Comparación de la inmunidad humoral y celular contra el CMV en pacientes en espera de un trasplante de riñón

Abstracto:La enfermedad renal crónica puede alterar la inmunidad de las células T antivirales. En el estudio actual, evaluamos en 63 pacientes antes del trasplante de riñón cómo se correlacionaba la inmunidad humoral y celular contra el citomegalovirus (CMV) utilizando un interferón (IFN) - ELISpot (T-Track® CMV, Mikrogen, Neuried, Alemania). La cohorte estuvo compuesta por 24 pacientes con IgG CMV negativa y 39 con IgG positiva. Mientras que ninguno de los pacientes con IgG contra CMV negativa mostró respuestas detectables al T-Track® CMV, 26 de 39 pacientes con IgG contra CMV positiva tuvieron respuestas ELISpot positivas. La respuesta mediana a CMV pp65 en el grupo seronegativo para CMV fue de {{10}} unidades formadoras de manchas (SFU) por 200,000 PBMC (rango 0–1) y en el grupo seropositivo 43 SFU (rango 0-750). Por lo tanto, 13 de 39 pacientes con estado serológico positivo para CMV (33%) tenían inmunidad de células T indetectable y pueden tener un mayor riesgo de reactivación del CMV. Las respuestas de ELISpot específicas de CMV pp65-fueron 29,3-veces mayores en pacientes seropositivos con diálisis versus sin diálisis y 5,6-veces mayores en pacientes con versus sin terapia inmunosupresora, pero pacientes con la diálisis y la terapia inmunosupresora mostraron, como se esperaba, respuestas más bajas a la fitohemaglutinina, el control positivo. Este hallazgo puede ser causado por ADNemia (subclínica) de CMV y un "refuerzo" de células T específicas de CMV.

Palabras clave: citomegalovirus humano; ELISpot; interferón- ; diálisis; terapia inmunosupresora

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1. Introducción

En los receptores de trasplantes de riñón, la infección por herpesvirus, especialmente por citomegalovirus (CMV), puede provocar enfermedades graves como neumonitis intersticial, hepatitis, colitis y encefalitis [1], y puede desencadenar el rechazo del aloinjerto [2]. Por el contrario, en individuos inmunocompetentes, el curso de la infección suele ser asintomático o leve, con síntomas similares a los de la mononucleosis [3]. Por tanto, es esencial evaluar el riesgo de infección/reactivación del CMV con la mayor precisión posible en pacientes trasplantados o en espera de trasplante. Además de determinar la inmunidad humoral contra el CMV, es decir, la inmunoglobulina (Ig) G o M, la respuesta inmune celular contra el CMV se evalúa cada vez más mediante métodos in vitro, como la citometría de flujo o el ELISpot [4]. Se sabe que la inmunidad humoral está disminuida en pacientes en diálisis y/o bajo inmunosupresión. Por ejemplo, exámenes repetidos mostraron en 18 de 168 pacientes hemodializados con seropositividad para CMV (11%) un cambio temporal a negatividad [5]. Además, se detectó inmunidad de células T específicas de CMV en pacientes con trasplante de riñón sin anticuerpos IgG contra CMV [6]. Una revisión de Sester et al. [7] enfatizaron el importante papel de la inmunidad de células T específicas de CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos. Sin embargo, también está bien establecido que la función renal alterada altera la función de las células T, lo que lleva a una disminución de las respuestas antimicrobianas [8]. Por lo tanto, a pesar de una infección previa por CMV, los anticuerpos específicos o las células T pueden caer por debajo de un cierto límite y volverse (temporalmente) indetectables. El ensayo ELISpot, de alta sensibilidad, puede detectar la secreción de citocinas a nivel de una sola célula [9] y es factible medir la inmunidad antiviral en receptores de trasplantes [10]. La cuantificación de la inmunidad celular contra el CMV puede ayudar a estratificar el riesgo de infección o reactivación del CMV y, por lo tanto, guiar el tratamiento antiviral preventivo y profiláctico después del trasplante [11-24]. La inmunidad específica contra el CMV puede ser importante no sólo en los receptores de trasplantes sino también en los pacientes que esperan un trasplante de riñón. En la lista de espera se realiza la estratificación del riesgo de los pacientes, considerando también la positividad/negatividad del CMV. La función renal deteriorada puede influir en la función inmune celular y hay pocos datos sobre la correlación entre la inmunidad humoral y celular en esta cohorte [25]. En el estudio actual, abordamos la cuestión de cómo se correlacionaba la inmunidad humoral y celular contra el CMV en 63 pacientes en espera de trasplante de riñón. Además, analizamos si alguna covariable como CMV IgG, CMV IgM, edad, sexo, causa de insuficiencia renal, diálisis, trasplante de riñón previo o terapia inmunosupresora tenía influencia en las respuestas de ELISpot específicas de CMV.

