Interferencia entre la microbiota intestinal y la inmunidad del huésped: impacto en la inflamación y la inmunoterapia(1)

Abstracto: Los microbios intestinales y sus metabolitos participan activamente en el desarrollo y la regulación de la inmunidad del huésped, lo que puede influir en la susceptibilidad a las enfermedades. En este documento, revisamos los avances de investigación más recientes en el eje microbiota intestinal-inmune. Discutimos en detalle cómo la microbiota intestinal es un punto de inflexión para el desarrollo inmunológico neonatal, como lo indican los fenómenos recientemente descubiertos, como la impronta materna, el metaboloma intestinal en el útero y la reacción de destete. Describimos cómo la microbiota intestinal da forma a la inmunidad tanto innata como adaptativa, con énfasis en los ácidos grasos de cadena corta y los ácidos biliares secundarios del metabolito. También delineamos de manera integral cómo la alteración en el eje microbiota-inmune resulta en enfermedades inmunomediadas, como infecciones gastrointestinales, enfermedades inflamatorias del intestino, trastornos cardiometabólicos (p. ej., enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión), autoinmunidad (p. ej., artritis reumatoide), hipersensibilidad (p. ej., asma y alergias), trastornos psicológicos (p. ej., ansiedad) y cáncer (p. ej., colorrectal y hepático). Además, abarcamos el papel del trasplante de microbiota fecal, los probióticos, los prebióticos y los polifenoles dietéticos en la remodelación de la microbiota intestinal y su potencial terapéutico. A continuación, examinamos cómo la microbiota intestinal modula las terapias inmunitarias, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios, los inhibidores de JAK y las terapias anti-TNF. Por último, mencionamos los desafíos actuales en metagenómica, modelos libres de gérmenes y recapitulación de la microbiota para lograr una comprensión fundamental de cómo la microbiota intestinal regula la inmunidad. En conjunto, esta revisión propone mejorar la eficacia de la inmunoterapia desde la perspectiva de intervenciones dirigidas al microbioma.

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Palabras clave: disbiosis de la microbiota intestinal; Sistema inmune innato; sistema inmunológico adaptativo; infección; cáncer; enfermedades inflamatorias del intestino; trasplante de microbiota fecal

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1. Introducción

Ningún hombre es una isla, decía John Donne, para describir las relaciones entre un ser humano y la sociedad [1]. Sin embargo, esto también es cierto cuando se describe el metabolismo humano. Desde el nacimiento, los humanos, como todos los demás animales, somos colonizados por microbios, especialmente en la piel y las superficies mucosas, como el tracto gastrointestinal (TGI). El TGI alberga una colección sustancial de microorganismos conocidos como microbiota intestinal. Es una composición equilibrada de más de 5000 especies englobadas en bacterias (p. ej., el 99% de la microbiota intestinal está compuesta por Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Actinobacteria), hongos (p. ej., Candida), virus (p. ej., bacteriófagos) y parásitos. (p. ej., flagelados) [2–8]. La microbiota intestinal actúa como un "superorganismo" dentro del huésped humano y ayuda en la asimilación de los alimentos, produce metabolitos que nutren al huésped, lo protege de infecciones, mantiene la función y la morfología de las células epiteliales intestinales y regula la inmunidad del huésped [4, 8-12]. En condiciones saludables, la microbiota intestinal se encuentra en un estado equilibrado de "eubiosis". Sin embargo, durante condiciones de enfermedad, la microbiota intestinal entra en un estado de desequilibrio de disbiosis en el que hay una proliferación de patógenos oportunistas o una reducción de comensales beneficiosos, o ambas cosas. La belleza de la relación huésped-microbiota radica en el hecho de que los microbios dan forma a todos los aspectos del metabolismo humano. Como tal, además de los trastornos digestivos y de la piel, la microbiota intestinal tiene el potencial de influir en la patogénesis de enfermedades como la obesidad y el asma y trastornos psicológicos como la enfermedad de Parkinson [13,14]. La interacción de la microbiota intestinal con la inmunidad del huésped es una de las principales características de la estabilidad fisiológica y un mecanismo para la etiología de la enfermedad. Hay dos ramas del sistema inmunológico, es decir, innata y adaptativa, que trabajan juntas para proteger al cuerpo de amenazas externas e internas. El sistema inmunológico innato es la "primera línea de defensa" y proporciona respuestas rápidas e inespecíficas ante un estímulo inmunológico. La inmunidad innata involucra granulocitos, células asesinas naturales, células dendríticas y macrófagos que fagocitan al patógeno y secretan citocinas y quimiocinas. Además del reclutamiento de más células inmunes innatas, las citocinas atraen linfocitos, es decir, células B, que producen anticuerpos exclusivos para la agresión patógena específica, y células T (generalmente categorizadas en células T auxiliares, células T citotóxicas y células T reguladoras). Células Treg)), las cuales forman la base de la inmunidad adaptativa [15,16]. Ambos brazos del sistema inmunológico están estrictamente regulados para evitar extremos de sobreactivación o agotamiento, para los cuales la microbiota intestinal es un factor esencial (resumido en Resumen gráfico). En esta revisión, proporcionamos un resumen y una discusión en profundidad sobre cómo la microbiota intestinal en su conjunto, además de especies bacterianas específicas y metabolitos derivados de microbios, regula las respuestas inmunes. Además, analizamos cómo el eje microbiota intestinal-inmune es aberrante en enfermedades inflamatorias crónicas prevalentes y cómo la modulación de la microbiota intestinal podría ser una terapia o un posible adyuvante para otros tratamientos actuales.

