Efecto de la función renal y la diálisis sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de roxadustat, un inhibidor oral del factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal‑van de Meent1
Resumen
Trasfondo y objetivosRoxadustat es un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia activo por vía oral para la anemia en pacientes crónicos.riñónenfermedad. La farmacocinética, el perfil metabólico y la farmacodinámica de roxadustat se investigaron en sujetos con diferentes grados de función renal.
MétodosEste estudio abierto de fase 1 inscribió a sujetos con trastornos normales y gravesriñóny enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) o diálisis peritoneal automatizada (APD) o hemodiálisis/hemodiafiltración (HD/HDF). Todos los sujetos recibieron una dosis única de 100-mg de roxadustat oral. Dentro de un diseño de secuencia única, de dos períodos de tratamiento (P1/P2), los sujetos con ESRD en HD/HDF recibieron roxadustat 2 horas después (P1) y 2 horas antes (P2) de una sesión de diálisis. Se evaluaron el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) desde la administración hasta el infinito (AUCinf), la concentración máxima (Cmax) y la vida media de eliminación terminal (t1/2) para roxadustat; Se evaluaron el AUC y la Cmax para la eritropoyetina.
ResultadosTreinta y cuatro sujetos se inscribieron y recibieron roxadustat (normalriñónfunción, n=12; insuficiencia renal grave, n=9; ESRD en CAPD/APD, n=1; ESRD en HD/HDF, n=12). La relación media geométrica de mínimos cuadrados de AUCinf fue del 223 % y del 195 % en sujetos con insuficiencia renal grave y ESRD en HD/HDF, respectivamente, en relación con sujetos con función renal normal; Cmax y t1/2 fueron comparables. El perfil farmacocinético de roxadustat no se vio afectado por HD/HDF. AUCinf y t1/2 para los metabolitos de roxadustat aumentaron en sujetos con insuficiencia renal. El AUC y la Cmax de la eritropoyetina aumentaron en sujetos con insuficiencia graveriñónfunción o ESRD en HD/HDF. Roxadustat fue bien tolerado.
ConclusionesRiñónel deterioro de la función aumentó el AUC de roxadustat y sus metabolitos. La Cmáximoy T1/2de roxadustat fueron comparables entre los grupos. Roxadustat y sus metabolitos no fueron eliminados por HD/HDF.
Contacto:joanna.jia@wecistanche.com
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1. Introducción
La anemia es una complicación común en pacientes con enfermedades crónicas.riñónenfermedad (ERC). La fisiopatología de la anemia CKD tiene múltiples etiologías, incluida la desregulación de la detección de oxígeno por parte del tejido renal que da como resultado una síntesis reducida de eritropoyetina, deficiencia funcional de hierro e inflamación. La anemia por ERC se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, morbilidad y hospitalización [1, 2]. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) se usan comúnmente para el tratamiento de la anemia en la ERC; sin embargo, las dosis altas de AEE administradas para lograr objetivos de hemoglobina (Hb) más altos se han asociado con un mayor riesgo cardiovascular [3]. Las preocupaciones de seguridad asociadas con el tratamiento con ESA han resultado en una reducción de su uso y dosis en todo el mundo.
Además, aproximadamente el 10 % de los pacientes con nefropatía crónica y anemia no responden adecuadamente a los AEE y requieren dosis altas de AEE para alcanzar el objetivo de Hb [4].
Los inhibidores de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF-PHI, por sus siglas en inglés) son una clase de fármacos en desarrollo clínico para el tratamiento de la anemia CKD. Los HIF-PHI aumentan los niveles de Hb al activar la respuesta natural del cuerpo a la hipoxia independientemente de los niveles de oxígeno celular [5]. Roxadustat es un HIF-PHI administrado por vía oral que ha demostrado seguridad y eficacia en ensayos de fase 3 [6–8] y se aprobó recientemente en China para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC dependientes y no dependientes de diálisis, y en Japón para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC dependientes de diálisis. Roxadustat se está investigando actualmente a nivel internacional tanto en pacientes dependientes de diálisis como no dependientes de diálisis.
