El intestino permeable y el microbioma intestinal en la sepsis son objetivos de investigación y tratamiento

Tanto el intestino permeable (un defecto de la barrera de la superficie intestinal) como la disbiosis intestinal (un cambio en la población microbiana intestinal) son intrínsecos a la sepsis. Si bien la sepsis en sí misma puede causar disbiosis, la disbiosis puede empeorar la sepsis. El síndrome del intestino permeable se refiere a un estado en el que hay un aumento de la permeabilidad intestinal que permite la translocación de moléculas microbianas del intestino a la circulación sanguínea. No es sólo un síntoma de afectación gastrointestinal, sino también una causa subyacente que se desarrolla de forma independiente, y su presencia podría reconocerse mediante la detección, en sangre, de lipopolisacáridos y (1→3)- -D-glucano (principal componentes de la microbiota intestinal). La disbiosis intestinal es la consecuencia de una reducción de algunas especies bacterianas en el microbioma intestinal, como consecuencia de un defecto de inmunidad de la mucosa intestinal, causado por hipoperfusión intestinal, apoptosis de células inmunitarias y una variedad de respuestas de inmunidad neurohumoral entérica. Una reducción de las bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta podría cambiar las barreras intestinales, lo que provocaría la translocación de moléculas patógenas a la circulación, donde causa inflamación sistémica. Incluso los hongos intestinales podrían aumentar en pacientes humanos con sepsis, aunque esto no se ha observado consistentemente en modelos murinos de sepsis, probablemente debido a la mayor duración de la sepsis y también al uso de antibióticos en los pacientes. El microbioma intestinal, que consta en parte de bacteriófagos, también es detectable en el contenido intestinal, que podría ser diferente entre los huéspedes con sepsis y los huéspedes normales. Estas alteraciones de la disbiosis intestinal en conjunto podrían ser un objetivo interesante para las terapias adyuvantes de la sepsis, por ejemplo, mediante trasplante fecal o terapia con probióticos. Aquí se menciona la información actual sobre el intestino permeable y la disbiosis intestinal junto con los posibles biomarcadores, nuevas estrategias de tratamiento y futuros temas de investigación.

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Introducción

La sepsis es un síndrome común con alta mortalidad y morbilidad [1]. A pesar de las recientes reducciones en las tasas de mortalidad por sepsis, la sepsis sigue representando aproximadamente el 20% de las muertes mundiales, con una asombrosa tasa de mortalidad del 60% en pacientes con shock séptico [2,3]. La infección bacteriana es la causa más común de sepsis, pero la mayoría de las manifestaciones clínicas de la infección grave causada por bacterias, hongos, virus e infecciones parasitarias, como la leptospirosis, la aspergilosis, el síndrome de shock por dengue y la malaria grave, son sorprendentemente similares, y incluyen disfunción cardiovascular, que produce presión arterial baja y perfusión tisular deficiente, lesión renal, que produce anuria, y disfunción pulmonar, que produce hipoxemia [4-7]. Estas similitudes implican el posible funcionamiento de una respuesta inmune innata predominante, es decir, la respuesta inmune rápida, en lugar de una inmunidad adaptativa, es decir, la respuesta específica tardía [8]. El papel de las moléculas microbianas no producidas por el huésped (patrones moleculares asociados a patógenos [PAMP]) y las moléculas de las células del huésped (patrones moleculares asociados a daños [DAMP]) se distinguen de la homeostasis inmune regular por la inmunidad innata durante la sepsis [9] . Es igualmente importante una inmunidad adaptativa, orquestada por los linfocitos T y B, junto con los anticuerpos [10]. Algunos de los PAMP y DAMP con las fuentes y los principales receptores de reconocimiento de patrones se enumeran en la Tabla 1 [11-13]. La importancia de los PAMP en la sepsis implica que el tracto gastrointestinal es un reservorio endógeno de varios grupos de organismos, incluidos procariotas, es decir, bacterias y arqueas, eucariotas, es decir, hongos y virus, en su mayoría bacteriófagos, a los que se hace referencia conjuntamente como "microbiota intestinal". '. Estos organismos están separados del huésped por una sola capa de enterocitos que contienen moléculas de unión estrecha [14,15]. Durante la sepsis, los enterocitos experimentan hiperpermeabilidad causada por varios factores, incluida la hipoperfusión intestinal, la apoptosis de los enterocitos, una tormenta de citocinas sistémica y disbiosis intestinal, que podrían promover la translocación de moléculas microbianas desde el intestino a la circulación sistémica. Esto a menudo se conoce como "intestino permeable" [16,17], que es un factor que podría estar asociado con una mayor inflamación sistémica en varias condiciones, ya sea con actividades regulares (ejercicio vigoroso, gran cantidad de chile, algunas drogas y estrés). ) [18-20] o condiciones patogénicas (enfermedades autoinmunes, infecciones, obesidad y uremia) [21-24]. Existen diferencias en la fisiopatología del intestino permeable en estas enfermedades. Por ejemplo, el daño a la permeabilidad intestinal en el lupus eritematoso sistémico (una enfermedad autoinmune común) posiblemente se deba a la deposición de complejos inmunes en el intestino y a los efectos adversos de algunos medicamentos, incluidos los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los corticosteroides y las enfermedades. fármacos antirreumáticos modificadores (FAME) [14]. Mientras tanto, el intestino permeable inducido por el estrés es el resultado de una alteración inmune inducida por la hormona del estrés en el sistema nervioso autónomo (eje intestino-cerebro) [25] y tanto el impacto del lupus como el estrés finalmente causan disbiosis intestinal e intestino permeable. El aumento de la permeabilidad intestinal que es lo suficientemente grave como para permitir la translocación de bacterias viables, y especialmente de algunas bacterias invasivas, desde el intestino a la circulación sistémica, podría ser una causa de sepsis, frecuentemente denominada "sepsis derivada del intestino" [26, 27]. La microbiota, la inmunidad local y la integridad del intestino son factores importantes para el mantenimiento del microambiente intestinal; por lo tanto, la manipulación de estos factores podría resultar beneficiosa en el tratamiento de la sepsis. A pesar del creciente conocimiento sobre el intestino permeable y la disbiosis intestinal en la sepsis, la traducción clínica de esta información a los pacientes todavía es muy limitada. Aunque la alteración de las bacterias intestinales durante la sepsis es bien conocida, recientemente está aumentando la exploración de la alteración inducida por la sepsis en hongos y virus en el intestino, lo que podría descubrir nuevos aspectos interesantes. Entonces, la recopilación de datos actuales sobre este tema podría facilitar el interés en el uso de algunos parámetros y tratamientos en la práctica clínica real. Por lo tanto, esta revisión resume el impacto potencial del microbioma intestinal, en términos de bacterias, hongos y virus, en el curso de la sepsis, y explora las terapias adyuvantes actualmente propuestas, incluido el trasplante fecal o la terapia con probióticos.