2. Papel de la microbiota intestinal y sus metabolitos en el desarrollo del sistema inmunológico neonatal

La primera colonización microbiana en un recién nacido depende del modo de parto (cesárea versus parto vaginal) y de la alimentación (fórmula versus leche materna) [17-19]. Por ejemplo, se descubrió que la alimentación con fórmula reduce la diversidad de la microbiota intestinal y expande las bacterias patógenas, como Enterobacteriaceae y Enterococcaceae; esta disbiosis de la microbiota intestinal contribuyó a una mayor actividad inflamatoria de la mucosa y empeoró la patología en un modelo de enterocolitis necrotizante [20]. Además, se informó de la posibilidad de que la cesárea interrumpa la transmisión de cepas microbianas específicas de madre a recién nacido (p. ej., bacterias que expresan LPS) [21]. Sin embargo, el sistema inmunológico neonatal puede prepararse durante el desarrollo intrauterino, ya que los microbios generalmente presentes en el intestino y la boca maternos, como Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria, se encuentran en la placenta, el cordón umbilical y el líquido amniótico [22,23 ]. Si bien todavía se está investigando un microbioma en el útero, un artículo de 2020 de Rackaityte et al. propone que la colonización bacteriana estaría limitada en el intestino humano in utero [24]. Además, se delineó evidencia reciente de un metaboloma intestinal en el útero y se encontró que estaba enriquecido con aminoácidos (p. ej., triptófano), vitaminas (p. ej., riboflavina) y, lo que es más interesante, ácidos biliares derivados de la microbiota intestinal [25]. La hipótesis de la higiene propone que la exposición a una gran cantidad de microbios en las primeras etapas de la vida es esencial para desarrollar un sistema inmunológico robusto [26]. Durante el desarrollo intrauterino, las células Foxp3+ CD4+ Treg suprimen el sistema inmunológico innato del feto para prevenir el desarrollo inmunológico contra los antígenos maternos [12]. Durante y después del nacimiento, los antígenos de los comensales son reconocidos por varios receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR), en el epitelio intestinal, lo que resulta en una menor producción de péptidos antimicrobianos y el establecimiento de tolerancia inmune [27]. Además de estos, las células de Paneth producen péptidos antimicrobianos, como fosfolipasa -2, lisozima y defensinas, pero estas moléculas no actúan contra los comensales y más bien protegen el intestino neonatal de patógenos oportunistas [22,28]. Bifidobacterias spp. es uno de los principales comensales que afectan la inmunidad infantil, como la maduración de las células T [29]. La ausencia de bifidobacterias resultó en el agotamiento de la producción de oligosacáridos de la leche humana y se asoció con una mayor activación inmune Th2/Th17 [30]. Es de destacar que la alimentación con fórmula se asocia con una menor abundancia de bifidobacterias, pero el efecto es transitorio [31]. Después de la lactancia, las crías se someten a un proceso recientemente definido llamado "reacción de destete", que es un cambio en la microbiota intestinal que se produce cuando la descendencia pasa de la leche materna a los alimentos sólidos [32]. Se descubrió que la reacción de destete aumenta los metabolitos bacterianos y dietéticos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y el ácido retinoico [32]. La inhibición del destete provoca una impronta patológica con un mayor riesgo de inflamación alérgica y colitis [32]. Esto coincide con otros informes de que la ausencia de exposición temprana a la microbiota puede inducir una sobreproducción de inmunoglobina E (IgE) y una hipersensibilidad a una amplia gama de antígenos, lo que conduce a afecciones como asma y enfermedades inflamatorias intestinales [33-35]. En general, el desarrollo temprano del sistema inmunológico está regulado por la microbiota intestinal y puede tener un impacto duradero en la susceptibilidad a las enfermedades.

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3. Interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico innato del huésped

La interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico de la mucosa del huésped es fundamental para mantener la salud del huésped porque es la primera línea de defensa contra los microbios intestinales invasores (resumido en el resumen gráfico). Las superficies mucosas están compartimentadas con respuestas inmunes, que incluyen una capa mucosa densa, proteínas de unión estrecha y proteínas antimicrobianas. Las células inmunes innatas intestinales desarrollan tolerancia a las bacterias comensales al identificar patógenos invasivos e impedir su paso desde la luz intestinal a la circulación [36]. Después de traspasar la barrera epitelial, las bacterias invasivas y los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, es decir, lipopolisacáridos/LPS) pueden estimular la liberación de mucina por las células caliciformes e inducir una rápida reconstitución de la capa mucosa interna [37]. Los PAMP también pueden inducir respuestas inmunes innatas mediante la activación de TLR en neutrófilos y macrófagos [38]. Las bacterias comensales también pueden preparar células dendríticas (DC) a través de su presentación de antígenos, que, a su vez, pueden activar los TLR para entrenar al sistema inmunológico innato para el reconocimiento de microbios patógenos versus comensales [39]. Además, los microbios invasores son fagocitados y erradicados por las células inmunes innatas de las mucosas, como las CD y los macrófagos en condiciones saludables [40]. Es de destacar que subconjuntos de CD específicos pueden fagocitar especies bacterianas selectivas en la lámina propia en un estado estacionario [41]. También se descubrió recientemente que la maduración de los precursores de las CD convencionales tipo 1 está mediada por la secreción del factor de necrosis tumoral (TNF) inducida por la microbiota intestinal por parte de monocitos y macrófagos [42]. Además de los macrófagos, neutrófilos y CD, existen células epiteliales especializadas adicionales, es decir, células caliciformes y células de Paneth, que liberan diversos antimicrobianos, como mucinas, defensinas, lisozima, fosfolipasa A2 secretora y catelicidinas; sirven como células inmunes accesorias para mantener la inmunidad innata del intestino [43,44]. Las células linfoides innatas (ILC) son otra rama del sistema inmunológico innato que en su mayoría no son citotóxicas y secretan varias citoquinas efectoras [45]. En conjunto, muchas poblaciones de células inmunes innatas mantienen la homeostasis de la microbiota intestinal. En la enfermedad clínica, las alteraciones del microambiente entérico promueven el crecimiento de patógenos oportunistas y reducen la abundancia de bacterias comensales, es decir, la disbiosis de la microbiota intestinal [46], que provoca respuestas inmunitarias desequilibradas (resumidas en el resumen gráfico). En un entorno patológico, los neutrófilos están excesivamente involucrados en el sitio de inflamación o infección y pueden inducir daño colateral de la mucosa mediante el aumento de la secreción de citoquinas proinflamatorias, la producción de metaloproteasas de la matriz y la activación patológica de las células inmunes [43,47]. Los neutrófilos normalmente se mantienen en un estado de reposo para evitar la perturbación de la ecología microbiana intestinal, que está mediada por la proteína adaptadora aguas abajo de la quinasa 3 [48]. Curiosamente, la inducción de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) condujo a la eliminación de patógenos y redujo la inflamación [49]. También se encontró que la disbiosis de la microbiota intestinal inducida por antibióticos induce la formación de NET, pero esto se asoció con un empeoramiento de la inflamación [50], lo que enfatiza que se necesita más investigación para determinar el papel de los NET intestinales. En general, un umbral o equilibrio adecuado entre el sistema inmunológico innato y la microbiota intestinal es esencial para mantener la homeostasis y prevenir resultados fisiopatológicos.

4. Interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico adaptativo

El sistema inmunológico adaptativo en la mucosa intestinal comprende principalmente linfocitos intraepiteliales (IEL) y linfocitos de la lámina propia (LPL) [51]. Entre los IEL, las células T δ son un subconjunto distinto de células T porque expresan el factor de transcripción Helios [52]. Los linfocitos T δ inhiben la diseminación de bacterias a la mucosa mediante la secreción de citoquinas proinflamatorias y proteínas antimicrobianas [53,54]. Por ejemplo, las células T δ estimulan las respuestas de las células T CD4+, como la liberación mucosa de IL-22 y calprotectina [55]. Se ha observado que varias especies de bacterias intestinales y sus metabolitos promueven la expansión de las células T δ, incluidas la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilcolina derivadas de desulfovibrio [56]. Los estudios han demostrado que cuando las células T δ intraepiteliales son deficientes, hay más translocación bacteriana y expansión de patógenos invasivos [57]. Esto se ve respaldado por la disminución de las células δ T circulantes en pacientes con sepsis aguda [58,59] y la reducción de las células δ T del colon en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal [60]. La interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico adaptativo previene la translocación bacteriana y la infección (resumido en el resumen gráfico). Esto está respaldado por el hallazgo de que el sistema inmunológico adaptativo intestinal está suprimido en ratones libres de gérmenes, y la introducción de bacterias comensales puede estimular el desarrollo de linfocitos de la mucosa, por ejemplo, células T CD4+ y CD{{16 citotóxicas). }} células T [61]. Tanto la fase primaria como la secundaria de la inmunidad de las células T CD8+ citotóxicas dependen de las células T CD4+, que requieren preparación por parte de células presentadoras de antígenos profesionales y se amplifican mediante la señalización de las células T CD4+ [ 62]. Las células T CD8+ eliminan patógenos intracelulares (p. ej., Salmonella), generalmente con la ayuda de la presentación de antígenos mediada por DC [63]. Salmonella enterica serovar Typhi puede promover las células T CD8+ mediante modificación epigenética, es decir, metilación y acetilación de histonas [64]. Las células T CD8+ de memoria residentes en los tejidos son esenciales para proteger contra los casos de reinfección, y esto se puede estudiar a través del modelo de inmunización potenciada por el agotamiento transitorio de la microbiota, que restringe temporalmente la resistencia a la colonización mediada por la microbiota [65]. Es de destacar que las células B también pueden fagocitar patógenos, como Salmonella, y reactivar las células T CD8+ de memoria, mediante presentación cruzada [66]. Las células T auxiliares 17 (Th17) también desempeñan funciones distintas tanto en la protección del huésped como en las respuestas inflamatorias. Parece que la mayoría de las respuestas Th17 son patológicas, donde un hallazgo novedoso es que las células Th17 intestinales de tipo madre promueven las células T efectoras patógenas en enfermedades extraintestinales [67]. Curiosamente, las células Th17 estimuladas por bacterias filamentosas segmentadas (SFB) no son inflamatorias, mientras que las células Th17 inducidas por Citrobacter spp. son proinflamatorios [68]. Los estudios han demostrado que las células Th17 están ausentes en ratones libres de gérmenes y son inducidas por microbios específicos, como SFB [69] y otras bacterias comensales [70]. Se descubrió que la estimulación de IL-17 mediada por SFB estaba guiada por señales de citocinas (p. ej., IL-6) [71]. La microbiota intestinal también puede mediar las respuestas Th17. Un estudio encontró que la inflamación Th17 dependiente del microbioma está regulada por ligandos de 2,6-sialilo, donde la deficiencia de 2,6-sialiltransferasa indujo respuestas Th17 mucosas [72]. Las células Th17 patológicas también pueden ser promovidas por Actinobacterium Eggerthella lenta con la ayuda de la enzima glucósido reductasa 2 cardíaca [73] y Fusobacterium nucleatum a través del ácido graso de cadena corta, butirato [74]. Las células T reguladoras (Treg) son otra célula inmune adaptativa que proporciona tolerancia inmune en el TGI. Temprano en la vida, las células Treg naturales se generan en el timo a través de un regulador autoinmune para la autotolerancia [75,76], y luego la exposición a la dieta y la microbiota pone en movimiento la producción de Treg periféricas o inducibles [32,77–79]. La microbiota intestinal puede inducir células Treg mediante múltiples mecanismos. Por ejemplo, las ILC pueden seleccionar células ROR t + Treg específicas de la microbiota y prevenir la expansión de las células Th17 para mantener la tolerancia inmune en el intestino [80]. Helicobacter spp. [81] y Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] también pueden inducir respuestas inmunitarias mediadas por células ROR t + Treg. Comparativamente, los niveles reducidos del metabolito propionato derivado de la microbiota intestinal (un ácido graso de cadena corta) pueden contribuir a un desequilibrio patológico en la diferenciación de las células Th17/Treg [83,84]. La microbiota intestinal también desempeña un papel crucial en la regulación de la producción de inmunoglobulina A (IgA) secretora, que está dirigida principalmente contra comensales entéricos y antígenos bacterianos [85,86]. La IgA secretora se puede producir mediante vías dependientes o independientes de las células T; La producción de IgA dependiente de células T es más importante en la configuración de la homeostasis de la microbiota intestinal [87]. Temprano en la vida, las células plasmáticas IgA tienen reactividad con la microbiota comensal, lo que contribuye a un microbioma equilibrado [88]. Evidencia adicional destaca la impronta antigénica que es esencial para la respuesta de anticuerpos en etapas posteriores de la vida [88,89]. Esto incluye la secreción de IgA en la leche materna, donde la transferencia materna de IgA es imperativa para el desarrollo inmunológico de la descendencia [90]. Cuando la IgA es deficiente, como se muestra en ratones, los comensales intestinales pueden cruzar fácilmente la lámina propia, lo que provoca una translocación bacteriana entérica [91].

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5. Diafonía entre metabolitos microbianos y regulación inmunitaria

