Progreso de investigación sobre los mecanismos de acción de los extractos de deserticola ma de Cistanche en la prevención de la osteoporosis ⅱ
Mar 14, 2025
2. Vías de señalización clásica involucradas en el metabolismo óseo en la osteoporosis
La osteoporosis se caracteriza principalmente por la pérdida ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea. Los osteoclastos, las células principales responsables de degradar la matriz ósea, juegan un papel crucial en la progresión gradual de la osteoporosis cuando su función se vuelve anormal. El tejido óseo mantiene su resistencia mecánica y su capacidad de auto reparación a través de un proceso de remodelación continua, en el que los osteoclastos reabsorben el hueso viejo, seguido de osteoblastos que forman hueso nuevo para reemplazarlo. La resorción ósea generalmente dura4–6 semanas, mientras que la formación ósea requiere aproximadamente4–6 meses. En condiciones saludables, el equilibrio entre la resorción y la formación ósea está estrechamente regulado y crítico para mantener la densidad ósea normal y la homeostasis mineral [49-50]. Sin embargo, en la osteoporosis, este equilibrio se interrumpe, lo que resulta en una función de osteoblastos debilitada y una mayor actividad de osteoclastos. En consecuencia, la formación de huesos no puede mantenerse al día con el ritmo de resorción ósea, lo que lleva a una reducción de la masa ósea y al aumento de la fragilidad esquelética [51]. El desarrollo de la osteoporosis está estrechamente relacionado con el desequilibrio del metabolismo óseo e implica múltiples vías de señalización clásica, incluida la osteoprotegerina (OPG)/Activador del receptor del factor nuclear Kappa-B (Rank)/Rank Ligand (RANKL) Vías de señalización de quimiocinas.
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2.1 vía de señalización OPG/RANK/RANKL
La vía de señalización OPG/RANK/RANKL es una de las vías más amplias estudiadas en la homeostasis ósea y promueve efectivamente la diferenciación y actividad de los osteoclastos [52-53]. Después de ser secretado por los osteocitos, RANKL se une a su receptor específico, rango, en osteoclastos, mejorando su diferenciación y activación [54]. OPG, un receptor de señuelo producido principalmente por osteoblastos, compite con el rango para regular negativamente la diferenciación de osteoclastos [55]. Tras la unión, RANKL y el rango forman un trímero que recluta el Factor 6 asociado al receptor 6 (TRAF -6). Traf -6 regula la maduración de los osteoclastos, la diferenciación o la apoptosis al activar el factor nuclear Kappa-Light-Calkin-Enhancer de las células B activadas (NF-κB) a través de quinasas inhibidor-κB y quinasa inductora de NF-κB [56]. TRAF -6 también puede activar Src celular (c-Src), que estimula el fosfatidilinositol 3- quinasa (PI3K). PI3K activa la proteína quinasa B (Akt serina/treonina quinasa), que posteriormente regula la diferenciación de osteoclastos [57].
Además, la interacción RANKL/RANK activa la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitogen (MAPK) a través de quinasas reguladas por señal extracelulares 1 y 2 (ERK1/2), quinasa N-terminal C-Jun (JNK) o P38MAPK [58-59]. La vía MAPK activa factores de transcripción como c-fos, la proteína activadora 1 (AP -1) y el factor nuclear de las células T activadas citoplasmáticas 1 (NFATC1), que a su vez regulan la expresión de metaloproteinasas de matriz [60]. Estudios recientes han demostrado que la proteína fosfatasa 2A promueve la expresión de RANKL [61]. Además, el receptor 4 acoplado a proteína G rico en leucina 4 (LGR4) se ha identificado como otro receptor para RANKL, unión competitiva a RANKL e inhibiendo la vía clásica de señalización RANKL/RANK durante la diferenciación de osteoclastos [62].
2.2 vía de señalización wnt/ -catenina
La vía de señalización de Wnt incluye vías canónicas y no canónicas, entre las cuales se ha demostrado que la vía de señalización Wnt canónica juega un papel particularmente importante en la remodelación ósea por los osteoblastos [63]. En los osteoblastos, las proteínas Wnt se unen a la proteína 5/6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP5/6) y los receptores frizzled en la membrana de osteoblastos, promoviendo la estabilización de la catenina intracelular [64]. -Catenina puede translocarse al núcleo, donde regula la expresión del factor de transcripción relacionado con RUT 2 (RUNX2), un factor de transcripción específico de osteoblastos clave, influyendo así en la actividad de osteoblastos [65]. Además, la vía de señalización de Wnt/ -catenina promueve la diferenciación de las células madre mesenquimales (MSC) en osteoblastos y evita su diferenciación en adipocitos o osteoclastos [66]. La acumulación de -catenina también facilita la diferenciación osteogénica de las MSC [67]. Como tal, la vía de señalización de Wnt/ -catenina puede servir como un objetivo terapéutico crítico para la osteoporosis.
2.3 vía de señalización BMP-SMAD
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son miembros importantes del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-) superfamilia, con BMP2, 4, 7 y 9 que juegan roles cruciales en la diferenciación de osteoblastos [68]. Los BMP se unen a receptores específicos en la membrana celular, lo que lleva a la fosforilación de las proteínas SMAD aguas abajo, que posteriormente activan factores de transcripción como Runx2 y Osterix. La vía de señalización de TGF aumenta la formación de huesos inducido por BMP al aumentar la expresión de BMP. La resorción ósea induce el reclutamiento de osteoblastos bajo la influencia de un gradiente de concentración TGF - 1 [69]. La vía de señalización BMP -2 promueve principalmente la proliferación de MSC y su diferenciación especializada en osteoblastos, asegurando así la reparación del tejido óseo [70].