Tabla 1 PAMP y DAMP comunes en la sepsis

Un intestino permeable provoca la presencia de moléculas microbianas en la circulación sistémica

Una sola capa de células epiteliales con un área de superficie de aproximadamente 32 m2 recubre la superficie gastrointestinal (GI) y se mantiene unida mediante uniones epiteliales estrechas (TJ). Esta capa funciona como la primera etapa del sistema de defensa intrínseco de la mucosa y sirve como una barrera física selectiva entre el huésped y las moléculas microbianas [28,29]. El complejo TJ no permite el paso de moléculas mayores de 3,6 ˚ A o 0.6 kDa a través del paso paracelular normal (el espacio entre la proximidad de los enterocitos). Las moléculas más grandes son transportadas a través de las células epiteliales intestinales mediante varios mecanismos de transcitosis, incluida la endocitosis mediada por clatrina, micropinocitosis y endocitosis mediada por caveolina [30,31]. Algunas moléculas derivadas de microbios, como el p-cresol (una toxina urémica derivada de la fermentación de proteínas por bacterias intestinales), son lo suficientemente pequeñas como para atravesar la barrera intestinal normal [32], mientras que otras moléculas, como el lipopolisacárido (LPS ) de bacterias Gram-negativas y (1→3)- -D-glucano (BG) de hongos (el organismo más abundante y el segundo más abundante en el intestino) o ADN microbiano, son demasiado grandes para cruzar la barrera [ 33]. Sin embargo, aunque los grandes ADN bacterianos intactos (es decir, el genoma) con tamaños moleculares de 100 a 15, 000 pares de kilobases (kpb) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) son demasiado grandes para atravesar la barrera intestinal. , las moléculas de ADN se descomponen rápidamente en ADN libre de bacterias mediante varios procesos (despurinación y desaminación) en trozos de aproximadamente 100 pb (65 kDa) de tamaño (es decir, similares en tamaño a LPS y BG) [34]. Por lo tanto, la detección de estos PAMP (LPS, BG y ADN libre de bacterias) podría ser marcadores indirectos útiles del intestino permeable. Alternativamente, la administración oral de un carbohidrato no absorbible y su posterior detección en sangre u orina es una prueba directa bien conocida para detectar intestino permeable [35,36]. Sin embargo, la necesidad de administración oral y peristaltismo intestinal intacto limita el uso de este procedimiento sólo a pacientes en condiciones no moribundas.

No es sorprendente que la lesión intestinal local con una gran superficie induzca intestino permeable, como se demostró en ratones tratados con una baja concentración de solución de sulfato de dextrano (DSS), una sustancia que causa directamente la lesión de la TJ. Los síntomas intestinales del intestino permeable progresan desde asintomáticos hasta diarrea manifiesta [37] o pancreatitis aguda con endotoxemia [38]. Paralelamente, los PAMP en alta abundancia detectados en suero, incluso en ratones a los que se les administró DSS, son indicadores de intestino permeable [39]. Curiosamente, el intestino permeable en ratones a los que se les administró DSS se puede demostrar con un ensayo de isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrano. En humanos, se demuestra la detección de algunos carbohidratos no absorbibles en la orina después de una administración oral, incluso sin síntomas abdominales (diarrea o consistencia anormal de las heces) [40], lo que implica un posible intestino permeable asintomático. Como tal, la hipótesis actual es que puede existir un intestino permeable fisiológico (intestino permeable sin un efecto adverso significativo), como se observa en los análisis del microbioma sanguíneo con la presencia de ADN de bacterias intestinales anaeróbicas que normalmente no están presentes en la circulación sanguínea. [34]. Aunque la abundancia de ADN en la sangre de ratones de control sanos es muy baja o no detectable, los procesos de amplificación de ADN utilizados en el análisis de bacteriomas pueden detectar cantidades bajas de ADN. En particular, el proceso de reparación regular del "intestino permeable fisiológico" no debería producir fibrosis intestinal debido a la destacada propiedad de autorrenovación de los enterocitos [41]. Sin embargo, se puede desarrollar fibrosis intestinal en caso de inflamación crónica manifiesta y grave, como se informa en la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa) [42]. Otra posible evidencia de un intestino permeable fisiológico es la detección de BG sérica en algunas personas sanas, especialmente con el ensayo Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), ya que BG es un componente importante de los hongos que es una molécula extraña para el huésped. con un rango normal (menos de 60 pg/ml) que posiblemente refleja un intestino permeable en individuos sanos (glucemia sérica detectable sin condición perjudicial) [17,35,36]. Como tal, BG es el polisacárido natural que consta de restos secuenciales de D-glucosa unidos por -(1 en las fuentes, como el BG de los hongos se compone de →3)-enlaces glicosídicos con otras variedades estructurales que dependen de -(1→6)-. ramas enlazadas desde la columna vertebral -(1→3) [43]. Con frecuencia se mencionan los efectos proinflamatorios de la BG, especialmente en sinergia con el LPS [44-48].

Por el contrario, la endotoxemia no debería ser detectable en un huésped sano, a pesar de un posible nivel bajo de intestino permeable, quizás debido a varias acciones de neutralización del LPS, como la desacilación y desfosforilación por la acil-oxi-acil hidrolasa y la fosfatasa alcalina, respectivamente [49- 51]. En particular, no existe ninguna reacción enzimática para la neutralización de BG [52]. Por lo tanto, el LPS y la BG en suero, en ausencia de otras fuentes obvias, son biomarcadores interesantes del intestino permeable que son más prácticos para uso clínico en comparación con la administración oral estándar de carbohidratos. Sin embargo, el nivel de LPS y BG en suero no sólo depende de la gravedad del intestino permeable, sino que también se correlaciona con un mayor número de bacterias y hongos gramnegativos en el intestino. En modelos animales, varias condiciones conducen a un aumento de bacterias Gram negativas (Bacteroides y Proteobacterias) y posiblemente LPS en el contenido intestinal, incluyendo sepsis, mucositis inducida por DSS, uremia, obesidad y administración de hongos [39,48,53–55 ], mientras que es posible un mayor contenido de hongos fecales (y BG) en el intestino después del uso de antibióticos, inflamación intestinal (enfermedad inflamatoria intestinal; EII) y consumo de alcohol [44,45,56–58]. Por lo tanto, es difícil utilizar los niveles de cantidad reales de LPS y BG para determinar la gravedad del intestino permeable; sin embargo, podrían ser útiles para indicar cualitativamente el daño de la barrera intestinal.

