipos

eGFRcys60 89 se asoció con un mayor riesgo de neoplasias malignas hematológicas (HR 1.24 (1.14 1.33): 25.1 por ciento de mieloma múltiple) y cánceres de órganos sólidos abdominales (HR 1.12 (1.01-1.25)), renal (HR 1.11 (1.01-1.21)) y vías respiratorias (HR 1.11 (1.03-1.20)), y este riesgo aumentó para cada uno de estos subtipos de cáncer cuando eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

La adición de eGFRcys mejoró el ajuste del modelo para la incidencia de cáncer en las vías respiratorias y renales, órganos sólidos abdominales y cánceres hematológicos, pero no en cabeza y cuello, tracto digestivo, cánceres específicos masculinos/femeninos o melanoma (Tabla complementaria 7).

4.3.4. Subtipos de muerte por cáncer

eGFRcys60 89 se asoció con un mayor riesgo de muerte por neoplasias malignas hematológicas (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 % de muertes por mieloma múltiple), digestivas (HR 1,22 (1,10-1,35) y respiratorias (HR 1.15 (1.03 detectado para eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

La adición de eGFR cys mejoró el ajuste del modelo para la muerte por cánceres digestivos, respiratorios, abdominales, de cabeza y cuello, hematológicos y del tracto renal (Tabla complementaria 8).

4.3.5. Resultados excluidos los participantes con mieloma múltiple o cánceres del tracto renal

Después de la exclusión de 4524 participantes diagnosticados con mieloma múltiple o cánceres del tracto renal, la TFGe permaneció asociada con un mayor riesgo de incidencia de cáncer (TFGe 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Análisis histórico de un año

Después de la exclusión de 6386 participantes a los que se les diagnosticó cáncer o fallecieron en el plazo de un año desde la inscripción, la TFGe siguió estando asociada con un mayor riesgo de incidencia de cáncer (TFGe 60 89: HR1,04 (1,02 ± 1,07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Períodos de avance de tarifas

Después del ajuste multivariable, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Discusión

Hemos demostrado que el aumento de los riesgos de incidencia de cáncer y muerte por cáncer puede detectarse de manera temprana en la ERC, y se detectan más fácilmente utilizando eGFRcys, que es más sensible e intuitivamente lineal que eGFRcr o eGFRcr-cys. eGFRcys y uACR están asociados con un mayor riesgo de cánceres hematológicos, renales, respiratorios y abdominales específicos del sitio. eGFRcys parece aumentar el riesgo de incidencia de cáncer y muerte por cáncer en un grado similar al de otros factores de riesgo conocidos, como diabetes tipo 2, IMC más alto, mayor privación y tabaquismo previo.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que compara eGFRcr, eGFRcys y eGFRcr-cys para el riesgo de cáncer. A diferencia de los estudios que evaluaron la asociación entre eGFRcr[3,5,7 11,27] o eGFRcr-cys [4] con la incidencia de cáncer y muerte, hemos demostrado que eGFRcys 60 89 ml/min/1.73m2 está asociado con pero aumentos significativos en la incidencia de cáncer y una asociación más pronunciada con la muerte por cáncer.

La fuerte asociación entre la ERC y los cánceres hematológicos [10] puede deberse a factores de riesgo compartidos que incluyen infecciones virales (hepatitis B, C, VIH, Epstein-Barr y citomegalovirus) y los efectos de la inmunosupresión [28]. Algunas neoplasias malignas hematológicas (p. ej., mieloma múltiple) pueden causar directamente insuficiencia renal: la disminución de la disfunción renal puede representar una manifestación temprana de malignidad. Realizamos análisis de sensibilidad (excluidos los participantes que desarrollaron cánceres del tracto renal y mieloma múltiple, y análisis de referencia de un año) en un intento de evaluar y atenuar el impacto del cáncer presintomático en las medidas de eGFR. Nuestras conclusiones no cambiaron, pero aceptamos que aún existe la posibilidad de que algunos de nuestros hallazgos estén vinculados a la causalidad inversa.

Se observa una asociación más consistente entre la ERC y los cánceres del tracto urinario [1,3,7, 9,29], que comparten factores de riesgo comunes, como el síndrome metabólico, el tabaquismo, la nefrectomía previa, las condiciones genéticas (como la esclerosis tuberosa), exposiciones ocupacionales y uso de medicamentos. Se sabe que la lesión renal aguda (IRA) contribuye al desarrollo de la ERC [30] y es más probable que ocurra en personas con ERC. Se ha demostrado que el daño celular inducido por AKI promueve la proliferación clonal de progenitores renales como parte de la respuesta de curación, lo que conduce al desarrollo de subtipos de carcinoma de células renales, incluida la enfermedad metastásica [31]. Las estrategias para prevenir tanto la LRA como la ERC (como factor de riesgo de LRA) pueden reducir directamente el riesgo de cánceres del tracto renal en esta población.