2.4 Vía de señalización de erizo
La vía de señalización de Hedgehog está compuesta de ligandos de Hedgehog (IHH, SHH, DHH), receptores (parcheados, SMO (suavizado)) y moléculas de señalización intracelular (p. Ej., Gli oncogenes) [71]. La vía del erizo promueve la diferenciación de MSC en osteoblastos y evita su diferenciación en los adipocitos mediante la regulación de la expresión de RUNX2, mitigando así las disminuciones relacionadas con la edad en los números de osteoblastos y la pérdida ósea [72]. Esta vía también mejora la expresión de Osterix (OSX), un factor de transcripción esencial para la maduración de osteoblastos [73].
2.5 vía de señalización de muesca
El papel de la vía de señalización de Notch en el metabolismo óseo sigue siendo controvertido. Los estudios han demostrado que los ligandos de muesca irregulares y de Delta pueden unirse a los receptores de muesca y promover la translocación del dominio intracelular de muesca al núcleo, facilitando así la diferenciación de osteoblastos in vitro [74]. Sin embargo, algunas investigaciones indican que el homólogo de Notch 1 (Notch1) inhibe la osteoclastogénesis, mientras que Notch2 mejora la diferenciación de osteoclastos [75]. Por lo tanto, el papel de la vía de señalización de Notch en la remodelación ósea requiere una mayor aclaración.
2.6 Vía de señalización de MAPK
La vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) está altamente conservada a lo largo de la evolución biológica y está ampliamente involucrada en diversos procesos fisiológicos y patológicos [76]. En las células eucariotas, existen múltiples vías MAPK para regular actividades de vida como la expresión génica, la muerte celular programada y la diferenciación celular [77]. Entre estos, P38, ERK1/2 y JNKS son las vías MAPK más amplias. Transmiten señales aguas abajo a RANKL, lo que se une al receptor de rango para activar el factor de transcripción AP -1, propagando aún más la vía de señalización [78].
2.7 Interrelaciones entre las vías de señalización relacionadas con el metabolismo óseo
Estas vías de señalización regulan colaborativamente el equilibrio entre la formación ósea y la resorción. Sus interrelaciones se ilustran en la Figura 1, y su desregulación es un mecanismo clave subyacente a la osteoporosis. El desarrollo de fármacos y las estrategias regulatorias dirigidas a estas vías se están convirtiendo en direcciones importantes para el tratamiento de osteoporosis.
3. Mecanismos deDeserticola de CistancheEn efectos anti-Osteoporosis
Los estudios han demostrado queDeserticola de CistancheEl extracto (CDE) tiene efectos terapéuticos sobre la osteoporosis, principalmente al influir en las actividades de los osteoblastos y los osteoclastos, aliviando así los síntomas de osteoporosis [79].Deserticola de Cistancheand its active components demonstrate potential for the prevention and treatment of osteoporosis through various mechanisms, including mimicking estrogen to slow postmenopausal bone loss, promoting osteoblast activity and enhancing mineral deposition, providing antioxidant protection to reduce oxidative stress damage to bone cells, and regulating key signaling pathways involved in bone metabolism, such as NF-κB, PI3K/AKT, Wnt/ -catenin, y mapk [80-82]. Estos efectos combinados no solo inhiben la formación y actividad de los osteoclastos, sino que también promueven la nueva formación ósea, mejorando la microarquitectura y la fuerza ósea. Los mecanismos se resumen en la Tabla 3. Por lo tanto, el CDE se considera un compuesto natural prometedor para la terapia contra la antioporosis.
Sin embargo, la investigación actual sobre los efectos anti-oporosis de CDE carece de datos suficientes en los ensayos clínicos debido a varios desafíos. Primero, investigación sobreDeserticola de CistancheSe ha centrado tradicionalmente en sus propiedades de tonificación renal y y fortalecimiento yang en la medicina tradicional china, con una investigación médica moderna sobre su papel en la osteoporosis que comienza relativamente tarde, dejando los estudios fundamentales subdesarrollados. En segundo lugar, el alto costo de los ensayos clínicos, combinado con rendimientos relativamente bajos del mercado de medicina herbal, limita el apoyo financiero para la investigación. Además, los ensayos clínicos para la medicina tradicional china deben adherirse a los estándares médicos modernos, pero la complejidad de las formulaciones herbales, junto con regulaciones y estándares incompletos, presenta barreras significativas. La falta de colaboración internacional limita aún más los recursos de investigación y el apoyo técnico.
Además, los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de CDE aún no se entienden completamente. Los estudios existentes sugieren que sus glucósidos y polisacáridos feniletanoides se absorben principalmente a través del intestino, se distribuyen a órganos como el hígado, los riñones y los huesos, se metabolizan en el hígado y el intestino, y eventualmente se excretan a través de la orina y las heces [{0}}]. Se necesita investigación futura para dilucidar aún más el proceso ADME y su relación con los efectos farmacológicos.