5.1. Ácidos grasos de cadena corta

La microbiota intestinal tiene una enorme capacidad metabólica para convertir componentes dietéticos y derivados del huésped (lípidos, carbohidratos y proteínas) en diferentes metabolitos que pueden ser favorables o peligrosos para el huésped. Los metabolitos bacterianos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares secundarios, el ácido láctico y las bacteriocinas, tienen actividades antimicrobianas que protegen contra las bacterias patógenas [92,93]. Los AGCC se producen mediante la fermentación de carbohidratos no digeribles por algunos comensales, incluidos Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis y Anaerostipes butyraticus [94]. Los SCFA mantienen la homeostasis intestinal en el colon normal al participar en la reparación intestinal mediante la proliferación y diferenciación celular (Figura 1A). El acetato, producido principalmente por Bifidobacteria spp., mantiene la función de barrera intestinal-epitelial y regula la inflamación intestinal activando el receptor de proteína G (GPR) 43 [95]. A través de la señalización de GPR43, el acetato promueve la producción de IgA reactiva al microbioma [96]. Esto se relaciona con que el acetato es uno de los principales metabolitos microbianos intestinales que aumenta la producción de IgA en el colon y el recubrimiento de IgA en bacterias, incluidas Enterobacterales [97]. La inducción de IgA con acetato es esencial para mantener la microbiota intestinal en la homeostasis. En condiciones fisiopatológicas, el acetato y el propionato, solos o en combinación, pueden reducir eficazmente la inflamación al reducir Th1/Th17 y elevar los niveles de Treg [98]. Del mismo modo, la suplementación con acetato en madres con preeclampsia puede restaurar la producción de células Treg tímicas fetales [99], y la alimentación con acetato en ratones diabéticos no obesos puede reducir las células T autorreactivas [100]. También se descubrió que el acetato promueve la diferenciación de células T en células efectoras y Treg, lo que minimiza la infección por Citrobacter [101]. El butirato actúa predominantemente en la homeostasis intestinal como una importante fuente de energía para los colonocitos [95] y promueve la liberación de mucina para mantener la homeostasis de la barrera intestinal (Figura 1A) [102]. Además de la mucina, el butirato puede promover la barrera epitelial a través de la represión de claudina-2 dependiente de IL-10R [103]. Al regular las respuestas inmunes, el butirato puede promover la diferenciación de monocitos a macrófagos al inhibir la histona desacetilasa 3 (HDAC3) [104] y aumentar la expresión de IFN y granzima B en las células T CD8+ [105]. Además, el butirato puede inducir la secreción de IL-22 de las células T mediante la promoción del receptor de aril hidrocarburo (AhR) y las expresiones del factor 1 inducible por hipoxia [106]. De manera similar al acetato, el butirato puede modular las respuestas inmunes activando GPR43 e induciendo la diferenciación de las células Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. El butirato también puede promover la producción inducible de Treg al acelerar la oxidación de los ácidos grasos [108] e inhibir la HDAC [109,110]. Comparativamente, los efectos inhibidores de HDAC del butirato y propionato en dosis altas disminuyeron la recombinación de ADN de cambio de clase en las células B, lo que resultó en un deterioro de las respuestas de anticuerpos dependientes e independientes de T intestinales y sistémicas [111]. Esto podría explicar los hallazgos de otro informe sobre una correlación inversa entre niveles altos de IgA y niveles bajos de SCFA que se asociaron con una mejor tolerancia inmune [112]. Es de destacar que, a diferencia del butirato, el propionato redujo la producción de IL-17 e IL-22 por parte de las células T δ intestinales [113]. En general, los principales mecanismos por los que los SCFA mantienen la homeostasis inmune en el intestino incluyen la inhibición de HDAC, la señalización de GPR, la inhibición de la secreción de citoquinas proinflamatorias y la promoción de la producción de IgA (Figura 1A).

Figura 1. Posibles mecanismos de los efectos positivos de los ácidos grasos de cadena corta y de los ácidos biliares sobre el sistema inmunológico en la EII. (A) Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son subproductos fermentados de la fibra dietética.

6. Influencia de la perturbación del microbioma ambiental en el sistema inmunológico

6.1. Alteraciones del microbioma inducidas por antibióticos

Los antibióticos han mejorado enormemente la capacidad de la humanidad para combatir las infecciones. Sin embargo, el impacto de los antibióticos en el microbioma no se consideró hasta hace poco. La microbiota intestinal neonatal y el sistema inmunológico pueden ser susceptibles a la programación materna cuando la microbiota materna se expone a un tratamiento con antibióticos; como resultado, la descendencia tiene un mayor riesgo de desarrollar trastornos, incluidas enfermedades inflamatorias intestinales y enfermedades autoinmunes, e hipersensibilidad, como el asma [128-134]. De manera similar, el tratamiento directo con antibióticos en los lactantes, especialmente en los prematuros, altera su composición microbiana y aumenta la susceptibilidad a diversas infecciones, como la enterocolitis necrotizante (ECN) [135-137]. Es de destacar que la transferencia de microbiota fecal de pacientes con ECN a ratones libres de gérmenes demostró una reducción significativa en los niveles de butirato y Treg [138]. La exposición transitoria a antibióticos en los lactantes también puede provocar una supresión de las CLI tipo 3 dependiente de la microbiota, lo que da lugar a una sepsis de aparición tardía [139]. Los antibióticos pueden tener varios impactos negativos directos e indirectos en la salud humana adulta, como el desarrollo de resistencia a los antibióticos para especies microbianas seleccionadas y la pérdida de taxones beneficiosos [140]. Por ejemplo, una administración combinada de meropenem, gentamicina y vancomicina aumentó la abundancia de patobiontes, como Enterobacteriaceae, y disminuyó los comensales productores de butirato, como Bifidobacterium [141]. Se observaron observaciones similares cuando los antibióticos orales redujeron las bacterias probióticas en la microbiota [142]. También se ha informado que la ciprofloxacina disminuyó rápidamente la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal acompañada de cambios en Bacteroidetes, Lachnospiraceae y Ruminococcaceae [143]. La exposición a antibióticos afecta las respuestas inmunitarias del huésped y esto está relacionado con cambios en la microbiota. Por ejemplo, un estudio en ratones demostró que las alteraciones inducidas por antibióticos en la microbiota cambiaron el equilibrio Th1/Th2 hacia la inmunidad Th2-dominante, lo que redujo los linfocitos [144]. Se encontraron hallazgos similares en macacos recién nacidos después de una exposición temprana a antibióticos que hizo que los animales fueran más susceptibles a la neumonía bacteriana, concurrente con la senescencia de los neutrófilos, la hiperinflamación y la disfunción de los macrófagos [145]. Si bien los cambios en las poblaciones microbianas después del tratamiento con antibióticos varían ampliamente [141,146], un tema persistente parece ser la pérdida a corto plazo (y en algunos casos, a largo plazo) de ciertos taxones clave y bacterias productoras de SCFA [141,147]. Como se enfatiza en la Sección 5.1, los SCFA estimulan las células T CD4+ y las ILC para producir IL-22 antiinflamatoria mediante varios mecanismos [80], incluida la inhibición de HDAC y la estimulación de GPR41/43 [106]. Los SCFA también mantienen la función de barrera epitelial [148]. Informes consistentes demuestran que la exposición a antibióticos disminuye los niveles de SCFA [149-151]. En general, el aumento del uso de antibióticos tanto en bebés como en adultos sugiere que es probable que estas complicaciones se desarrollen de forma más aguda o más dominante en el futuro. El uso cauteloso de antibióticos y la investigación continua sobre la estructura y función de la microbiota intestinal son requisitos previos para abordar estos desafíos.