La observación del intestino permeable no es sorprendente después de una diarrea aguda o crónica por cualquier causa (infección, enfermedades inmunomediadas y DSS) [53,59–61] debido al daño directo a la TJ. Sin embargo, la fisiopatología del intestino permeable inducida por inflamación sistémica podría implicar la permeabilidad de los enterocitos paracelulares inducida por la inflamación (como lo demuestran los modelos de inyección de LPS) [62] y/o la disbiosis intestinal inducida por estrés [63,64]. De hecho, la inyección de LPS desencadena la producción de citocinas séricas, que pueden afectar a todas las células del cuerpo, incluidos los enterocitos, y la activación de las citocinas empeora la integridad de los enterocitos, como lo demuestra la reducción de la resistencia eléctrica transepitelial en los enterocitos después de la incubación con citocinas proinflamatorias [65]. . Además, las alteraciones neurohormonales en respuesta al estrés (y la depresión), especialmente el aumento de las catecolaminas, pueden alterar la composición bacteriana en el intestino, en parte, debido a la quelación del hierro por catecolaminas que facilita el crecimiento de bacterias que metabolizan el hierro [66 ]. La activación de las neuronas entéricas por factores liberadores de corticotropina en las células inmunes (macrófagos y mastocitos) también puede alterar el mecanismo de control microbiano en el intestino [67]. También es interesante observar que existe un equilibrio de las respuestas inmunitarias, denominada "respuesta contrainflamatoria", durante la actividad hiperinflamatoria en la inflamación sistémica grave, especialmente en la sepsis, el desequilibrio en la homeostasis de la regulación inmunitaria parece para inducir un shock séptico hiperinflamatorio o un agotamiento inmunológico (una mayor susceptibilidad a una infección secundaria) [68-70] que podría causar lesión de enterocitos e intestino permeable, tal vez, con procesos diferentes. Sería interesante realizar más estudios sobre este tema.

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Intestino permeable y disbiosis intestinal

El equilibrio entre las actividades inmunitarias del huésped y los microorganismos del intestino conduce a la característica específica de la microbiota intestinal en diferentes huéspedes, ya que las respuestas inmunitarias de base genética y los aspectos microambientales intestinales (dietas y actividades habituales) pueden ser diferentes entre los individuos. Como tal, una alteración de las actividades inmunes en el huésped, debido al envejecimiento, los antibióticos, los alimentos o la nueva aparición de algunas enfermedades sistémicas, posiblemente resulte en un cambio en la microbiota intestinal [71-73]. Por ejemplo, el agotamiento de los macrófagos o la esplenectomía en el huésped reduce la actividad microbicida contra algunos organismos intestinales, lo que conduce a disbiosis intestinal [64,74] y las actividades microbicidas selectivas de diferentes antibióticos inducen algunas disbiosis diferentes en el huésped [75,76]. Por el contrario, la disbiosis intestinal podría inducir algunos cambios en las respuestas inmunitarias que posiblemente afecten la integridad intestinal. Como tal, la disbiosis intestinal inducida por la administración oral de bacterias u hongos patógenos facilita una invasión directa de los enterocitos y activa respuestas inmunes más prominentes que conducen a un intestino permeable más grave que la presencia en el huésped de microbios menos dañinos [37,45,77]. ]. En particular, la presencia de hongos intestinales altera la composición de las bacterias intestinales a través de varios mecanismos, como una selección de bacterias que pueden digerir algunas moléculas en las paredes celulares de los hongos o bacterias con resistencia a las toxinas fúngicas [39,74]. Por lo tanto, las actividades inmunes, tanto la inmunidad intestinal local como las respuestas inmunes sistémicas, afectan la disbiosis intestinal y viceversa y pueden causar defectos en la barrera intestinal (intestino permeable) a través del daño causado por las respuestas inmunes (los enterocitos son los espectadores de la inmunidad microbicida) y/o de la invasividad de los microbios patógenos.

Durante la sepsis, hubo una alteración en las respuestas inmunes y disbiosis intestinal con varios factores de sepsis que mejoran el defecto de la barrera intestinal. Para las respuestas inmunes inducidas por sepsis, las citocinas hiperinflamatorias, la muerte de las células inmunes debido a las actividades inmunes abrumadoras y la inmunidad intestinal activada por la hormona del estrés [8,78,79] podrían afectar el equilibrio normal entre la inmunidad del huésped y los microbios. En la disbiosis intestinal inducida por sepsis, la abundancia de organismos de alta virulencia en el intestino durante la sepsis podría aumentar porque estas bacterias generalmente tienen varios factores contra el duro microambiente, mientras que la microbiota normal demostró en su mayoría una falta de estos factores [80]. Además, varios defectos durante la sepsis, por ejemplo, la hipoperfusión intestinal por vasodilatación sistémica y/o miocardiopatía inducida por sepsis, hipomotilidad intestinal y alteración de la mucosa intestinal [81] también inducen directamente un defecto de la barrera intestinal y un intestino permeable. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad de los enterocitos en la sepsis es causada por varios factores, incluida la hipoperfusión intestinal, la apoptosis de los enterocitos, la tormenta de citocinas sistémica y la disbiosis intestinal que podrían promover la translocación de moléculas microbianas del intestino a la circulación sanguínea (intestino permeable o fuga intestinal) [16 ,17]. Aunque la endotoxemia y el ADN libre de células circulantes (ADN-cf) observados en la sepsis bacteriana podrían derivarse de bacterias muertas en la sangre, algunas moléculas de LPS podrían estar correlacionadas con la translocación del intestino a la circulación sanguínea (translocación intestinal). Una mejor evidencia de intestino permeable durante la sepsis proviene de la presencia de endotoxemia y glucemia (glucemia sérica) sin bacteriemia durante la sepsis viral, como se observa con el dengue y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) con alta gravedad de la enfermedad [35, 82–84]. Aunque es posible una infección mixta bacteriana y viral, los antibióticos (y antifúngicos) no son necesarios para la mayoría de estos pacientes con sepsis viral grave. Además, la administración de lisado bacteriano que también contiene ADN bacteriano durante la inducción del intestino permeable mediante DSS en ratones aumenta el nivel de ADN-cf en la sangre [34], lo que implica una posible translocación intestinal durante la sepsis. Un hallazgo interesante es que un intestino permeable podría ser una causa y/o consecuencia de la sepsis bacteriana porque (i) el defecto grave de la barrera intestinal induce una translocación bacteriana viable y bacteriemia, como lo indica la sepsis inducida por DSS [64,77], y ( ii) el daño al enterocito TJ durante la sepsis facilita el intestino permeable [45]. En ambas situaciones, el intestino permeable aumenta la inflamación sistémica a través de respuestas de inmunidad innata, especialmente a través de macrófagos y neutrófilos [40,46,85]. De manera similar, la disbiosis intestinal (el desequilibrio de la microbiota intestinal asociado con un resultado no saludable) puede ser una causa y/o una consecuencia de la sepsis bacteriana debido a la importancia de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la integridad intestinal [86].

