Características clinicopatológicas de la lesión renal aguda asociada con los inhibidores de CDK4/6
Mar 11, 2022
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Shruti Gupta1, Tiffany Caza2, Sandra M. Herrmann3, Vipulbhai C. Sakhiya4y Kenar D. Jhaveri4
1División de Medicina Renal, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EE.UU.;2Laboratorios Arkana, Little Rock, Arkansas, Estados Unidos;3División deNefrologíae Hipertensión, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE.UU.; y4Donald y Barbara Escuela de Medicina Zucker en Hofstra/Northwell, Great Neck, Nueva York, EE.UU.
INTRODUCCIÓN
Inhibidores selectivos de los receptores de estrógeno y aromatasa los inhibidores son el pilar de la terapia para HRþ cáncer de mama; sin embargo, la mayoría de las hormonas metastásicas receptor positivo, los cánceres de mama HER2 progresan y adquirir resistencia a las terapias endocrinas.1 El inhibidor de CDK4/6 comprende una nueva clase de fármacos que superan esta resistencia al bloquear la transición desde el G1 a la fase S del ciclo celular, previniendo así progresión del ciclo celular y crecimiento del cáncer.2 fueron 3 inhibidores de CDK4/6: palbociclib, ribociclib, y abemaciclib, que han sido aprobados para Cánceres de mama metastásicos HER2, generalmente en combinación con terapia hormonal. Múltiples ensayos clínicos han revelado queInhibidores de CDK4/6aumentar supervivencia libre de progresión.3–6
Los eventos adversos más comunes asociados conInhibidores de CDK4/6son neutropenia, leucopenia, y fatiga.3,4,6Lesión renal aguda(IRA) no es una complicación bien descrita, con estudios farmacológicos lo que sugiere que los pacientes pueden tener un aumento en la creatinina sérica (SCr) sin verdadera lesión renal.7 Aquí, presentamos el primera serie de pacientes con biopsia probadaLesión renal agudaasociado conInhibidores de CDK4/6, con un enfoque en la clínica características y hallazgos patológicos.
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MÉTODOS BREVES
Todos los protocolos fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de cada hospital. Los casos fueron obtenidos por consultar los departamentos de nefrología y patología en 2 centros académicos (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) y Arkana Laboratories.
Recogida de datos
Datos sobre edad, sexo, raza, tipo de neoplasia maligna, concomitante medicamentos y quimioterapia, tipo de inhibidor de CDK4/6, tendencia SCr antes, durante y despuésLesión renal aguda,hallazgos de análisis de orina, sedimento de orina (cuando esté disponible), renal hallazgos de ultrasonido, informes de patología e imágenes, y resultados (p.ej., necesidad de tratamiento de reemplazo renal [RRT], estado vital en el último seguimiento) se recogieron en cada paciente mediante revisión manual de la historia clínica.
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Definiciones
La AKI se definió y escenificó de acuerdo con la modificaciónRiñónEnfermedadMejorar los criterios de resultados globales como un aumento de $ 1.5 veces en SCr desde la línea de base en cualquier momento después del se inició el fármaco o se inició la necesidad de TRR.8 Se estableció la SCr basal definido como el nivel de SCr más cercano antes del inhibidor de CDK4/6 iniciación. Si el SCr basal no estaba disponible, la AKI era definido como un nuevo aumento de SCr a >3 mg/dl. La AKI era atribuido directamente a laInhibidores de CDK4/6por el nefrólogo tratante, y el paciente debe haberse sometido a unriñónbiopsia debido a la IRA. Renal La recuperación se definió como un nadir SCr #1,5 veces el valor de referencia dentro de los 90 días posteriores a la IRA.
Notificación de eventos adversos renales
El evento adverso del Control Federal de Drogas Se consultó al sistema de informes parariñónadverso eventos asociados conInhibidores de CDK4/6(palbociclib, abemaciclib y ribociclib) entre 2010 y 2020 utilizando los siguientes términos de búsqueda: hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperpotasemia, hipernatremia, hiperfosfatemia, proteinuria, insuficiencia renal aguda, IRA, creatinina elevada, hipercreatinemia, hipertensión y nefritis.
Tabla 1. Características clínicas de la IRA asociada al inhibidor de CDK4/6
IRA agudariñónlesión; LE: esterasa leucocitaria; NA, no disponible; Pt, paciente; SCr: creatinina sérica; UA: análisis de orina; US, ultrasonido; Glóbulos blancos, glóbulos blancos. un Pico de SCr durante el episodio de IRA, en mg/dl. b Días desde el inicio de CDK4/6 a AKI. c Albuminuria en el momento de la IRA, g/g.