Roxadustat es un ácido lipofílico que se metaboliza principalmente a través de la oxidación de fase I (citocromo P450 2C8) y conjugación de fase II (glucuronidación a través de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasas [UGT1A9]). Roxadustat se transporta activamente al hígado y se excreta por víariñón. Además, roxadustat se une en gran medida (99 por ciento) a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina [9].
En pacientes con deteriororiñónla función, el metabolismo hepático y el transporte pueden verse reducidos debido a la inhibición enzimática por la acumulación de toxinas urémicas y la reducción de la expresión de proteínas y enzimas de transporte. La combinación de disfunción renal y hepática puede contribuir a la alteración de la farmacocinética y la depuración de los fármacos utilizados para el tratamiento de la ERC [10-12]. Dado que roxadustat se usa en pacientes con ERC con diferentes grados de función renal que no dependen de la diálisis o son dependientes de la diálisis, es importante que la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos circulantes estén bien caracterizados. Este estudio de fase 1 se realizó para investigar la farmacocinética, el perfil metabólico, la farmacodinámica y la seguridad y tolerabilidad de una dosis única de 100-mg de roxadustat en sujetos con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), y en sujetos con función renal normal.
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2.1 Criterios de valoración del estudio
Los criterios de valoración primarios incluyeron la evaluación de (1) la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos circulantes (O-glucurónido-, O-glucósido- y sulfato de hidroxi roxadustat) en el plasma y la orina de sujetos con normalidad.riñóninsuficiencia renal grave, ESRD en diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) o diálisis peritoneal automatizada (APD), y ESRD en hemodiálisis (HD) o hemodiafiltración (HDF); y (2) el efecto de la diálisis sobre la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos en sujetos con ESRD en HD/HDF. Los criterios de valoración secundarios evaluaron la farmacodinámica (evaluada midiendo la eritropoyetina) y la seguridad y tolerabilidad de roxadustat. Además, se realizó una comparación de la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos circulantes entre sujetos con insuficiencia renal grave o ESRD en HD/HDF y sujetos con función renal normal.
2.2 Diseño del estudio
Este fue un estudio abierto de fase 1 realizado en una unidad clínica en Alemania y otra en el Reino Unido entre diciembre de 2016 y diciembre de 2017 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT Number: 2015-002565- 28). Para sujetos con normalidadriñónfunción, gravemente deterioradariñóno aquellos con ESRD en CAPD o APD, el estudio incluyó un período de detección entre los días - 30 y - 3, seguido de ingreso en la clínica el día - 2, y tratamiento con una dosis única de 100-mg de roxadustat oral el día 1. Se realizaron evaluaciones de la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos circulantes (O-glucurónido, O-glucósido y sulfato de hidroxi-roxadustat) en plasma (días 1 a 6) y orina (días 1 a 6) en todos los sujetos. 4). Se realizó una visita de finalización del estudio (ESV) de 5 a 9 días después de la última evaluación o del retiro anticipado (Fig. 1a). Para sujetos con ESRD en HD/HDF, se utilizó un período de dos tratamientos, el diseño de secuencia única para evaluar el efecto de la diálisis en la farmacocinética de roxadustat. El estudio incluyó un período de selección (día - 30 al día - 3), período de tratamiento 1 (P1, día - 2 al día 6), período de lavado (1 a 3 semanas), período de tratamiento 2 (P2, día - 1 al día 6). día 6), y una ESV 5-9 días después de la última evaluación de P2 o retiro temprano. Durante el tratamiento P1, los sujetos ingresaron en la clínica el día de la primera sesión de diálisis de la semana (día - 2) y se realizó una administración única de 100 mg de roxadustat por vía oral 2 h después de completar una sesión de diálisis de 4- h el día 1. Durante el tratamiento P2, los sujetos ingresaron en la clínica el día anterior a la segunda sesión de diálisis de la semana (día - 1) y se realizó una administración única de 100 mg de roxadustat por vía oral 2 horas antes del comienzo de un {{ sesión de diálisis de 46}} horas el día 1. A todos los pacientes se les proporcionó una comida aproximadamente 3 h antes de la administración de roxadustat, después de lo cual no se les permitió comer ni beber agua antes de la dosificación. Después de la dosificación, los pacientes debían abstenerse de ingerir alimentos y agua durante 2 h o más. Se seleccionó una dosis de 100- mg de roxadustat porque permitía aumentos potenciales en la exposición sin problemas de seguridad según los hallazgos de estudios previos [13–15]. Además, este nivel de dosis se consideró suficiente para la evaluación de las concentraciones de roxadustat y sus metabolitos. Se realizaron evaluaciones de la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos en plasma (días 1 a 6) y orina (días 1 a 4) durante cada período de tratamiento (Fig. 1). La unión a proteínas plasmáticas de roxadustat se evaluó el día 1.