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2. Materiales y métodos

2.1. Pacientes

De marzo a junio de 2021 incluimos consecutivamente a 63 pacientes en espera de trasplante de riñón (Tabla 1). No hubo criterios de exclusión. El grupo estaba formado por 38 hombres y 25 mujeres; la mediana de edad fue 54 años (rango 19-78). Diecinueve pacientes recibieron diálisis peritoneal y 31 hemodiálisis. Doce pacientes fueron tratados con fármacos inmunosupresores. El estudio fue aprobado por el comité de ética local del Hospital Universitario de Essen, Alemania (21-9883-BO), y todos los voluntarios dieron su consentimiento informado para participar en el estudio. El estudio se realizó de acuerdo con los estándares éticos señalados en la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables.

Tabla 1. Características de 63 pacientes en espera de trasplante renal

2.2. Ensayo ELISpot

Se recogió sangre periférica en tubos de heparina de 9 ml y las PBMC se aislaron y ajustaron a 2 millones de PBMC por mililitro. En total, se agregaron 200,000 PBMC a cada pocillo de 8-pocillos de tiras ELISpot y se estimularon durante 19 h a 37 ◦C por duplicado con dos proteínas CMV T-activated®, antígeno temprano inmediato{{ 8}} (IE-1) y fosfoproteína 65 (pp65), según las instrucciones del fabricante (T-Track® CMV, Mikrogen GmbH, Neuried, Alemania; anteriormente Lophius Biosciences GmbH, Regensburg, Alemania) [10,26 ]. En paralelo, se cultivaron controles negativos (células con medio únicamente) y controles positivos (estimulados con el mitógeno fitohemaglutinina, PHA). Las manchas resultantes, cada una de las cuales representa una única célula liberadora de interferón (IFN), se cuantificaron utilizando un lector de placas ELISpot (AID Fluorospot, Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Alemania). Los resultados se generaron según un algoritmo proporcionado por el fabricante. Utilizando el algoritmo proporcionado, se calcula y eleva al cuadrado la media aritmética de los recuentos puntuales replicados 2- transformados con raíz cuadrada [26]. Los controles negativos se restaron de los valores específicos de CMV, lo que dio como resultado unidades formadoras de manchas (SFU). Se definió como positivo SFU mayor o igual a 10.

2.3. Estado serológico del CMV 

CMV IgG was determined using the Anti-CMV-IgG® (DiaSorin, Saluggia, Italy) assay on the LIASON XL platform, following the manufacturer's instructions. In addition, an Anti-CMV IgM® (DiaSorin) was used to detect CMV primary infection. Using this platform, CMV IgG < 12 IU/mL is considered negative, from 12 to 14 IU/mL borderline, and >14 UI/mL positivo.

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2.4. Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el software GraphPad Prism 8.0.1 (San Diego, CA, EE. UU.) y IBM SPSS Statistics 23 (Nueva York, NY, EE. UU.). Para el análisis de variables numéricas se aplicó la correlación de Spearman. Para evaluar el impacto de las covariables categóricas, utilizamos la prueba exacta de Fisher, la prueba de Mann-Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis, según corresponda. Además, realizamos un análisis multivariado mediante regresión logística multinominal. Aquí incluimos la edad como variables continuas y la IgG contra CMV y la diálisis y el tratamiento inmunosupresor como variables dicotómicas, es decir, sí o no. Los valores de p bilaterales < 0.05 se consideraron significativos.