Actualmente, se encuentran disponibles varios métodos (sonda multiazúcar, LPS, BG y otras moléculas) [87] para mediciones del intestino permeable, pero realizar estas mediciones durante la sepsis es un desafío debido a las limitaciones en la administración de carbohidratos orales a pacientes críticamente enfermos, posibles diferencias en la abundancia de LPS y BG en el contenido intestinal, bacteriemia por gramnegativos (que limita el uso de LPS como marcador de intestino permeable) y la utilidad clínica poco clara de varias moléculas (zonulina, proteína fijadora de ácidos grasos y otras) . Debido a la alta susceptibilidad al intestino permeable durante la sepsis, es posible que no sea necesaria una prueba cuantitativa de intestino permeable y pruebas cualitativas para el intestino permeable (como BG) con indicadores de disbiosis (como la abundancia de Firmicutes, Bacteroides y Proteobacterias por microbioma). análisis o reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) podrían ser adecuados para uso clínico. Aunque las diferencias entre especies detectadas mediante el análisis del microbioma son más informativas, las diferencias en los niveles de filo utilizando PCR con cebadores seleccionados podrían ser menos costosas y más adecuadas para un uso clínico real. Se justifican más estudios sobre este tema.

El microbioma bacteriano intestinal.

Debido a que las bacterias son los organismos más predominantes en el intestino, la mayor parte de la "disbiosis intestinal" mencionada en los estudios se refiere predominantemente a disbiosis bacteriana. La microbiota intestinal normal incluye un predominio de Firmicutes (Bacillota) (en su mayoría bacterias Gram positivas con aerobios obligados o anaerobios facultativos) y Bacteroides (en su mayoría anaerobios Gram negativos que son patógenos en algunas situaciones) [88]. Los firmicutes son las bacterias más prominentes en el intestino sano, en parte debido a la conversión de carbohidratos complejos en ácidos grasos de cadena corta (AGCC, particularmente butirato), que son importantes factores de crecimiento para el epitelio intestinal. Los bacteroides son las bacterias Gram negativas más dominantes en el intestino y posiblemente representen una fuente importante de LPS en el intestino [89]. La proporción Firmicutes/Bacteroides podría servir como biomarcador de la salud de la barrera intestinal, ya que es menor en varias condiciones, incluyendo infección, colitis DSS, post-esplenectomía, agotamiento de macrófagos, obesidad, uremia, sobrecarga de hierro y sepsis [24 ,48,55,77,90,91], y se informa un aumento de la proporción Firmicutes/Bacteroides en la EII [92,93]. A pesar de los beneficios de la producción de SCFA por parte de la mayoría de las bacterias Firmicutes (como las cepas probióticas de lactobacilos y enterococos), algunos grupos (como un subconjunto de especies de clostridios) son patógenos que podrían inducir daños en la barrera intestinal [94,95]. Asimismo, varias especies de bacterias Bacteroides suministran nutrientes a otros microbios residentes y reducen los patógenos en el intestino, a pesar de la posible patogenicidad de otros Bacteroides [88]. Las proteobacterias (Pseudomonadota), un filo importante de bacterias gramnegativas (que incluyen una amplia variedad de patógenos), es otro filo bacteriano que con frecuencia muestra aumentos durante la disbiosis intestinal [96-98]. Por lo tanto, tanto los aumentos como las disminuciones en la proporción Firmicutes/Bacteroides con un aumento de Proteobacteria indican disbiosis intestinal; sin embargo, se necesitan más estudios antes de adoptar esta proporción para uso clínico.

La microbiota intestinal normal es vulnerable al microambiente, ya que la administración oral de bacterias u hongos provoca intestino permeable debido a un aumento de patobiontes [37,45], mientras que el intestino permeable debido al DSS induce disbiosis a través de la inflamación de la mucosa intestinal [53]. Por lo tanto, la inflamación intestinal podría ser otro factor que induce la disbiosis intestinal, ya que la administración oral de Candida albicans en ratones de control no altera los patrones de microbiota fecal, mientras que C. Albi cans se administra por sonda en ratones sépticos después de una cirugía de ligadura y punción cecal (CLP) o DSS- la colitis aumentó la proporción de gammaproteobacterias (un grupo de bacterias patógenas, incluida Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. De hecho, la inflamación intestinal por varias causas, incluidas algunas dietas (dietas ricas en grasas), medicamentos (antiinflamatorios no esteroides; AINE) y estrés (ejercicio intenso), puede reducir la producción de mucina (barrera de mucina) y aumentar el número de de células proinflamatorias (y mediadores), lo que da como resultado una selección de algunos grupos de bacterias que son más resistentes a la inmunidad del huésped (principalmente las bacterias patógenas altamente virulentas) [18,19,99-101]. Por el contrario, la reducción de las respuestas inmunitarias, como el agotamiento de los macrófagos, también posiblemente aumente algunas bacterias que están controladas naturalmente por los macrófagos intestinales y provoque disbiosis intestinal [74].