2.3 Población de estudio
Los sujetos tenían entre 18 y 75 años (excepto los sujetos con normalidad).riñónfuncional, de 40 a 75 años) con un peso corporal de 45 a 160 kg. Los sujetos con función renal normal tenían una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) anterior a la dosis mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2. Los sujetos con insuficiencia renal grave no estaban en diálisis y tenían una TFGe previa a la dosis<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">riñóno ESRD que hayan sido tratados previamente con AEE de acción corta deben haber interrumpido el tratamiento 14 días o más antes de la admisión.
Sujetos con normalidadriñónedad mayor o igual a 40 y < 65 años fueron excluidos si tenían un pulso medio < 45 o > 90 lpm, presión arterial sistólica (PAS) media<90 mmhg="" and="">140 mmHg y sangre diastólica media (PAD) < 50="" mmhg="" y=""> 90 mmHg en el día − 2; Considerando que, los sujetos con función renal normal de edad mayor o igual a 65 años y menor o igual a 75 años fueron excluidos si tenían un pulso medio<45 or="">90 lpm, PAS media<90 mmhg="" and="">160 mmHg y PAD media<50 mmhg="" and="">100 mmHg en el día − 2. Sujetos con discapacidad graveriñónfunción o ESRD fueron excluidos si tenían un pulso medio<45 or="">90 lpm; PAS media<90 mmhg="" and="">160 mmHg; PAD media<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g por día, o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Para todos los sujetos, el uso de cualquier medicamento recetado o no recetado no esencial dentro de las 2 semanas previas a la admisión en la clínica fue un criterio de exclusión.
Este estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas, las pautas del Consejo Internacional de Armonización y las leyes y reglamentos aplicables. El protocolo del estudio clínico fue revisado y aprobado por un Comité de Ética Independiente y todos los sujetos firmaron un consentimiento informado por escrito.
2.4 Evaluaciones del estudio
Se recogieron muestras de sangre en serie para medir las concentraciones de roxadustat y sus metabolitos desde antes de la dosis hasta 120 h después de la dosis a través de una cánula intravenosa colocada en la periferia o mediante venopunción directa en una vena del antebrazo. Se extrajo sangre en tubos de 4-ml que contenían heparina sódica. Para sujetos con ESRD en HD/HDF, también se recolectaron muestras de sangre de las líneas de acceso arterial y venoso desde el comienzo hasta el final de la diálisis durante P2. Las evaluaciones farmacocinéticas de roxadustat en plasma incluyeron la concentración máxima (Cmax), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento de la dosificación extrapolada hasta el tiempo infinito (AUCinf), el aclaramiento sistémico total aparente (CL/F), una fracción del compuesto original o metabolito disponible sistémicamente no unido (fu), tiempo hasta la Cmax (Tmax), vida media de eliminación terminal (t½), vida media efectiva basada en un intervalo de dosificación de 48 h (t1/2 efectivo) y volumen aparente de distribución (Vz /F). Las evaluaciones farmacocinéticas de los metabolitos de roxadustat fueron Cmax, AUCinf, tmax, t½ y la proporción de metabolito a precursor (MPR). Las evaluaciones de orina de roxadustat y sus metabolitos se realizaron solo cuando las muestras de orina estaban disponibles e incluyeron el aclaramiento renal (CLR) y la cantidad acumulada de fármaco excretado en la orina desde el momento de la dosificación extrapolada hasta el tiempo infinito (Aeinf). Los parámetros derivados de las concentraciones no unidas se calcularon en plasma y orina a través de fu. Se recogieron muestras de orina desde antes de la dosis hasta 72 h después de la dosis. Se recogieron muestras de líquido de diálisis de sujetos con ESRD en CAPD/APD después de cada ciclo de diálisis hasta 24 h después de la dosis y de sujetos con ESRD en HD/HDF desde el comienzo hasta el final de la diálisis. Las muestras de dializado se utilizaron para calcular el aclaramiento por diálisis (CLD) de roxadustat y sus metabolitos, y la fracción de dosis depurada por diálisis (PD) de roxadustat. Los puntos de tiempo para el muestreo de sangre, orina y dializado se informan en Métodos complementarios. Las