3. Resultados

La cohorte total de 63 pacientes con enfermedad renal crónica estuvo compuesta por 24 pacientes con IgG CMV negativa y 39 con IgG positiva. Ninguno de los pacientes con IgG CMV negativa mostró respuestas de IFN detectables al CMV IE-1 ELISpot (Figura 1A) o al CMV pp65 ELISpot (Figura 1B). La respuesta media a la proteína CMV IE-1 fue de 0 SFU por 200,000 PBMC (rango 0–{{16 }}) y a la proteína CMV pp65 {{20}} SFU (rango 0–1), respectivamente (Figura 1A, B, Tabla 2). En pacientes con IgG CMV positiva, las respuestas celulares fueron significativamente mayores (p < 0.0001). La respuesta mediana a CMV IE-1 fue de 2 SFU (rango 0 a 555) y a CMV pp65, fue de 43 SFU (rango 0 a 750). La prueba exacta de Fisher mostró que las respuestas de ELISpot a CMV IE-1 y a pp65 se correlacionaron significativamente (p < 0,05) con las respuestas de CMV IgG (Figura 1C).

Figura 1. Distribución de las respuestas de ELISpot específicas para CMV en 63 pacientes en espera de trasplante de riñón. La cohorte estuvo compuesta por 24 con IgG CMV negativa (círculos verdes) y 39 con IgG positiva para CMV (círculos azules). El panel (A) muestra las respuestas de ELISpot tras la estimulación con el antígeno temprano inmediato 1 del CMV (IE-1) y el panel (B) tras la estimulación con la fosfoproteína 65 del CMV (pp65). Las líneas horizontales indican valores medianos. La línea de puntos representa el límite para las respuestas positivas (10 unidades formadoras de manchas, SFU). Las respuestas celulares in vitro en pacientes con y sin CMV IgG se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney. El panel (C) resume la correlación entre las respuestas específicas de CMV humorales (IgG) y celulares (ELISpot) (prueba exacta de Fisher). Figura 1. Distribución de las respuestas de ELISpot específicas para CMV en 63 pacientes en espera de trasplante de riñón. La cohorte estuvo compuesta por 24 con IgG CMV negativa (círculos verdes) y 39 con IgG positiva para CMV (círculos azules). El panel (A) muestra las respuestas de ELISpot tras la estimulación con el antígeno temprano inmediato 1 del CMV (IE-1) y el panel (B) tras la estimulación con la fosfoproteína 65 del CMV (pp65). Las líneas horizontales indican valores medianos. La línea de puntos representa el límite para las respuestas positivas (10 unidades formadoras de manchas, SFU). Las respuestas celulares in vitro en pacientes con y sin CMV IgG se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney. El panel (C) resume la correlación entre las respuestas específicas de CMV humorales (IgG) y celulares (ELISpot) (prueba exacta de Fisher).

Tabla 2. Covariables potenciales de las respuestas de ELISpot específicas de CMV en todos los pacientes en espera de trasplante de riñón (n=63).

Además, el análisis de correlación de Spearman de las respuestas hacia las dos proteínas CMV IE-1 y pp65 en pacientes seropositivos para CMV mostró, como se esperaba, una correlación positiva (r=0.41, p=0.009 ) (Figura 2). Trece de 39 pacientes con IgG CMV positiva (33%) mostraron respuestas ELISpot negativas a ambos antígenos CMV. Dieciocho pacientes respondieron sólo a CMV pp65 pero no a IE-1 y ocho respondieron a ambos antígenos.

Figura 2. Análisis de correlación de Spearman de la inmunidad de las células T hacia CMV IE-1 y pp65 en pacientes CMV IgG positivos en espera de trasplante de riñón (n=39). Las líneas de puntos representan el límite de respuestas positivas (10 unidades formadoras de manchas, SFU) para cada uno de los antígenos de CMV. Las estadísticas del cuadrante se muestran en el panel superior izquierdo y los resultados del análisis de correlación de Spearman se encuentran en el panel inferior izquierdo.