RESULTADOS
Características de referencia
Se identificaron 6 pacientes del Hospital General de Massachusetts (n=1), Mayo Clinic (n=1) y Arkana Laboratorios (n = 4) que tenían IRA asociada con el Inhibidor de CDK4/6 y se sometió a unriñónbiopsia. Las características basales de cada paciente se encuentran en Cuadro suplementario S1. De 6 pacientes, 4 estaban por encima la edad de 65 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (4 de 6). Dos pacientes tenían una tasa de filtración glomerular estimada basal<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. Todos tenían metastasia enfermedad en el momento del tratamiento con el CDK4/6 inhibidor.
La neoplasia maligna subyacente más común fue adenocarcinoma de mama en 5 de 6 pacientes (el paciente 6 tenía glioblastoma multiforme). Además, 3 de 6 fueron tratados con palbociclib, 2 fueron tratados con un ciclo de haz y 1 recibió ribociclib.
Medicamentos concomitantes y quimioterapia
Había 2 pacientes que estaban usando la bomba de protones inhibidores y 1 paciente que informó ocasionalmente uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (paciente 6) (Cuadro suplementario S2). Además, 2 pacientes se prescribió terapia hormonal concomitante (p.ej., letrozol) y 2 pacientes recibieron fulvestrant.
Características clínicas en el momento de la IRA
La mediana de tiempo desde el inicio de CDK4/6 hasta AKI fue de 278 días (rango intercuartílico 183–430) (Tabla 1). Pacientes 2, 4 y 5 tenían IRA en estadio 3, y se requería el paciente 5 RRT. La mediana de SCr en el momento de AKI era de 2,9 (rango intercuartílico 1.9–5.3). Se consultó nefrología en todos los casos. Ninguno de los pacientes tuvo hipotensión dentro de las 72 horas posteriores al evento de IRA.
En el momento de la IRA, todos los pacientes con análisis de orina disponible tuvo resultados positivos en tira reactiva para la proteína. Los resultados de la ecografía renal revelaron ecogenicidad cortical en 3 pacientes. Además, los resultados del análisis serológico (por ejemplo, anticuerpos antinucleares, ADN de doble cadena, anticuerpos citoplasmáticos antinucleares, C3, C4, reumatoides factor y electroforesis de proteínas séricas) fueron normales en todos los pacientes.
Patologías
Imágenes representativas deriñónse ilustran biopsias en la Figura 1. La necrosis tubular aguda fue la lesión predominante en los pacientes 2 a 6. El paciente 5 había marcado y lesión tubular generalizada, caracterizada por dilatación y pérdida de bordes de cepillo, epitelio aplanado, focal ruptura tubular, y muchos yesos intratubulares en el médula. El paciente 1 tenía nefritis tubulointersticial aguda que era rico en neutrófilos. Se realizó un cultivo de orina y el resultado fue positivo para las especies de Candida. Sin embargo, la patología no fue sugestiva de pielonefritis; una mancha de plata de metenamina de Grocott se realizó en la biopsia y el resultado fue negativo para elementos fúngicos. El tubulointersticial agudo la nefritis fue atribuida al inhibidor de CDK4/6 por el nefrólogo tratante.
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Tratamiento y resultados
El inhibidor de CDK4/6 se suspendió en pacientes 1 y 5, y la dosis se redujo en los pacientes 4 y 6. El paciente 5 fue posteriormente liberado de la TRR a los 6 meses después del evento AKI. El paciente 1 no fue tratado con corticosteroides mientras hacía la transición a la atención de confort y murió. El paciente 5 también fue trasladado a la comodidad cuidado y falleció. El paciente 6 tuvo una recuperación incompleta de SCr a un nadir de 1,6 aproximadamente 50 días después del evento AKI. El paciente 4 tenía de manera similar incompleto recuperación con un nadir SCr de 2.4 dentro de los 90 días posteriores a la Evento de IRA y tuvo progresión de la enfermedad con hígado implicación. Los pacientes 2 y 3 tuvieron un tratamiento limitado y datos de seguimiento. Ningún paciente recibió ningún tratamiento inmunosupresor para el evento de IRA.
Notificación de eventos adversos renales
Se informaron 783 eventos adversos para los 3 agentes (palbociclib, abemaciclib y ribociclib) (Tabla 2), la mayoría de las veces lesión renal. Palbociclib tenía el más grande número de eventos adversos, y estos fueron la mayoría frecuentemente reportado entre las mujeres. Se notificaron alteraciones metabólicas con los 3 agentes, generalmente hipopotasemia, aunque hiponatremia e hipocalcemia también se observaron.