concentraciones de roxadustat y sus metabolitos en plasma y orina se midieron mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem con métodos previamente validados de acuerdo con la Guía de validación de métodos bioanalíticos de la Agencia Europea de Medicamentos (21 de julio de 2011) [16]. Se utilizaron diferentes métodos analíticos para el roxadustat y sus metabolitos, todos ellos basados en la extracción en fase sólida de la matriz biológica seguida de separación en una columna de cromatografía C18 de fase reversa y detección por espectrometría de masas en tándem en un espectrómetro de masas 4000 QTrap usando turbo ion positivo ionización por pulverización. Para cada compuesto, se usó un marcador de isótopo estable correspondiente como patrón interno.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando Phoenix® 6.2 (o superior) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, EE. UU.).
La farmacodinámica de roxadustat se evaluó midiendo los niveles de eritropoyetina desde antes de la dosis hasta el día 6 de cada período de tratamiento (antes de la dosis hasta 120 horas después de la dosis). Los parámetros farmacodinámicos incluyeron el efecto observado máximo corregido al inicio (Emax), el área bajo la curva efectiva hasta la última muestra cuantificable corregida al inicio (AUCE, última) y el tiempo del efecto máximo de eritropoyetina corregido al inicio (tmax, EPO). La seguridad se evaluó a lo largo del estudio mediante el control de eventos adversos (AA), signos vitales, pruebas de laboratorio clínico, 12-electrocardiograma de derivación de rutina y 24-h mediciones continuas de la frecuencia cardíaca. Un AA fue cualquier evento médico adverso en un sujeto al que se le administró un fármaco del estudio, o en aquellos que se habían sometido a procedimientos del estudio, y que no necesariamente tuvo una relación causal con este tratamiento. El investigador consideró que un AA era "grave" si ponía en peligro la vida o si provocaba la muerte, la incapacidad para realizar las funciones normales de la vida, anomalías congénitas o defectos de nacimiento, hospitalización u otros eventos médicamente importantes.
2.5 Análisis estadístico
Las características demográficas/basales y los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se resumieron mediante estadísticas descriptivas. El conjunto de análisis farmacocinético (PKAS) incluyó sujetos que recibieron al menos una dosis de roxadustat y tenían concentraciones plasmáticas disponibles para determinar Mayor o igual a 1 parámetro farmacocinético. El conjunto de análisis farmacodinámico (PDAS) incluyó a todos los sujetos del conjunto de análisis de seguridad (SAF) que recibieron al menos una dosis de roxadustat y tenían concentraciones plasmáticas disponibles para determinar Mayor o igual a 1 parámetro farmacodinámico. El SAF comprendió a todos los sujetos inscritos que recibieron 1 o más dosis de roxadustat. Se utilizó un modelo de regresión lineal para evaluar la relación entre lariñón(eGFR) y la farmacocinética de roxadustat (CL/F, CLR) o la farmacocinética de sus metabolitos circulantes (CLR). Para evaluar el efecto de la diálisis en la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos en sujetos con ESRD en HD/HDF, se analizaron la Cmax y el AUCinf transformadas logarítmicamente naturales usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA) de efectos mixtos con el período de tratamiento como efecto fijo y sujeto como efecto aleatorio. Para evaluar el efecto de la función renal en la farmacocinética de roxadustat, se analizaron las transformadas logarítmicas naturales Cmax y AUCinf mediante un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) conriñónfunción como efecto fijo y edad, sexo y peso como covariables. La población objetivo de este estudio proporcionó una precisión adecuada del IC del 95 por ciento para la pendiente de regresión en un modelo de regresión lineal simple de la variable dependiente, CL/F, y la variable independiente, eGFR. Suponiendo una desviación estándar (SD) de 0.88 y 39.62 para residuos y eGFR, respectivamente, un tamaño de muestra de 48 sujetos proporcionaría un ancho medio de 0.0062 para el IC del 95 por ciento de la pendiente de regresión.