En conjunto, sólo el 67% de los pacientes con estado serológico positivo para CMV tenían inmunidad de células T detectable, es decir, sólo 26 de 39 pacientes con IgG positiva para CMV también tuvieron respuestas positivas al T-Track® CMV. Todos estos pacientes tuvieron una respuesta positiva a CMV pp65 y ocho tuvieron una respuesta positiva a IE-1 y pp65. El análisis univariado de posibles covariables en 63 pacientes en espera de trasplante de riñón indicó que ninguno tuvo un impacto significativo en las respuestas ELISpot específicas de CMV, excepto CMV IgG. El análisis de correlación de Spearman no mostró correlación con la edad (IE-1: r {{10}}.02, p=0.9; pp65: r {{15 }}.16, p= 0.2). Además, dividimos la cohorte en individuos más jóvenes y mayores, dividimos por la edad media (54 años) y comparamos ambos mediante la prueba de Mann-Whitney (Figura 3A). Aunque las respuestas de células T específicas de CMV tendieron a ser mayores en pacientes mayores, la diferencia escapó a la significación estadística (IE-1: p=0.15; pp65: p=0.30). En pacientes más jóvenes frente a pacientes mayores, observamos respuestas medianas de 0 frente a 0 SFU hacia IE-1 y 1 frente a 3 SFU hacia pp65. Los valores medios respectivos fueron 1,9 frente a 35,9 y 55,9 frente a 105,4 SFU. La prueba de Mann-Whitney tampoco arrojó una influencia significativa de la IgM contra CMV, el sexo y la presencia o ausencia de diálisis, trasplante de riñón previo o terapia inmunosupresora (Tabla 2). Finalmente, la prueba de Kruskal-Wallis indicó que la causa de la insuficiencia renal o el número de trasplantes previos no tuvieron un impacto significativo.

Figura 3. Distribución de las respuestas de ELISpot específicas para CMV en 63 pacientes en espera de trasplante de riñón, divididas por edad (A), presencia o ausencia de diálisis (B), inmunosupresión (C) o diálisis peritoneal versus hemodiálisis (D). Las líneas horizontales indican valores medianos. La línea de puntos representa el límite para las respuestas positivas (10 unidades formadoras de manchas, SFU). Las respuestas celulares in vitro hacia el antígeno temprano inmediato 1 del CMV (IE-1), la fosfoproteína 65 del CMV (pp65) y la fitohemaglutinina de control positivo (PHA) se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney. PD: diálisis peritoneal; HD, hemodiálisis.

Figura 3. Continuación.

El impacto de la diálisis y la terapia inmunosupresora en las respuestas específicas de CMV-pp65 escapó a la significación estadística (p=0.1 yp=0.2, respectivamente) (Figura 3B,C). Mientras que las respuestas específicas de CMV-pp65 en pacientes con diálisis e inmunosupresión fueron mayores, observamos lo contrario para el control positivo con PHA. Esta diferencia para el control de PHA fue significativa en pacientes con y sin inmunosupresión (p=0.01). Además, la mediana de las respuestas a CMV pp65 tendió a ser menor en 19 pacientes con diálisis peritoneal que en 31 pacientes en hemodiálisis (3 frente a 17 SFU, Figura 3D). Los datos detallados de los doce pacientes que recibieron terapia inmunosupresora se presentan en la Tabla 3. Dos pacientes que recibieron depleción de células T con globulina antitimocítica hace más de cinco años mostraron respuestas detectables de células T a CMV pp65. Además, se observaron respuestas específicas de CMV pp65-en todos los pacientes con trasplante de hígado previo (n=2) y con 2-3 trasplantes de riñón previos (n=3).

Tabla 3. Características de doce pacientes en espera de trasplante renal que recibieron terapia inmunosupresora

También se realizó un análisis multivariado, que incluyó CMV IgG, edad, diálisis y tratamiento inmunosupresor. Se encontraron resultados significativos para las siguientes variables: IE{{0}} ELISpot: CMV IgG (p=0.01); pp65 ELISpot: CMV IgG (p < 0,0001), edad (p < 0,0001) y terapia inmunosupresora (p=0.048). Como siguiente paso, analizamos por separado el subgrupo de 39 pacientes con IgG CMV positiva (Tabla 4). Al igual que en la cohorte total, las respuestas de ELISpot específicas para CMV fueron más fuertes en los pacientes con diálisis y con terapia inmunosupresora (Figura 4). Las SFU específicas de CMV pp65 fueron 29,3- veces mayores en pacientes con diálisis que sin diálisis (mediana de 44 frente a 1,5) y 5,6- veces mayores en pacientes con tratamiento inmunosupresor frente a sin (mediana de 157 vs. 28), respectivamente. Sin embargo, este hallazgo tampoco fue significativo. Nuevamente, los controles de PHA mostraron lo contrario de los cultivos estimulados con CMV pp65, una respuesta disminuida en pacientes con diálisis o inmunosupresión.