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Debido a la vulnerabilidad de la microbiota intestinal, algunas características del huésped podrían clasificarse teóricamente como características vulnerables a la sepsis. Esto podría ocurrir en personas con una menor abundancia de bacterias productoras de SCFA, una deficiencia genética en la barrera intestinal normal (producción de mucina y péptidos antimicrobianos; AMP), o en aquellos con desnutrición o inmunodeficiencia, ya que el microbioma fecal es un biomarcador sensible para estas condiciones [102,103]. Por ejemplo, los ratones con deficiencia de mucina 2 (Muc2-/-) desarrollan colitis a los 6 meses de edad, con aumentos en Firmicutes/Bacteroidetes y algunas Proteobacterias (Desulfovibrio y Escherichia) [104]. Se menciona un defecto en los AMP en la disbiosis inducida por EII [105], y los niños con desnutrición aguda grave demuestran un aumento de Proteobacterias y una disminución de Bacteroides en las heces [106,107]. Por lo tanto, una reducción en Firmicutes o una proporción baja de Firmicutes/Bacteroides podría ser un indicador de un número bajo de bacterias productoras de AGCC y podría representar una característica de susceptibilidad a la sepsis derivada del intestino debido a la invasión intestinal más fácil de bacterias patógenas [93,108]. Sin embargo, la detección de posibles grupos bacterianos adversos en individuos sanos podría no ser clínicamente significativa debido a que otros factores protectores están intactos (como la mucina y la inmunidad intestinal). Además, las moléculas del organismo de un intestino permeable transitorio, incluso uno grave, podrían neutralizarse rápidamente mediante varios procesos similares a los que ocurren en el intestino permeable fisiológico. Por lo tanto, podrían ser necesarias mediciones del intestino permeable en varios momentos para identificar un intestino permeable representativo y clínicamente significativo en pacientes reales, ya que esto podría diferir de los modelos animales que tienen menos fluctuaciones en las condiciones. Nuestros experimentos han indicado que la bacteriemia espontánea en algunos ratones con uremia aguda después de 48 h de nefrectomía bilateral posiblemente sea causada por apoptosis intestinal, lo que conduce a un intestino permeable grave [90], lo que nuevamente implica la importancia de la barrera intestinal. Aunque la predicción de la susceptibilidad a la sepsis mediante la disbiosis intestinal sola, o quizás mediante la reducción de Firmicutes (o aumentos de Bacteroides y Proteobacterias) sin medición del intestino permeable, podría proporcionar información limitada, varios informes respaldan algunas propiedades predictivas de la disbiosis. Por ejemplo, el agotamiento de Rosburia (filo Firmicutes) y el aumento de Prevotella (filo Bacteroides) en el intestino son factores de riesgo identificados para la neumonía asociada a accidentes cerebrovasculares y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), respectivamente [109,110], mientras que los aumentos de Klebsiella variicola y Enterobacteriaceae (filo Proteobacteria) se asocian con miocardiopatía por sepsis [111]. En particular, algunos metabolitos bacterianos, en su mayoría derivados de la digestión de nutrientes (como las poliaminas), son lo suficientemente pequeños como para atravesar la barrera intestinal normal; sin embargo, el impacto de estas moléculas en la sepsis no es tan claro como el de las moléculas microbianas más grandes (LPS, BG y cf-DNA) [112,113].

A diferencia de la barrera intestinal intacta en la disbiosis previa a la sepsis, la sepsis conduce directamente a la disbiosis intestinal junto con el intestino permeable y permite la translocación de moléculas microbianas o microorganismos viables. La translocación microbiana viable desde el intestino es principalmente bacterias en lugar de hongos (Candida spp.), debido al mayor tamaño de los hongos que de las bacterias. La reducción de la perfusión intestinal puede reconocerse en la fase temprana de la sepsis con presión arterial normal (etapa previa al shock), a pesar de la vasodilatación sistémica (shock distributivo) y la depresión miocárdica (en parte por hipercitocinesis) [114,115], por una disminución de la microcirculación intestinal. como lo presenta el íleo inducido por sepsis [116]. Debido a que el íleo puede ser un signo temprano de inflamación sistémica, ya sea por infección (sepsis) o no infección (lesión múltiple o falla multiorgánica; MOF), pero se presenta con presión arterial normal, puede ocurrir una reducción de la perfusión intestinal en la sepsis y MOF. muy temprano en el curso natural de las enfermedades [117]. Entre varios factores asociados con los trastornos intestinales inducidos por sepsis [81], la hipoperfusión intestinal es un factor importante que posiblemente resulte en (i) daño a los enterocitos (necrosis y apoptosis) con intestino permeable y (ii) defectos de la inmunidad intestinal (la muerte de las células inmunes). ) con disminución de la función de control microbiano y aumento de la disbiosis intestinal (la selección solo de bacterias altamente virulentas). La sepsis se acompaña de apoptosis de todas las células inmunes (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos), en parte, debido a la abrumadora activación inmune tanto por los PAMP de los organismos como por los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) que surgen de la muerte de las células del huésped [118]. Esta apoptosis de las células inmunitarias es uno de los mecanismos que inducen el agotamiento inmunológico (una capacidad reducida para prevenir otras infecciones, lo que conduce a infecciones secundarias) [119]. La sepsis también causa disfunciones en múltiples órganos (riñón, hígado, pulmón, bazo y sistema nervioso) y el daño a cada órgano puede afectar aún más la disbiosis intestinal. Por ejemplo, el daño renal y hepático durante la sepsis podría provocar la excreción de metabolitos (toxinas) acumulados en el intestino, y estos podrían afectar directamente a los enterocitos y estimular el crecimiento de algunas bacterias (como las bacterias que pueden metabolizar estas toxinas), lo que resulta en disbiosis con intestino permeable [90,120]. Del mismo modo, la sepsis posiblemente pueda alterar las respuestas inmunes, como la provocación de interferones tipo I producidos en los pulmones, que pueden alterar directamente el microbioma intestinal [121], reduciendo así posiblemente el número de bacterias anaeróbicas obligadas y aumentando la proporción de proteobacterias [122]. De manera similar, la alteración del eje neuroinmunoendocrino durante la sepsis también podría afectar la disbiosis intestinal [113]. Por lo tanto, la sepsis induce disbiosis intestinal a través de efectos sobre la hipoperfusión intestinal, la desregulación inmune y la insuficiencia orgánica. Curiosamente, son evidentes algunas similitudes entre la sepsis que surge de varias fuentes diferentes de infección. Esto se debe, en parte, a factores comunes entre los enfermos críticos y las condiciones de respuesta inflamatoria sistémica, incluida la pérdida de posibles bacterias beneficiosas y diversidad microbiana y un aumento de patógenos [123,124]. Por ejemplo, la microbiota fecal en niños con sepsis contiene mayores proporciones de patógenos (Acinetobacter y Enterococcus) con menos bacterias beneficiosas (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium y Blautia), y estos cambios se correlacionan estrechamente con las características clínicas, pero muestran asociaciones negativas con la duración de los antibióticos [125]. De manera similar, en una revisión sistémica de la sepsis se demuestra el agotamiento de Lachnospiraceae, Ruminococcaceae y Ruminococcus y un aumento de Enterococcus [126]. Las infecciones virales graves (COVID-19, influenza y dengue) también pueden aumentar el número de patógenos, especialmente bacterias gramnegativas, durante la sepsis y facilitar la translocación intestinal de LPS (endotoxemia) o bacterias viables (bacteriemia), dependiendo de la permeabilidad. gravedad intestinal, que empeoran la gravedad de la infección [127-129] (Figura 1).