El cáncer de pulmón se ha asociado anteriormente con eGFR reducido [3] y, de manera más consistente, con albuminuria [3, 5,14]. Este efecto se atenúa ligeramente cuando se tiene en cuenta la historia de tabaquismo [4,14], lo que sugiere que la albuminuria puede ser un marcador de susceptibilidad al cáncer o al daño tisular asociado con el tabaquismo. El cáncer y la albuminuria se han asociado con estados inflamatorios [32,33], y la albuminuria puede ser simplemente un marcador de aumento de la inflamación y disfunción endotelial. Sin embargo, la albuminuria permaneció asociada con el riesgo de cánceres hematológicos, abdominales, renales y respiratorios generales y específicos del sitio y más débilmente asociada con cánceres digestivos y de cabeza y cuello, incluso después del ajuste para la proteína C reactiva como marcador de inflamación. Se justifica una mayor exploración de los mecanismos subyacentes a esta asociación.

La ERC se asocia con enfermedades cardiovasculares: el aumento del riesgo se detecta antes y con mayor fuerza mediante eGFRcys o eGFRcr-cys en comparación con eGFRcr [2,16,34]. Los estudios de aleatorización mendeliana demuestran que la asociación entre la cistatina C elevada y la enfermedad arterial coronaria no es causal, sino que está mediada por la TFGe [35]. El cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades renales comparten factores de riesgo comunes, como el aumento de la edad, el tabaquismo, la inflamación y el síndrome metabólico. eGFRcys parece capturar el perfil metabólico e inflamatorio agregado asociado con la enfermedad crónica de una manera que es clínicamente relevante y fácil de probar e interpretar para los médicos. Dado el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer, mejorar el conocimiento sobre la función renal puede ayudar con la estratificación del riesgo y la planificación de la atención médica, particularmente en una condición que es en gran parte asintomática hasta el final del curso de la enfermedad.

Hay varias explicaciones posibles para el exceso de muerte por cáncer observado en la ERC. A las personas con ERC se les puede diagnosticar cáncer en una etapa más invasiva, ya sea a través de un reconocimiento de síntomas subóptimo o una enfermedad más agresiva. Las personas con CKD están subrepresentadas sistemáticamente en los ensayos clínicos sobre el cáncer [36 38]: la base de evidencia para el tratamiento del cáncer en la CKD está menos establecida y los pacientes con CKD pueden recibir regímenes de tratamiento del cáncer que son menos efectivos o menos agresivos. En la ERC, los efectos secundarios (especialmente los efectos secundarios renales, incluida la LRA [39]) pueden ser más comunes, y los pacientes con ERC pueden no tolerar la dosis o la duración de la terapia contra el cáncer para un tratamiento eficaz. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de la ERC pueden interactuar con las terapias anticancerosas sistémicas, lo que limita su eficacia. Se justifica la exploración de estos problemas en conjuntos de datos con información más granular sobre la estadificación del cáncer y los tratamientos en participantes con ERC.

Reconocemos algunas limitaciones de este trabajo. En primer lugar, la función renal se estima en función de un único valor inicial de creatinina o cistatina C, sin información sobre la progresión de la enfermedad renal a lo largo del tiempo. En segundo lugar, UK Biobank no posee datos sobre los síntomas del cáncer, la estadificación en el momento del diagnóstico o las modalidades de tratamiento, por lo que no podemos evaluar el impacto de los marcadores de ERC en los tratamientos y los resultados. En tercer lugar, la causa de la muerte se determinó a partir de la vinculación con los registros del registro de defunciones, en lugar de criterios de valoración adjudicados: es posible que se haya producido una clasificación errónea de la causa de la muerte que conduzca a una sobreestimación o subestimación del riesgo asociado con eGFR o albuminuria. . En cuarto lugar, no hemos ajustado las influencias hormonales en las mujeres; sin embargo, la ERC se asocia con una interrupción en la señalización hormonal y la fertilidad [40] y las medidas de eGFR pueden haber captado algunas de estas influencias. Además, los perfiles hormonales no se medirán de forma rutinaria en la atención primaria. Quinto, hay menos participantes con eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Existe un exceso de riesgo de incidencia de cáncer y muerte por cáncer en la ERC que se detecta antes y más fácilmente mediante eGFRcys que con las medidas actuales. El mayor riesgo asociado con eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Fondos

Oficina del Jefe Científico; ANID Becas Chile; Consejo de Investigación Médica; Asociación Médica Británica; Fundación Británica del Corazón.

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