Figura 4. Distribución de las respuestas de ELISpot específicas para CMV en 39 pacientes CMV IgG positivos en espera de trasplante de riñón, divididos por presencia o ausencia de diálisis (A) o inmunosupresión (B). Las líneas horizontales indican valores medianos. La línea de puntos representa el límite para las respuestas positivas (10 unidades formadoras de manchas, SFU). Las respuestas celulares in vitro hacia el antígeno temprano inmediato 1 del CMV (IE-1), la fosfoproteína 65 del CMV (pp65) y la fitohemaglutinina de control positivo (PHA) se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney.

Tabla 4. Covariables potenciales de respuestas de ELISpot específicas de CMV en pacientes positivos para IgG de CMV en espera de trasplante de riñón (n=39).

4. Discusión

En este estudio, evaluamos a 63 pacientes con enfermedad renal crónica para determinar su correlación entre la inmunidad humoral y celular contra el CMV. Observamos que el grupo de pacientes con seropositividad CMV IgG se puede dividir en un tercio sin inmunidad celular detectable y dos tercios con inmunidad celular. Las respuestas celulares a las proteínas pp65 del CMV fueron considerablemente más abundantes que las respuestas al CMV IE-1, que pudieron detectarse en 26 y ocho de 39 pacientes seropositivos para CMV IgG, respectivamente. En pacientes con seropositividad IgG para CMV pero con respuestas de células T indetectables, la profilaxis antiviral después del trasplante de riñón puede ser una opción terapéutica adecuada. Para evaluar mejor la solidez de las respuestas de ELISpot en la cohorte actual, la comparamos con los resultados de los receptores de trasplantes de riñón e hígado de nuestro centro, cuyos datos se han publicado parcialmente [10,26]. Ambos estudios previos incluyeron receptores de trasplantes de riesgo intermedio (donante (D)-/receptor (R)+, D+/R+) y de alto riesgo (D+/R-). La fuerza de las respuestas de ELISpot hacia T-Track® CMV en receptores de trasplantes de riñón y en el hígado fue similar a los datos actuales. En los receptores de trasplante de riñón, se detectaron una mediana de respuestas específicas de CMV IE-1 de 1,5 SFU por 200,000 linfocitos y una mediana de respuestas específicas de CMV pp65 de 40,5 SFU por 200,000 linfocitos (n { {27}}) [10]. En receptores de trasplante de hígado, encontramos una mediana de respuestas específicas de CMV IE-1 de 4 SFU por 200,000 linfocitos y una mediana de respuestas específicas de CMV pp65 de 41 SFU por 200,000 linfocitos (n { {37}}) [26]. Al normalizar nuestros datos actuales sobre PBMC a linfocitos y aplicar un factor de conversión de 1,29 calculado a partir de datos sin procesar del estudio posterior de Gliga et al. [26], las respuestas todavía estaban en un nivel similar (datos convertidos del estudio actual: CMV IE-1 y pp65: 3 y 55 SFU por 200,000 linfocitos, respectivamente). En comparación con un estudio anterior en pacientes en hemodiálisis [25], la tasa de respuestas positivas de ELISpot en pacientes seropositivos para CMV fue menor en el estudio actual. El estudio de Banas et al. observaron resultados positivos de T-Track® CMV en el 90% (60/67) de los pacientes en hemodiálisis seropositivos para CMV. Además, detectaron células reactivas a IE-1-en muestras de sangre de pacientes con serología CMV negativa. Este estudio anterior observó una mediana de respuestas específicas de CMV IE-1 de 9,7 SFU por 200,000 linfocitos y una mediana de respuestas específicas de CMV pp65 de 165 SFU por 200,000 linfocitos, respectivamente. Es posible que las diferencias dependientes del laboratorio, por ejemplo en el ELISA utilizado para clasificar a los pacientes o en la definición de los puntos, puedan ser una razón para los diferentes resultados. El estudio anterior utilizó otro lector ELISpot distinto al nuestro, que se sabe que tiene un impacto importante en los números spot.