Figura 1. La alteración de todos los organismos (bacterias, hongos y fagos) involucrados en la sepsis y la inmunidad intestinal. La sepsis induce defectos de la inmunidad intestinal, a través de la hipoperfusión intestinal (vasodilatación y miocardiopatía), la apoptosis de las células inmunes, la hormona del estrés (corticotropina)/neurona entérica. -respuestas inmunes inducidas e inflamación sistémica, que inducen disbiosis intestinal (lado izquierdo). Paralelamente, la disbiosis intestinal inducida por sepsis, causada por un defecto de la inmunidad intestinal, antibióticos y alteración en hongos y fagos, facilita la translocación intestinal de moléculas microbianas u organismos viables (intestino permeable) causando inflamación sistémica (lado derecho) que empeora la integridad intestinal e induce La disbiosis intestinal como círculo vicioso. La imagen fue creada por BioRender.com.

El micobioma intestinal

A pesar del mayor tamaño de los hongos (10–12 μm; levadura Candida) que las bacterias (0,5–2 μm), los hongos son el segundo organismo más abundante en el intestino. Como tal, la abundancia (por copias de genes) es 1000-veces mayor para las bacterias (ARNr 16S) que para los hongos (ARNr 18S), con más de 3500 especies de bacterias en comparación con 267 especies de hongos en el intestino [29]. La comunidad bacteriana varía en cantidad y composición desde el estómago hasta el colon (102 frente a 1011 células/gramo de contenido en el estómago y el colon, respectivamente), mientras que los hongos parecen localizarse principalmente en el colon, con un promedio de 106 células fúngicas por gramo. gramo de contenido de colon [130]. La micobiota fúngica intestinal predominante en individuos sanos proviene de los filos Ascomycota (63%) (especialmente Candida albicans) y Basidiomycota (32%) [131], y el crecimiento excesivo de C. albicans que se encuentra comúnmente en pacientes con sepsis bacteriana surge en parte debido a la presión selectiva de antibióticos [132]. La colonización por Candida en el intestino también es un factor de riesgo importante de candidiasis sistémica después de una sepsis bacteriana [133]. De hecho, la colonización por Candida en el intestino es muy común en pacientes en unidades de cuidados intensivos (UCI+) [134,135], y la translocación de Candida desde el intestino a la circulación sanguínea es posible durante la sepsis bacteriana [136,137]. Debido a la menor abundancia de hongos en las heces de ratón que en las heces humanas (el cultivo positivo se encuentra más fácilmente en humanos), la administración de C. albicans a ratones se utiliza para explorar la importancia de Candida en la sepsis. A pesar de su menor abundancia, la presencia de Candida en el intestino mejora algunas especies bacterianas (como Pseudomonas spp.) [44,53], en parte debido a la digestión del glucano, ya que la mezcla de glucano en el medio de cultivo mejora el crecimiento de bacterias aisladas [39 ]. Curiosamente, la interacción entre hongos y bacterias es compleja y podría depender del período de tiempo de la exposición, ya que la incubación de una cepa clínica de Pseudomonas aeruginosa con C. albicans no tiene sinergia en la producción de biopelículas, mientras que la adición de los hongos a las biopelículas de Pseudomonas o líneas celulares facilitan una mayor producción de biopelículas [138,139]. Sin embargo, los aumentos de Candida en el intestino durante la sepsis posiblemente empeoran la gravedad de la sepsis bacteriana a través de varias vías, incluida una mayor translocación de BG (Candida aumenta el contenido de BG en el intestino), aumentos de bacterias invasivas en el intestino y daño directo a los enterocitos. tal vez del tubo germinativo de Candida o de las respuestas inmunes de las mucosas contra los hongos) [44,77]. En particular, la presentación conjunta de LPS y BG activa sinérgicamente las respuestas inmunes de los macrófagos, en parte a través de la activación simultánea de TLR-4 y dectina-1 por LPS y BG, respectivamente [45,46,85].

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A pesar de la falta de información sobre la micobiota intestinal en pacientes con sepsis, los ratones sépticos demuestran cambios sutiles en los hongos intestinales (la abundancia de 18sRNA fúngico mediante PCR en la sepsis es diferente a la del grupo de control), incluida una reducción de solo Myrothecium spp. hongos que pueden producir algunas moléculas contra varios factores nocivos (algunos organismos y sustancias tóxicas) [15]. Las diferencias en las condiciones de sepsis entre humanos y ratones [140,141] plantean la posibilidad de que los hongos intestinales en pacientes con sepsis puedan verse potenciados por varios factores que difieren de los de los ratones, como la duración de la sepsis (los pacientes humanos sobreviven más que los ratones), uso de antibióticos (más potentes en condiciones humanas), ambiente de la unidad de cuidados intensivos (UCI) (las infecciones nosocomiales son más probables en pacientes en UCI que en ratones en instalaciones de animales controladas) y niveles naturalmente más altos de Candida en las heces humanas y en enfermedades subyacentes (como alteraciones intestinales). hongos en la diabetes tipo 2) [142-144]. Según el aumento bien establecido de hongos intestinales en pacientes con EII e ingestión de alcohol [56-58], la inflamación intestinal y la inmunidad mucosa reducida podrían ser factores exacerbantes importantes para la mejora de los hongos intestinales asociados con la sepsis (barrera intestinal sistémica inducida por citocinas). defectos y apoptosis de las células inmunes) [65,118]. Será interesante una mayor exploración de los hongos intestinales en pacientes con sepsis bacteriana. Es de destacar que la identificación de la micobiota a nivel de filo podría proporcionar sólo información limitada porque predominan los Ascomycota; por lo tanto, podría ser necesario un análisis del microbioma fecal para explorar la población de hongos en las heces.