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3 resultados
3.1 Disposición del sujeto
De 73 sujetos examinados, 34 (46,6 por ciento) se inscribieron en el estudio y recibieron roxadustat (normalriñónfunción, n=12; gravemente impedidoriñónfunción, n=9; ESRD en CAPD, n=1; ESRD en HD/HDF, n=12). Todos los sujetos fueron incluidos en el SAF, PKAS y PDAS. Las características demográficas y de referencia se informan en la Tabla 1.
3.2 Farmacocinética plasmática de Roxadustat
El perfil de concentración plasmática-tiempo de roxadustat mostró una absorción más lenta y una fase inicial de distribución/eliminación en sujetos conriñóndeterioro que en aquellos con función normal. En sujetos con ESRD en HD/HDF, no hubo una diferencia significativa en el perfil de concentración plasmática-tiempo de roxadustat entre el tratamiento P1 (administración 2 h después de finalizar la diálisis) y el tratamiento P2 (administración 2 h antes de comenzar la diálisis) (Fig. 2 ). El perfil de concentración plasmática-tiempo de roxadustat para el único sujeto con ESRD en CAPD fue comparable al observado para sujetos con insuficiencia renal grave; no se realizó ningún análisis adicional para este tema.
AUCinf fue mayor en sujetos con deterioro graveriñóny ESRD en HD/HDF en comparación con aquellos con función renal normal, mientras que la media de Cmax y t1/2 fueron comparables en todos los grupos (Tabla 2). El t1/2 efectivo medio fue de 9,7 h en sujetos con normalriñónfuncional, 14,9 h en sujetos con deterioro graveriñóny 15,1 h y 15,9 h, respectivamente, en sujetos con ESRD en HD/HDF con administración después o antes de la diálisis. La mediana de Tmax tendió a ser más corta en sujetos con función renal normal que en todos los demás grupos. Vz/F fue similar en sujetos con deterioro severoriñóny con ESRD en HD/HDF y fue menor en comparación con los sujetos con función renal normal. En sujetos con ESRD en HD/HDF, los parámetros farmacocinéticos de roxadustat fueron comparables en el tratamiento P1 (administración después de la diálisis) y el tratamiento P2 (administración antes de la diálisis). La fu media de roxadustat en plasma fue mayor en sujetos con insuficiencia renal grave o con ESRD en HD/HDF que en aquellos con insuficiencia renal normal.riñóny no se vio afectado por la diálisis (Tabla 2).