6.2. Trasplante de microbiota fecal

El trasplante de microbiota fecal (FMT) es un procedimiento en el que las heces se transfieren de un individuo a otro. El objetivo es restaurar la eubiosis mediante la introducción de comensales beneficiosos para revertir la disbiosis de la microbiota intestinal y restaurar la función inmune. El FMT se ha establecido como un tratamiento ampliamente utilizado para la infección recurrente por C. difficile [152]. Datos recientes sugieren que el FMT también puede ser eficaz en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I y la EII [153-156]. Las investigaciones en curso están investigando el potencial del FMT en una multitud de otros trastornos con vínculos establecidos con la disbiosis de la microbiota intestinal, incluido el síndrome cardiometabólico, las enfermedades autoinmunes, la apnea del sueño, la depresión y la esquizofrenia [157-161]. Se han sugerido varios mecanismos con respecto a los beneficios del FMT. Un ejemplo es el de la bacteria anaerobia gramnegativa Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis contiene una parte extraordinaria del ADN genómico que se ha utilizado para producir polisacáridos capsulares, que se sabe que son factores centrales de virulencia. Entre los ocho loci de polisacáridos capsulares de B. fragilis, hay dos polisacáridos capsulares que poseen un motivo de carga zwitteriónica [162]. Un estudio reciente demostró que B. fragilis y su metabolito polisacárido A (uno de los polímeros zwitteriónicos) tienen la capacidad de restaurar el equilibrio disfuncional Th1/Th2 en ratones libres de gérmenes mediante la activación de NF-κB mediada por TLR2-[163 ]. Es el motivo estructural de carga dual del polisacárido el que confiere esta capacidad [164,165]. Otro ejemplo mecanicista de FMT incluye el reequilibrio de las poblaciones Th17 y Treg, como se observa en pacientes con colitis [166]. Además, la restauración de los niveles de SCFA es otro mecanismo de los beneficios del FMT, como se muestra en la recuperación del accidente cerebrovascular [167]. Como es de esperar, los antibióticos enterales de amplio espectro pueden anular los efectos positivos del FMT, como se observa en lechones prematuros con ECN [168]. Si bien se han mencionado varios efectos beneficiosos del FMT, es importante reconocer que el FMT podría dar lugar a la posible transferencia de microbios patógenos presentes en las heces del donante al paciente trasplantado, lo que puede causar sepsis y otras enfermedades [8,169].

6.3. Alteraciones del microbioma inducidas por la dieta, los probióticos y los prebióticos

El microbioma intestinal tiene una amplia gama de actividades metabólicas, incluida la metabolización de lípidos, carbohidratos y proteínas. Muchos estudios recientes se han centrado específicamente en el vínculo entre el microbioma y la dieta. Los aditivos alimentarios dietéticos, como los agentes emulsionantes, omnipresentes en los alimentos altamente procesados, aumentan la inflamación del huésped al alterar el microbioma intestinal [170]. Por otro lado, las dietas de estilo mediterráneo aumentan los niveles de bacterias productoras de SCFA y minimizan la inflamación [171]. Además, las dietas veganas bajas en grasas mejoran la sensibilidad a la insulina y la composición corporal en adultos obesos al cambiar la prevalencia de Bacteroides y otros microbios intestinales [172]. Otras dietas, como una dieta rica en proteínas, tienen efectos limitados sobre la composición de la microbiota [173]. A continuación, destacamos en detalle otras fuentes dietéticas que pueden tener un impacto negativo o positivo en el eje inmunológico-microbiota intestinal.