El microbioma intestinal

Actualmente, los virus del intestino no se incluyen como "microbiota intestinal", ya que los virus son organismos intracelulares y la presencia de virus en los enterocitos se clasificará como una infección viral. Sin embargo, los bacteriófagos, que son virus (o genomas) de las bacterias intestinales, podrían considerarse un grupo de virus que se pueden encontrar en el contenido intestinal y clasificarse como "microbiota intestinal" porque la alteración en las bacterias intestinales cambiará automáticamente la abundancia de bacteriófagos. (o fagos). Los fagos son específicos del nivel de especie de bacteria, en parte debido a diferentes rutas de entrada, y los fagos de la misma bacteria pueden tener diferentes respuestas a diferentes aislados bacterianos [145]. Por ejemplo, los fagos eficaces contra P. aeruginosa de la Persona A podrían no tener ningún efecto contra P. aeruginosa de la Persona B. Esto requerirá una tremenda acumulación de información de fagos (biblioteca de fagos) para cualquier uso clínico real [146]. El ciclo de los bacteriófagos se clasifica en patrones lisogénicos y líticos. El ciclo lisogénico implica la inserción de material genético viral en el genoma bacteriano para su replicación junto con la bacteria. Estos fagos se denominan "fagos templados o profagos" y pueden transferirse a varias generaciones de bacterias sin ninguna expresión genética viral. Por el contrario, el ciclo lítico es un cambio de la fase lisogénica a la liberación de nuevas partículas virales [147,148]. Debido a que los fagos son uno de los controles naturales contra las bacterias [149] y debido a que los profagos pueden pasar a través de varias generaciones de bacterias antes de ser inducidos (por ejemplo, por estrés) a fagos líticos y matar a las bacterias [150], cualquier alteración en el microbioma bacteriano durante la sepsis podría inducir automáticamente cambios en Sirota (virome). De hecho, la Sirota fecal de ratones sépticos demuestra una alteración en la abundancia de varios grupos de bacteriófagos, incluidos Myoviridae (en ratones simulados) y Podoviridae (en ratones sépticos), que son componentes de varios cócteles de fagos utilizados en otros estudios [15]. La observación de que las partículas virales aisladas de las heces de un ratón séptico pueden atenuar la sepsis en otro ratón [15] plantea la posibilidad de que el estrés bacteriano durante la sepsis active fagos líticos que podrían controlar algunas bacterias patógenas inducidas por la sepsis. Los fagos que se acumulan dentro de la capa mucosa pueden ser una barrera para la invasión bacteriana; sin embargo, las bacterias que expresan proteínas codificadas por fagos pueden mostrar una mayor virulencia (invasión epitelial, adhesión, resistencia a los antibióticos, bloqueo de la fagocitosis y formación de biopelículas) y el transporte de fagos mediante transcitosis de partículas de fagos y/o transporte apical-basal puede llevar fagos a la circulación y mejorar las respuestas inflamatorias [151,152]. Desafortunadamente, los estudios sobre la virota intestinal (o fageomas), especialmente en la sepsis, son escasos.

Figura 2. La terapia complementaria de prebióticos, probióticos y FMT en términos de efectos sobre la permeabilidad intestinal. Todas estas estrategias mejoran el equilibrio de la microbiota intestinal con una mayor diversidad de organismos que es beneficiosa para el huésped a través de la reducción de microbios patógenos, fortalece la barrera intestinal e induce Reconstrucción epitelial intestinal. La imagen es creada por BioRender.com.

Terapias complementarias

Debido a la posible correlación entre la disbiosis intestinal y la gravedad de la sepsis, la manipulación del microbioma intestinal (y las barreras intestinales) podría prevenir la sepsis de origen intestinal o atenuar la gravedad de la sepsis fortaleciendo la barrera intestinal, reduciendo los patógenos intestinales, reduciendo el contenido de PAMP (LPS y BG) en el intestino y provocando respuestas antiinflamatorias directas. En la sepsis se ha probado la normalización de la microbiota intestinal mediante varios métodos, incluido el trasplante fecal (administración de microbiota saludable), probióticos (bacterias beneficiosas) (Figura 2), prebióticos (sustancias potenciadoras de los probióticos) y simbióticos (probióticos con prebióticos). .

Trasplante de microbiota fecal

Varios estudios en animales y series de casos han informado sobre la capacidad del trasplante de microbiota fecal (FMT) para atenuar la gravedad de la sepsis, en parte mediante la restauración de bacterias productoras de butirato, el fortalecimiento de la barrera intestinal, la mejora de la inmunidad innata, la alteración del repertorio inmunológico y la eliminación de patógenos; sin embargo, algunos estudios han informado de bacteriemia letal [153]. En particular, el repertorio inmunológico está formado por una variedad de receptores en las células T y B que tienen una gran diversidad de secuencias para reconocer diferentes moléculas del organismo como parte del sistema inmunológico adaptativo [154], y la inmunidad innata, por ejemplo, los macrófagos, es una importante respuesta del huésped contra organismos patógenos del intestino [74].

Mientras tanto, el butirato es un importante ácido graso de cadena corta que se clasifica como una fuente de energía para los enterocitos y un factor antiinflamatorio y anticancerígeno [155]. Entonces, la administración de FMT parece mejorar la eficacia del control del organismo en el huésped a través de una inmunidad innata y adaptativa mejorada junto con una integridad de los enterocitos fortalecida, lo que será beneficioso en la sepsis [156]. Clostridium difficile parece ser el primer patógeno con implicaciones clínicas en el TMF. C. difficile se clasifica como una bacteria patógena Gram-positiva que causa colitis infecciosa que surge con frecuencia después del uso excesivo de antibióticos [157]. C. difficile contribuye a las complicaciones de la terapia con antibióticos debido a sus infecciones recurrentes. Curiosamente, el uso de FMT mediante píldoras orales o colonoscopia con FMT en pacientes con C. difficile recurrente mostró resultados prometedores (96,2 % y 96,1 % de los pacientes se curaron después de 12-semanas de tratamiento con FMT oral y colonoscopia FMT, respectivamente). [158]. Las implicaciones más actualizadas del FMT ahora implican sus aplicaciones como terapéutico contra el cáncer. Este potencial como terapia se observó por primera vez en ratones con cáncer pero sin microbioma, ya que estos animales demostraron una respuesta diferente cuando se trataron con medicamentos contra el cáncer, incluidos cisplatino, ciclofosfamida y proteína antimuerte celular programada 1 (PD-1) inmunoterapia [159,160]. Estos hallazgos también están respaldados por la evidencia de que Enterococcus faecalis puede metabolizar directamente la levodopa [161]. Como tal, el uso de la microbiota intestinal junto con medicamentos podría beneficiar el equilibrio de los microbios intestinales, suprimiendo así simultáneamente los patógenos intestinales durante el tratamiento de determinadas enfermedades. Sin embargo, a mediados de -2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) anunció que la terapia FMT debe usarse con mucha precaución, basándose en un informe de un caso de mortalidad de infección por Escherichia coli productora de lactamasas de espectro extendido (ESBL). [162]. Como resultado, la FDA ha publicado una declaración de advertencia de que antes del FMT se debe realizar una detección exhaustiva de todos los patógenos resistentes.