Un análisis de regresión lineal de los parámetros farmacocinéticos y la TFGe absoluta de roxadustat mostró una correlación positiva entre CL/F, CLR, CLu/F y CLR y la TFGe (Tabla complementaria S1). Una evaluación del efecto deriñónfunción sobre la farmacocinética de roxadustat mostró que la razón media geométrica de mínimos cuadrados (GMR) (intervalo de confianza [IC] del 90 por ciento) de AUCinf fue del 223 por ciento (185, 268) en sujetos con insuficiencia graveriñónfunción y 195 por ciento (165, 229) en aquellos con ESRD en HD / HDF en relación con sujetos con normalriñónmientras que no se observaron diferencias significativas para la Cmax GMR entre los grupos, con proporciones de 107 por ciento y 102 por ciento en sujetos con insuficiencia renal severa y sujetos con ESRD en HD/ HDF, respectivamente (Tabla complementaria S2). Un ANOVA que evaluó el efecto de la diálisis sobre la exposición a roxadustat mostró que la GMR (P2/P1) y el IC del 90 % para el AUCinf total (99 [92, 106]) y la Cmax (102 [91, 114]) y para el AUCinf, u (104 [95, 113]) y Cmax,u (107 [93, 123]), estuvieron dentro del rango de equivalencia de 80 a 125 por ciento, lo que sugiere que HD/HDF no afectó significativamente la farmacocinética de roxadustat (Tabla complementaria S3 ). Para sujetos con ESRD en HD/HDF (P2), la CLD de roxadustat (media [DE], 0,128 [0,0584 L/h]) fue baja en comparación con CL/F. Se extrajo un total de 2,34 por ciento (DE, 1,26 por ciento) de roxadustat durante la diálisis (calculado a partir de la dosis total). Además, las concentraciones plasmáticas de roxadustat y metabolitos en las vías de acceso arterial y venoso fueron comparables (Tabla complementaria S4). Por lo tanto, ni el roxadustat ni sus metabolitos se eliminaron significativamente en una sesión de diálisis de 4- horas.
3.3 Farmacocinética plasmática de los metabolitos de Roxadustat
Los perfiles de concentración plasmática-tiempo de los tres metabolitos circulantes de roxadustat se representan en la Fig. 3. En todos los grupos, las concentraciones plasmáticas de los tres metabolitos fueron bajas en comparación con su padre, roxadustat, con una MPR media.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">riñónfunción. La Cmáx media de O-glucósido-roxadustat fue mayor en sujetos con insuficiencia renal grave y con ESRD en HD/HDF, mientras que la Cmáx media más baja de sulfato de hidroxi-roxadustat se observó en sujetos con insuficiencia renal grave.riñónfunción. Para los tres metabolitos, la t1/2 media más alta se observó en sujetos con insuficiencia renal grave y con ESRD en HD/HDF.
El análisis de regresión lineal mostró una correlación positiva entre CLR y eGFR para los tres metabolitos de roxadustat (Tabla complementaria S1). En relación con los sujetos con normalriñónfunción, las GMR para AUCinf para O-glucurónido-, O-glucósido- y sulfato de hidroxi-roxadustat fueron 174 por ciento, 376 por ciento y 210 por ciento, respectivamente, en sujetos con insuficiencia grave.riñónfunción; y 253 por ciento, 294 por ciento y 227 por ciento, respectivamente, en sujetos con ESRD en HD/HDF. Las mismas proporciones de Cmax para O-glucurónido, O-glucósido y sulfato de hidroxi-roxadustat fueron 74 %, 170 % y 87 %, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal grave; y 101 por ciento, 132 por ciento y 107 por ciento, respectivamente, en aquellos con ESRD en HD/HDF (Tabla complementaria S2). Las GMR (P1/P2) para AUCinf para O-glucurónido, O-glucósido y sulfato de hidroxi-roxadustat fueron 89 %, 90 % y 96 %, respectivamente; las mismas proporciones para Cmax fueron 98 por ciento, 101 por ciento y 102 por ciento, respectivamente. Para todos los metabolitos, tanto el AUCinf como la Cmax estuvieron dentro del rango de equivalencia de 80 a 125 por ciento, lo que sugiere que HD o HDF no afectaron significativamente la exposición de los metabolitos circulantes de roxadustat (Tabla complementaria S3).
3.4 Farmacocinética de la orina
La media de Aeinf y CLR de roxadustat fue baja en sujetos con normalidad.riñónfunción y disminuida en sujetos con insuficiencia renal severa o con ESRD en HD/HDF. O-glucurónido-roxadustat fue el metabolito predominante en la orina de sujetos con normalriñónfunción. Para todos los metabolitos, Aeinf y CLR disminuyeron con el deterioro de la función renal (Tabla 4).