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6.3.1. Dieta alta en sal

Una dieta rica en sal (DSH) se asocia con trastornos metabólicos, como la hipertensión y la obesidad. Se considera un consumo elevado de sal un consumo superior al 20% de la cantidad diaria. La sal, especialmente el sodio, juega un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis. El contenido de sodio en la sangre regula el volumen sanguíneo; Un mayor contenido de sal aumenta el volumen sanguíneo y, por lo tanto, aumenta la presión arterial [174]. Además de sus efectos directos sobre la hemodinámica, el consumo elevado de sal también puede alterar la microbiota intestinal, lo que, a su vez, agrava los trastornos metabólicos. El efecto de la HSD sobre la composición microbiana intestinal se ha informado en varios modelos de ratón de diversas enfermedades [175-178]. Un estudio de Hu et al. demostró que la ingesta elevada crónica de sal provocaba disbiosis entérica; en particular, los porcentajes de Actinobacteria, Firmicutes y Bacteroidetes se alteraron notablemente y la HSD provocó fugas intestinales, lesión renal y elevación de la presión arterial sistólica [178]. Otro estudio reciente demostró que la administración de HSD a ratones durante 3 semanas provocó un aumento significativo en la proporción Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) y Proteobacterias [179], los cuales son marcadores clásicos de disbiosis de la microbiota intestinal y están asociados con trastornos metabólicos. De manera similar, otro estudio mostró que HSD aumentó la proporción F/B y la abundancia de Lachnospiraceae y Ruminococcus pero disminuyó la abundancia de Lactobacillus [177]. El informe de Miranda et al. Además, demostró que la HSD disminuye Lactobacillus spp. y producción de butirato en un modelo de ratón con colitis [175]. Además de los cambios en la microbiota, la sal puede afectar las respuestas inmunitarias. El componente principal de la sal, es decir, el cloruro de sodio (NaCl), induce células Th17 patógenas (células T auxiliares productoras de IL-17-) en cultivos in vitro de células T CD4+ tanto humanas como de ratones [180]. . De manera similar, HSD mejoró el TNF- y la IL-17A de manera ap38-dependiente de las células mononucleares de la lámina propia humana [181] y estimuló las respuestas Th17 intestinales, pero inhibió la función de las células Treg [182]. lo que exacerbó la gravedad de la colitis en ratones. Además, el aumento de la ingesta de sal en la dieta regula positivamente las células Th17 y las citocinas proinflamatorias GM-CSF, TNF- e IL-2, lo que ha convertido a la HSD en un factor de riesgo ambiental para el desarrollo de enfermedades autoinmunes [183]. En conjunto, el consumo elevado de sal se considera perjudicial porque provoca efectos negativos sobre la microbiota intestinal y promueve mediadores proinflamatorios.

6.3.2. Polifenoles dietéticos

Los polifenoles dietéticos también son cada vez más reconocidos por sus efectos sobre la microbiota intestinal. Estos micronutrientes, que incluyen, entre otros, flavonoides, antocianinas, catequinas y taninos, se pueden encontrar en una variedad de alimentos y bebidas, como verduras, frutas, café y té. Aunque sólo una fracción de los polifenoles se absorbe en los intestinos [184], una porción mayor no absorbida permanece en el intestino y favorece el crecimiento de grupos bacterianos seleccionados [185]. Por ejemplo, el galato de epigalocatequina -3- (EGCG; una catequina importante en el té verde) promueve el crecimiento de Bacteroides y Bifidobacterium beneficiosos y suprime la proliferación de Fusobacterium, Bilophila y Enterobacteriaceae patógenos [186]. Se ha observado que estos efectos moduladores de la microbiota del EGCG protegen contra la colitis [187], la obesidad inducida por una dieta rica en grasas [188-190], la mucositis inducida por radiación [191] y la infección por Clostridium difficile (CDI) [192] en ratones. . Aunque no se comprende bien cómo el EGCG afecta la microbiota, varios estudios proponen que podría deberse a los efectos bactericidas del EGCG, es decir, (i) generar H2O2 que daña la pared celular bacteriana [193,194], (ii) inhibir los ácidos grasos bacterianos. y biosíntesis de folato [195,196], y (iii) inducir estrés oxidativo y formación de especies oxidativas reactivas (ROS) en bacterias susceptibles [197]. También se observaron efectos beneficiosos de los polifenoles, además del EGCG, sobre la microbiota intestinal y podrían mencionarse en una revisión de Plamada y Vodnar [198]. En conjunto, los avances en esta área de investigación ayudan a presentar el té y otros alimentos ricos en polifenoles como un nuevo subconjunto de prebióticos.