Probióticos

En contraste con los efectos secundarios posiblemente graves del FMT en el tratamiento de la sepsis, los efectos adversos de los probióticos suelen ser mínimos, ya que la mayoría de los probióticos son anaerobios y la bacteriemia anaeróbica normalmente no es grave y es más fácil de tratar en comparación con la bacteriemia aeróbica [163]. Los probióticos consisten en PAMP; por lo tanto, la translocación intestinal de probióticos o sus componentes puede activar respuestas inmunes innatas. Por lo tanto, la administración de probióticos a personas inmunodeprimidas o de edad extrema, gravemente enfermas o con intestino permeable grave podría causar bacteriemia [164,165]. En algunas condiciones, con probióticos apropiados, el intestino permeable podría ser ventajoso porque algunas moléculas beneficiosas relativamente grandes de los probióticos podrían transportarse a través de la barrera intestinal dañada [54,55]. Los probióticos potencian la resistencia a la colonización a través de sus funciones de pH luminal reducido, propiedades antimicrobianas y competencia por nutrientes y superficie de adhesión [36,37]. De hecho, algunas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium producen algunos exopolisacáridos con efectos inmunomoduladores [166,167], al mismo tiempo que reducen los patógenos mediante competencia de nutrientes, antagonistas de detección de quórum y producción de sustancias que inhiben directamente las bacterias [168]. Varias cepas bacterianas son opciones para los probióticos, pero algunas bacterias pueden ser más dañinas que otras. Por ejemplo, los enterococos pueden causar endocarditis en algunas afecciones, mientras que los lactobacilos y Bifidobacterium son fácilmente tratables [169]. Los probióticos también mejoran la función de la barrera intestinal mediante la producción de mucina y proteínas de unión estrecha. Ahora, los probióticos se han extendido a otros usos, incluida la protección de la piel contra diversos patógenos del huésped, como Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium, pero este uso puede conducir al desarrollo de afecciones de desorientación inmunitaria de la piel, como la rosácea [170]. Curiosamente, la aplicación local de probióticos mejoró la colonización de la piel por Cutibacterium acnes [171]. Además, las formas orales de probióticos, como Lactobacillus reuteri, demostraron una capacidad para atenuar la inflamación perifolicular al promover el eje intestino-cerebro-piel (GBS) [172].

Prebióticos

El fundamento del uso de prebióticos en el síndrome del intestino permeable es que ciertos componentes de la dieta podrían promover el crecimiento de ciertas cepas de bacterias intestinales que están estrechamente asociadas con beneficios para la salud del huésped [173]. Los prebióticos no son sólo los componentes alimentarios no digeribles por el huésped que promueven la fermentación de las bacterias en el colon [174] sino que también son nutrientes degradados por la microbiota gastrointestinal que alteran la actividad y composición del microbioma [175]. Muchos tipos de nutrientes dietéticos se denominan prebióticos en estas categorizaciones, especialmente las fibras dietéticas a base de carbohidratos (polímeros de monosacáridos) disponibles comercialmente, que son fermentadas por microorganismos intestinales. Estos nutrientes se digieren para producir varias moléculas, como SCFA y peptidoglicano, que afectan el sistema inmunológico innato [176]. Los prebióticos pueden mejorar la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa [177] y reducir la inflamación intestinal, la endotoxemia y las citocinas, lo que podría ser beneficioso en la sepsis. Como tal, la desaminotirosina (DAT) mantiene la homeostasis inmunológica de la mucosa y la integridad de la barrera y reduce la inflamación de la mucosa en la endotoxemia inducida por DSS y el shock séptico en roedores [178]. Algunos prebióticos de las hierbas chinas, la decocción de Xuanbai Chengqi (XBCQ), también atenúan la infección pulmonar en roedores a través de la función mejorada de la barrera intestinal y promueven la supervivencia [179,180]. Además, el arabinoxilano del mijo dedos (FM-AX), un polisacárido sin almidón producido a partir de cereales, atenúa la endotoxemia en ratones mediante la reducción del intestino permeable inducido por una dieta rica en grasas [181]. En estudios en humanos, los prebióticos reducen la incidencia de sepsis, la mortalidad y la duración de la estancia hospitalaria en bebés prematuros [182]. Si bien el costo de preparación del TMF y los probióticos suele ser alto con tecnología sofisticada debido al manejo de los organismos viables, la preparación de prebióticos parece ser menos costosa y quizás con una vida útil más larga. Sin embargo, los prebióticos no pueden promover el crecimiento de bacterias que no están presentes en el intestino y la mayoría de los productos disponibles comercialmente son una combinación de prebióticos con probióticos. Debido al proceso de preparación menos costoso, es interesante que los prebióticos, solos o en combinación, promuevan selectivamente el crecimiento de bacterias beneficiosas que se encuentran comúnmente en el huésped en la sepsis. Se justifican más estudios.

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Conclusiones

La fuga intestinal y los cambios en el microbioma intestinal en la sepsis son consecuencia de defectos de la inmunidad intestinal causados ​​por la hipoperfusión intestinal, la apoptosis de las células inmunitarias y las respuestas de la inmunidad neurohumoral entérica. La mayor abundancia de patógenos en el microbioma bacteriano asociado con un intestino permeable puede resultar en la translocación de moléculas microbianas e incluso de microorganismos viables, lo que eventualmente empeora el curso de la sepsis. A pesar de varias revisiones previas sobre la microbiota intestinal en la sepsis [183-186], la recopilación de datos sobre el micobioma intestinal (fungioma) y el microbioma generalmente se limita a la condición sin sepsis [187-190] y la revisión del microbioma intestinal junto con las enfermedades permeables. intestino en la sepsis es aún menor. En este caso, la estrecha correlación entre la microbiota intestinal (bacterias, hongos y virus) y la gravedad de la sepsis también sugiere que la atenuación del intestino permeable y la disbiosis intestinal podría ser un objetivo de futuras terapias complementarias. Además, el papel del viroma, el micobioma y la nueva metagenómica de la identificación microbiana deben estar en la cartera de futuras áreas de investigación y son campos que se necesitan con urgencia.

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