Figura 1. Histopatología de la enfermedad aguda asociada a inhibidores de la quinasa dependientes de ciclinariñónHerida. a) Fibrosis intersticial y tubular desproporcionada atrofia en toda la corteza, plata de metenamina de Jones, 100×, barra de escala = 10 mm. (b) Glomérulos normales sin expansión de la matriz o cambios proliferativos, ácido periódico-Schiff, 200×, barra de escala = 50 mm. (c) Edema intersticial e inflamación intersticial mixta, hematoxilina þ eosina, 200×, barra de escala = 50 mm. (d) Inflamación rica en neutrófilos y tubulorrexis, hematoxilina þ eosina, 400×, barra de escamas = 20 mm. (e) Inflamación intersticial linfocítica leve y lesión tubular aguda (sangrado citoplasmático apical, simplificación de células epiteliales y ectasia tubular perfiles), hematoxilina þ eosina, 400×, barra de escala=20 mm. (f) Edema intersticial que separa los perfiles tubulares y lesión tubular aguda con epitelial simplificación celular, cambios nucleares reactivos y regenerativos, y dilatación, hematoxilina þ eosina, 400×, barra de escala = 20 mm.
DISCUSIÓN
AunqueInhibidores de CDK4/6han transformado el panorama de la terapia para receptores hormonales positivos cáncer de mama avanzado, aquí describimos 6 pacientes que tenían IRA comprobada por biopsia que se atribuyó directamente al inhibidor de CDK4/6. La IRA tuvo repercusiones importantes, requiriendo reducción de la dosis y/o interrupción del tratamiento en 4 de 6 pacientes. Además, basado en una búsqueda del Servicio Federal de Control de Drogas Base de datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos, AKI es una complicación notificada de los inhibidores de CDK4/6, así como alteraciones metabólicas, como hipopotasemia, hiponatremia e hipocalcemia. Cuadro suplementario S3 resume los datos anteriores y los hallazgos adversos eventos renales reportados conInhibidores de CDK4/6.
Datos existentes sobre AKI deInhibidores de CDK4/6son escaso. Varios ensayos tempranos de palbociclib y ribociclib no describió la incidencia de IRA, mientras que la clínica los ensayos de abemaciclib han informado que hasta el 25% de los pacientes experimentaron un aumento en SCr.6,9, S1, S2 In vitro los estudios de abemaciclib han revelado que el fármaco y sus principales metabolitos inhiben los transportadores renales como transportador de cationes orgánicos-2, multifármaco y toxina extrusión-1 (MATE-1) y MATE2-K,7 potencialmente lo que lleva a un aumento reversible de SCr sin realmente cambio de la tasa de filtración glomerular. Sin embargo, en nuestra serie, 3 de 6 pacientes tenían IRA grave en estadio 3 con 1 requirió TRR, y cada uno de los 6 pacientes tenía IRA comprobada por biopsia. Diferenciar "pseudo-AKI" de lo verdadero La IRA puede ser un desafío. Medición simultánea de Scrriñónaclaramiento de iotalamato y/o estimado tasa de filtración glomerular basada en un nivel de cistatina C (con la advertencia de que esto podría elevarse en el configuración de la inflamación) puede ayudar a distinguir entre las 2 entidades. Además, los pacientes con IRA verdadera pueden tienen ecogenicidad cortical en la ecografía renal, aunque 2 de los pacientes tuvieron resultados normales de ultrasonido renal.
Tabla 2. Eventos adversos renales asociados conInhibidores de CDK4/6del sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos
La lesión renal comprende proteinuria, insuficiencia renal aguda, agudariñónlesión, creatinina elevada, hiperleptinemia y nefritis. Existen limitaciones en el sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Los eventos son reportados por proveedores y / o pacientes y, por lo tanto, pueden estar sujetos a sesgo de reporte. Además, no toda la información demográfica y de comorbilidad está disponible para ayudar a identificar si hay otros factores de riesgo nefrotóxicos presentes (por ejemplo, uso de agentes antiinflamatorios no esteroideos, antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus, crónica conocidariñónenfermedad, uso reciente de agente de contraste y uso reciente de quimioterapia con nefrotóxicos potencial). No es posible determinar si un evento es realmente causado por el medicamento en lugar de la enfermedad subyacente, los medicamentos concomitantes o las quimioterapias anteriores. administrado a estos pacientes. Finalmente, no hay un denominador para el número de pacientes que recibieron estos agentes y, por lo tanto, no se puede tener un riesgo porcentual del resultado adverso. Computada.