3.5 Farmacodinamia plasmática de la eritropoyetina
La mediana de la AUCE corregida al inicio del estudio, la última y la Emax para la eritropoyetina fueron más altas en sujetos con insuficiencia grave.riñónfunción o en aquellos con ESRD en HD/HDF que en sujetos con normalriñónfunción. La mediana de Tmax para la eritropoyetina no difirió entre los grupos de función renal y osciló entre 8 y 12 h. Los niveles de eritropoyetina regresaron a casi el valor inicial a las 24 h después de la dosis en sujetos con normalidad.riñónpero se mantuvo por encima de la línea de base hasta 36-48 h después de la dosis en sujetos con insuficiencia renal. Además, cuando roxadustat se administró antes de la diálisis (P2), las medias de eritropoyetina AUCE, last y Emax corregidas al inicio fueron más altas que las observadas cuando se administró roxadustat después de la diálisis (P1) (Tabla 5).
3.6 Seguridad
No se informaron muertes o eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) que condujeran al retiro del estudio durante todo el estudio. Una mujer blanca de 59-años de edad con discapacidad grave informó sobre un TEAE grave de anemia.riñónfunción. El evento ocurrió después de una infección del tracto urinario, observándose signos de anemia progresiva después del período de selección. La anemia requirió transfusión con concentrados de eritrocitos y se consideró resuelta tras la finalización del estudio. A través de todosriñóngrupos de función, los TEAE informados por Mayor o igual a 1 sujeto fueron dolor de cabeza, diarrea, náuseas, astenia e infección del tracto urinario. La monitorización continua de la frecuencia cardíaca no mostró cambios clínicamente relevantes en la frecuencia cardíaca media en puntos cronometrados en el día 1 en comparación con el valor inicial (día - 1).
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4. Discusión
Roxadustat es un tratamiento eficaz para la anemia CKD que se prescribe para pacientes con CKD con diferentes grados deriñónfunción. Este estudio evaluó si la farmacocinética, el perfil metabólico y la farmacodinámica de una dosis única de 100-mg de roxadustat oral se ven afectados por el grado deriñóndisfunción/deterioro, e investigó el efecto de la diálisis en la farmacocinética de roxadustat y sus metabolitos en sujetos con ESRD en CAPD/APD o HD/HDF. Solo un sujeto con ESRD en CAPD se inscribió en este estudio, por lo tanto, no fue posible sacar ninguna conclusión estadística con respecto a este grupo. Sin embargo, la farmacocinética de este sujeto tendía a ser similar a la farmacocinética de sujetos con insuficiencia renal grave. La exposición a roxadustat fue aproximadamente el doble en sujetos con insuficiencia graveriñóno con ESRD en HD/HDF en comparación con aquellos con función renal normal, mientras que la Cmax no se vio afectada. Este hallazgo sugiere que la ERC afecta la eliminación no renal de roxadustat, posiblemente debido a la presencia de niveles elevados de toxinas urémicas en la circulación y a la inflamación que conduce a una alteración de la expresión y/o actividad de las proteínas plasmáticas, las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores de fármacos [17, 18] . Roxadustat se excretó principalmente como metabolitos y la excreción de roxadustat en sí fue baja. La tasa de eliminación de roxadustat no cambió con la función renal; sin embargo, la forma de los perfiles de concentración plasmática media-tiempo fue diferente en pacientes con deteriororiñónfunción renal, con una absorción y una fase inicial de distribución/eliminación más lentas en comparación con sujetos con función renal normal. Esto se refleja en el aumento de la t1/2 efectiva en sujetos con insuficiencia renal grave o con ESRD en HD/HDF en comparación con aquellos con normal.riñónfunción. Para fármacos con cinética multicompartimental como roxadustat, el t1/2 efectivo se considera un parámetro más apropiado que el t1/2 para predecir la acumulación del fármaco [19]. Dado que la vida media efectiva considera todo el perfil de concentración plasmática-tiempo del fármaco, puede reflejar mejor el aclaramiento total. La fracción de roxadustat libre en plasma fue mayor en sujetos con insuficiencia renal grave o con ESRD en HD/HDF que en aquellos con función renal normal. El AUCinf y la t1/2 terminal de los tres metabolitos circulantes fueron mayores en sujetos con insuficiencia renal grave o con ESRD en HD/HDF que en sujetos con función renal normal. Para todos los metabolitos de roxadustat, el MPR medio fue comparable en todos los grupos de función renal y fue<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Una dosis única de 100-mg de roxadustat fue bien tolerada en sujetos con diferentes grados deriñónfunción. Se produjo un TEAE grave de anemia después de una infección del tracto urinario en un paciente con insuficiencia graveriñónfunción. Las posibles limitaciones de este estudio incluyen el pequeño número de sujetos (todos blancos) inscritos en cada grupo y la falta de información estadística sobre sujetos con ESRD en CAPD o APD debido a la inscripción de un solo sujeto.