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Además, en un estudio multicéntrico en 96 receptores de trasplante renal de riesgo intermedio (D−/R+, D+/R+) también evaluados con T-Track® CMV [11], las respuestas de ELISpot específicas de CMV fueron mayores. En el estudio de Banas et al., la mediana de respuestas específicas de CMV IE-1 es de 9 a 25 SFU por 200,000 linfocitos y la mediana de respuestas específicas de CMV pp65 de 114 a 206 por 200,{{17} } linfocitos fueron detectados, dependiendo del momento. Así, los números puntuales medidos por el grupo de Banas et al. parecen ser generalmente más altos, ya sea en pacientes en hemodiálisis o en receptores de trasplante de riñón. Esta diferencia deja claro que los valores de corte siempre deben ser validados por el laboratorio respectivo. Presumiblemente hemos definido como positivos sólo a los pacientes con fuertes respuestas de células T, que probablemente estén protegidos de la reactivación del CMV. Además, el análisis de covariables mostró que CMV IgG se correlacionaba significativamente con las respuestas de ELISpot específicas de CMV. Además, la diálisis y la terapia inmunosupresora pueden afectar la inmunidad celular específica del CMV. Los pacientes seropositivos para CMV que recibieron diálisis o tratamiento inmunosupresor tuvieron respuestas 29,{21}}veces o 5,6-veces mayores hacia CMV pp65 que aquellos sin diálisis (es decir, pacientes en lista de espera antes de un trasplante de riñón vivo) o sin tratamiento inmunosupresor. Por el contrario, las respuestas de PHA disminuyeron en pacientes con diálisis o inmunosupresión. Este hallazgo sobre la inmunidad contra el CMV es inesperado a primera vista, ya que tanto la diálisis como la inmunosupresión deberían provocar un deterioro de la función de las células T. Sin embargo, como se esperaba, se encontró inmunosupresión después de la estimulación con el mitógeno PHA. Estos datos son consistentes con un estudio previo de nuestro grupo que muestra que los pacientes con mieloma múltiple tenían respuestas alteradas de las células T a una amplia gama de mitógenos y antígenos de recuperación, pero no al CMV [27]. En detalle, las respuestas de las células T hacia los cuatro mitógenos PHA, concanavalina A, mitógeno de hierba carmín y anti-CD3 y los siete antígenos de recuperación tuberculina, toxoide tetánico, Candida albicans, virus del herpes simple tipo 1, virus de la varicela zoster y virus de la influenza A y B. fueron significativamente menores en pacientes con mieloma múltiple (n=169) que en controles sanos emparejados (n=100). Sin embargo, las respuestas de las células T frente al CMV no difirieron significativamente y el porcentaje de respuestas positivas específicas para el CMV en los pacientes fue significativamente mayor que en los controles.

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En conjunto, los datos actuales indican que la inmunidad celular específica del CMV puede preservarse o aumentarse a pesar de la supresión general de la inmunidad de las células T (respuesta PHA). Además, nuestro estudio en otra cohorte inmunocomprometida (pacientes con mieloma múltiple) [27] sugiere que la inmunosupresión no afecta por igual a todas las respuestas inmunitarias antimicrobianas. Estudios anteriores indican que la edad afecta significativamente la respuesta inmune de un individuo hacia el CMV [26,28,29]. El estudio actual podría confirmar estos hallazgos al realizar un análisis multivariado. Además de la edad, la diálisis (especialmente la hemodiálisis) afectó la inmunidad celular contra el CMV. Un estudio anterior ha demostrado que la hemodiálisis provoca una inflamación más pronunciada en comparación con la diálisis peritoneal, lo que puede provocar un envejecimiento prematuro del sistema inmunológico [30]. Además, la infección por CMV desempeña un papel importante en el envejecimiento inmunológico de los pacientes con enfermedad renal terminal [31]. En conclusión, en pacientes seropositivos para CMV con enfermedad renal crónica, un ELISpot específico para CMV pp65 puede determinar la susceptibilidad a la reactivación del CMV. En un tercio de estos pacientes se supone un mayor riesgo debido a la ausencia de respuestas específicas de las células T. Los números de manchas específicas de CMV aumentaron en pacientes que recibieron diálisis y terapia inmunosupresora, lo que puede correlacionarse con ADNemia de CMV (subclínica) y un "refuerzo" de células T específicas de CMV. Sin embargo, esta hipótesis debe confirmarse en estudios independientes más amplios.

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