6.3.3. Probióticos, prebióticos y fibra dietética

Existe una gran cantidad de investigaciones sobre el uso de probióticos y prebióticos y el estudio de sus efectos sobre la composición del microbioma. Los probióticos, que a menudo incluyen organismos como Lactobacillus, Bifidobacteria y levaduras, mantienen la integridad de la barrera epitelial intestinal al disminuir los niveles de LPS, proteger las uniones estrechas y disminuir los niveles de citoquinas proinflamatorias [199,200]. Para poner un ejemplo específico, la suplementación con probióticos Lactobacillus johnsonii a las madres estabilizó la microbiota intestinal materna y de la descendencia y protegió a las crías de la infección retroviral debido a una menor respuesta inmune Th2 [201]. Es de destacar que recientemente se demostró que los parches de Peyer mejoran y transmiten señales probióticas (p. ej., L. reuteri) a CCR6-que expresan células B de tipo centro pregerminal, promoviendo su diferenciación y TGF autocrino -1 activación; esto dio como resultado la inducción de PD-1-que expresa IgA dependiente de Th1-, el alivio de la disbiosis de la microbiota intestinal y la protección contra la inflamación intestinal [202]. Los prebióticos, incluidas las fibras dietéticas como la inulina, los fructooligosacáridos y los galactooligosacáridos, aumentan selectivamente varias poblaciones de probióticos, principalmente Lactobacillus y Bifidobacteria. El aumento de la ingesta de fibra dietética, particularmente fructanos y galactooligosacáridos, elevó la abundancia de Bifidobacterium y Lactobacillus spp. sin cambiar la diversidad [203]. Un estudio ha demostrado que cuando los ratones alimentados con una dieta de pienso se cambiaron a una dieta basada en plantas, hubo un aumento significativo de Bacteroides y Alloprevotella y una disminución de Porphyromonadaceae y Erysipelotrichaceae [204]. De manera similar, los humanos que siguen una dieta basada en plantas tienden a tener una mayor población de Prevotella y se correlacionan con una menor susceptibilidad a trastornos intestinales, como la EII [2,205,206]. Tanto los probióticos como los prebióticos aumentan los niveles de SCFA, lo que beneficia la inmunidad del huésped de diversas maneras, incluida la inhibición de las vías proinflamatorias de NF-κB y la inducción de células Treg [107,207]. Los beneficios colectivos de los probióticos y prebióticos explican su éxito en atenuar ciertas enfermedades metabólicas, alérgicas y autoinmunes relacionadas con la disbiosis de la microbiota intestinal [200,208-211]. Sin embargo, es importante reconocer que los probióticos sólo funcionan cuando se administran activamente y no tienen beneficios comprobados a largo plazo. Esto se relaciona con el conocimiento limitado sobre cuánto tiempo la profilaxis probiótica podría estabilizar la microbiota intestinal en bebés prematuros que tienen un mayor riesgo de enfermedades inflamatorias [212]. Aunque en raras ocasiones, los propios microbios probióticos pueden causar infecciones bacterianas y endotoxemia (Lactobacillus spp.), o efectos secundarios negativos podrían provenir de una posible contaminación (Mucormicetos) [8]. También deberían aplicarse pensamientos e inquietudes similares a los prebióticos.

7. Desregulación de la interacción microbioma-inmunidad en diversas enfermedades

7.1. Disbiosis de la microbiota intestinal y desregulación inmunitaria

Las células epiteliales intestinales y la mucosa sirven como barreras físicas contra las infecciones y la endotoxemia. Los metabolitos de la microbiota intestinal, como los AGCC y los ácidos biliares secundarios, también regulan la permeabilidad intestinal mediante inmunomodulación. Es de destacar que otro metabolito inosina derivado de la microbiota intestinal, producido por Bifidobacterium y A. muciniphila, aumenta la diferenciación Th1 y la función efectora de las células T vírgenes [213]. Las respuestas inmunitarias mediadas por la microbiota intestinal son esenciales para prevenir la permeabilidad intestinal. Se plantea la hipótesis de que la disbiosis de la microbiota intestinal aumenta la permeabilidad intestinal debido a un "intestino permeable", lo que permite que los patógenos oportunistas y sus productos/toxinas microbianos invadan el torrente sanguíneo y, en última instancia, generen una respuesta inflamatoria [214-216]. El apoyo a esta idea proviene de una serie de metabolitos conocidos, como los compuestos fenólicos y que contienen azufre, que pueden dañar los epitelios intestinales [217], alterar las uniones estrechas intercelulares [218] y promover la translocación bacteriana [219]. Estas consecuencias, que también incluyen la disfunción de las células inmunitarias y la incapacidad de eliminar los patógenos invasores, conducen a enfermedades inflamatorias [220,221]. Esta sección de la revisión discutirá el eje microbiota-inmune en enfermedades intra y extraintestinales prevalentes (Figura 2 y Tabla 1).

Figura 2. La disbiosis de la microbiota intestinal da lugar a varias condiciones fisiopatológicas. La disbiosis de la microbiota intestinal puede ser inducida por la dieta, los antibióticos y factores genéticos. La disbiosis de la microbiota intestinal puede causar y sustentar cánceres, como el cáncer colorrectal y el carcinoma hepatocelular, junto con enfermedades inflamatorias, afecciones autoinmunes y trastornos cardiometabólicos. La desregulación inmune inducida por la disbiosis de la microbiota intestinal es otro factor etiológico de la enfermedad entre muchos otros enumerados, incluida la edad, el sexo y la medicación.

Tabla 1. Resumen de la microbiota intestinal-eje inmunológico en diversas enfermedades.