Con este estudio, hemos obtenido información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de roxadustat después de su administración a los pacientes. Además, el hallazgo de que roxadustat y sus metabolitos no fueron eliminados por HD/HDF sugiere que roxadustat puede administrarse eficazmente antes o después de la diálisis. Una implicación clínica de este estudio es que roxadustat fue bien tolerado en todos los sujetos, independientemente del grado deriñóndiscapacidad.
5 ConclusiónEn
En conclusión, este estudio describe los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de roxadustat y sus metabolitos circulantes en sujetos conriñóninsuficiencia renal grave y ESRD en CAPD/APD o HD/HDF, y demuestra que el AUC de roxadustat y sus metabolitos fue mayor en sujetos con insuficiencia renal grave.riñónfunción o ESRD en HD/HDF en comparación con aquellos con normalriñónmientras que la Cmax no se vio afectada por la insuficiencia renal. Roxadustat y sus metabolitos no fueron eliminados significativamente por HD/HDF.
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Expresiones de gratitudRosalba Satta, Ph.D., y Elizabeth Hermans, Ph.D., de OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, EE. UU., y financiado por el patrocinador del estudio, brindaron apoyo editorial/de redacción médica.
Declaraciones
FondosRoxadustat está siendo desarrollado por FibroGen, AstraZeneca y Astellas. Este estudio fue financiado por Astellas Pharma, Inc.
Conflicto de interesesV. Kerbusch informó honorarios personales de Astellas Pharma, Inc. durante la realización del estudio y fuera del trabajo presentado. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel y R. Kasper eran empleados de Astellas Pharma, Inc. durante la realización del estudio. P. Galletti fue contratado por Astellas Pharma, Inc. durante la realización del estudio. D. Groenendaal-van de Meent es un empleado de Astellas Pharma, Inc. G. Klein no tiene nada que revelar.
Aprobación éticaTodos los procedimientos realizados en estudios con participantes humanos se realizaron de acuerdo con los estándares éticos del comité de investigación institucional y/o nacional y con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables. El protocolo del estudio (NCT02965040) fue revisado y aprobado por dos Comités de Ética Independientes (Comité de Ética de Investigación del Este de Inglaterra-Cambridge East y Technische Universität Műnchen). Consentimiento informado. Todos los participantes del estudio firmaron un consentimiento informado por escrito.
Compartir datosLos investigadores pueden solicitar acceso a datos anónimos a nivel de participante, datos a nivel de ensayo y protocolos de ensayos clínicos patrocinados por Astellas en www.clinicalstudydatarequest.com. Para conocer los criterios de Astellas sobre el uso compartido de datos, consulte Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Contribuciones de autorDGM, MA y VK contribuyeron a la concepción y el diseño del estudio. BBF, PG, GKK y VK contribuyeron a la adquisición de datos. GKK contribuido al análisis y la interpretación de los datos. DGM, MA, RK y VK participaron en el análisis e interpretación de los datos y en la redacción de este artículo. Todos los autores proporcionaron una revisión crítica del artículo para el contenido intelectual importante.
Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, que permite cualquier uso, intercambio, adaptación, distribución y reproducción sin fines comerciales en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente a la autor(es) original(es) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia.
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