El tiempo de inicio de la IRA se prolongó en relación con el uso deInhibidores de CDK4/6. Por lo tanto, es posible que hubo un "segundo golpe" que estaba predispuesto a la desarrollo de AKI; sin embargo, no había otro desencadenante identificable en cualquiera de los casos, aparte de la Inhibidor de CDK4/6. Además, hay otros tipos de cáncer terapias (p. ej., inmunoterapia, endotelial vascular inhibidores del factor de crecimiento) en los que a menudo hay un retraso tiempo entre el inicio del tratamiento y el inicio de AKI. S3–S6
El hallazgo histopatológico más común en la biopsia fue necrosis tubular aguda, en ausencia de una explicación alternativa, como hipotensión, i.v. reciente. uso de contraste, o sepsis. El mecanismo detrás de la la necrosis tubular aguda no está clara, pero puede deberse a efectos fuera del objetivo de laInhibidores de CDK4/6, con tubular daño celular por la inhibición de la progresión del ciclo celular. El paciente 1 tenía nefritis tubulointersticial aguda, lo que sugiere que también existe la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad a estos fármacos. Paradójicamente, hay datos preclínicos que sugieren que los inhibidores de CDK4/6 pueden tener un efecto nefroprotector. Inducción de la detención del ciclo G0/G1 a través de la inhibición de CDK4/6 tiene se ha encontrado que protege las células epiteliales tubulares proximales después de la exposición a nefrotoxinas, como cisplatino, etopósido y antimicina A.S7, S8 Es, por lo tanto, posible que la duración de la exposición a la inhibición de CDK4/6 es importante, por lo que la exposición transitoria a los inhibidores del ciclo celular puede ser protectora, pero la exposición prolongada puede dar lugar a AKI. Además, en mama avanzada cáncer, las mutaciones pueden acumularse, con desajuste reparar defectos que podrían resultar en inmunidad antitumoral respuestas que impulsan el aumento de la producción de citoquinas y/ o infiltración leucocitaria.
Una búsqueda del Control Federal de Drogas Adverso La base de datos del Sistema de Informes de Eventos reveló que, en Además de la IRA, pueden ocurrir alteraciones metabólicas como hipopotasemia, hiponatremia e hipocalcemia mientras que en inhibidores de CDK4/6. La hiponatremia ha sido notificados con ribociclib y abemaciclib, S9, S10, y se notificó hipopotasemia de grado 2 en el 20,8% de los pacientes tomando abemaciclib. S10 Dado queInhibidores de CDK4/6son asociado con la prolongación del intervalo QT, particularmente ribociclib, S11 es imperativo que los pacientes se sometan a una frecuencia monitoreo de electrolitos séricos antes de la terapia y con cada ciclo.
Aunque nuestro estudio es el primero en describir clínicamente características e histopatología asociadas conInhibidores de CDK4/6, había limitaciones. Teníamos incompleto datos de seguimiento para 2 pacientes. Además, no podemos excluir la posibilidad de que el evento AKI haya sido causado por un medicamento concomitante en lugar del inhibidor de CDK4/6. Uso del Control Federal de Drogas Adverso La base de datos del sistema de informes de eventos tiene sus limitaciones como bueno; incluye todos los informes del proveedor y del paciente eventos adversos y, por lo tanto, es posible que no capturen la verdad AKI. Además, la información demográfica y de comorbilidad no está fácilmente disponible para determinar si otros factores de riesgo nefrotóxicos pueden estar contribuyendo.
AunqueInhibidores de CDK4/6puede conducir a un reversible aumento de SCr sin cambiar realmente el glomerular tasa de filtración en algunos casos, ahora revelamos que también puede causar verdadera toxicidad tubular renal. Dado el relativa novedad de los inhibidores de CDK4/6, hay mucho que sigue siendo desconocido sobre el mecanismo detrás de AKI asociado con estos medicamentos. Más grande, prospectivo se necesitan estudios para comprender y caracterizar la incidencia y factores de riesgo de IRA en pacientes recibir inhibidores de CDK4/6.
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REVELACIÓN
KDJ informa que sirve como consultor para Astex Productos farmacéuticos, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx, y Chinook; sirviendo como un pagado colaborador de uptodate.com; recibir un honorario de la Sociedad Internacional de Neuroquímica y el Sociedad Americana de Neuroquímica; y ser el Editor en Jefe de la Sociedad Americana de NeuroquímicaRiñónNews, un editor de sección para Onconephrology para el Trasplante de Diálisis de Nefrología, y en el consejo editorial del Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nefrología, American Journal of Kidney Diseases, y ClínicoRiñónDiario. Todos los demás autores declararon que no intereses contrapuestos. KDJ y SG son copresidentes de la Sociedad Americana de Onconfrología.
RECONOCIMIENTOS
SG informa haber recibido fondos de investigación de GE Healthcare y BTG International.
SMH está financiado por los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Diabetes y Digestivo yRiñónEnfermedades (K08 DK118120).
MATERIAL COMPLEMENTARIO
Archivo complementario (PDF)
Cuadro S1. Características basales.
Cuadro S2. Medicamentos en el momento de la IRA asociada al inhibidor de CDK4/6.
Cuadro S3. Resumen de los eventos adversos renales asociados conInhibidores de CDK4/6.
Referencias complementarias. Declaración STROBE (PDF).