Efectos sobre la homología del tracto corticoespinal de la neuromodulación personalizada de Faremus para aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple: un estudio de prueba de concepto, parte 2

3.2. Relaciones entre los cambios en las similitudes de forma del MEP y la mejora de la fatiga

The changes in inter-body-side homology similarity did not show a significant correlation with the changes in mFIS (p >0.05, consistentemente).

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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3.3. Amplitud y latencia MEP

No se observó ningún efecto en términos de amplitudes y latencias de MEP, ya sea como diferencias entre los dos lados del cuerpo o como efecto del tratamiento con Faremus (Tabla 2).

4. Discusión

Como resultado clave, Faremus indujo un cambio en la dirección fisiológica de la homología entre los dos tractos corticoespinales, según lo estimado por la similitud de la morfología del MEP a través de la distancia de Fréchet. Curiosamente, las modificaciones inducidas por Faremus fueron más evidentes en la relación entre lados que en las intrasides dominantes y no dominantes.

4.1. Asimetrías y fatiga del CST

Muy recientemente, la correlación anatómica del CST con la fatiga en pacientes con EM se ha evaluado mediante mapeo de conectividad anatómica (ACM) basado en tractografía de resonancia magnética de difusión [45]. Inesperadamente, en el caso de los voluntarios sanos, los pacientes con EM mostraron bilateralmente una ACM más alta alterada. En términos de la relación con la fatiga, si bien las asimetrías interhemisféricas fuera del CST no se escalaron con los síntomas individuales, cuanto más altos eran los valores de ACM en el CST izquierdo en relación con el derecho, más graves eran los síntomas. De acuerdo con mayores asimetrías morfológicas de CST en la fatiga de la EM en relación con los controles sanos, nuestra evaluación funcional evidenció asimetrías de CST intercorporales mucho mayores con distancias de Fréchet que oscilaban alrededor de valores dobles que la distribución en voluntarios sanos [53].

También se ha observado un comportamiento similar en otras condiciones neuropatológicas. Tres meses de rehabilitación robótica del brazo parético cambiaron el acoplamiento interhemisférico de los homólogos somatosensoriales [60], que se distribuyó en un amplio rango antes de la rehabilitación robótica, pero en un rango estrecho después del tratamiento. Los autores especularon que la conectividad interhemisférica encontrada al final del programa de rehabilitación correspondía a una condición funcionalmente más eficaz y "fisiológica", ya que los pacientes alcanzaron una clara mejora motora a través de la rehabilitación robótica. De manera similar, en el presente caso, podemos especular que una mejor condición fisiológica como consecuencia de una mejora de la fatiga inducida por Faremus puede reflejar un estado más fisiológico de la homología CST.

Las asimetrías de la excitabilidad del CST en pacientes con EM se evaluaron recientemente en términos de los umbrales motores activos y en reposo del TMS y la eficacia inhibidora intracortical a través del período de silencio cortical. Las alteraciones de la inhibición intracortical y el aumento de la asimetría de la excitabilidad se correlacionaron significativamente con síntomas de fatiga más graves. Curiosamente, las asimetrías interlaterales alteradas evidenciaron una pérdida de dominio en relación con el lado no dominante [37]. En particular, en la presente investigación, la distancia intralateral más pequeña con respecto a la interlateral observada previamente en una muestra sana se perdió antes de Faremus para el CST dominante (prueba tt de una cola t(9)=1 .201, p=0.0130), Figura 4A) y recuperó esta propiedad después de Faremus (t(9)=2.736, p=0.011), Figura 4D). Por las alteraciones con la fatiga de la EM prominentes en el lado dominante, la dinámica de la actividad eléctrica neuronal y la eurodinámica perdieron la mayor complejidad fisiológica en M1 en comparación con S1 en el hemisferio dominante [11].

4.2. Homología CST modificada por la neuromodulación Faremus S1

La neuromodulación S1 personalizada de Faremus, que dio lugar a una mejora de la fatiga, cambió la homología de los dos CST.

La eficacia de Faremus está respaldada por dos ensayos aleatorios previos controlados de forma simulada [26,27]. Incluso en el presente subgrupo, la mejora en los niveles de fatiga del 27% en promedio puede considerarse clínicamente significativa, ya que normalmente se indica el 20% como umbral para identificar a los que responden a una intervención determinada.

Con respecto a la especulación sobre los posibles efectos de la intervención de Faremus en la homología CST, integramos el presente con observaciones previas de que el tratamiento con Faremus afectó considerablemente la neurodinámica que cambió más fuertemente en S1, el objetivo de la neuromodulación, que en M1. Sin embargo, en términos de conectividad funcional, los cambios fueron principalmente evidentes en la conexión entre las áreas motoras primarias homólogas izquierda y derecha [11]. Aquí, observamos que Faremus cambió en una dirección fisiológica la similitud entre los dos CST homólogos. Estos efectos sobre los CST inducidos por la neuromodulación Faremus S1 resaltan cómo las contrapartes sensoriales y motoras son las dos caras de la misma moneda. Un ejemplo sugestivo de una relación tan inextricable se puede encontrar en un estudio de TMS, donde se registraron simultáneamente los MEP de dos músculos de la mano inervados por el mismo nervio, antes y después del bloqueo anestésico del nervio que suministra el flujo somatosensorial de solo uno de los dos. , demostrando que el músculo con privación sensorial perdió selectivamente parte de su representación motora [61]. Ampliando la observación a los efectos conductuales, un ejemplo paradigmático del papel somatosensorial crítico en la ejecución motora proviene de la perturbación selectiva de los movimientos de alcance dirigidos a un objetivo como consecuencia del bloqueo selectivo mediante manipulación genética del flujo sensorial desde la extremidad anterior [62].

4.3. Origen central más que periférico de la fatiga de la EM

En un grupo de pacientes con EM que padecían una amplia gama de fatiga, encontramos que las alteraciones de la coherencia corticomuscular se correlacionaban con la gravedad de la fatiga, mientras que este no era el caso de las alteraciones conductuales detectables en la ejecución motora [63]. Es interesante complementar la mejora inducida por Faremus de los síntomas de fatiga asociados con cambios en la neurodinámica cortical y las conectividades funcionales intracorticales [11] con la falta de asociación con los efectos sobre el CST que se encuentra aquí. Estas pruebas fortalecen el papel de los mecanismos centrales más que los periféricos-conductuales en el origen de la fatiga de la EM y nos llevan a especular que los cambios inducidos por Faremus observados en la similitud de la forma de los eurodiputados son una consecuencia de los cambios de los mecanismos centrales en el origen de la fatiga de la EM. origen de la fatiga.

Los autores que estudiaron la excitabilidad corticoespinal mediante EMT y estimulación eléctrica periférica antes y después de una tarea fatigante llegaron a conclusiones similares en personas con EM, informando un origen más central que periférico de los mecanismos conductuales de fatiga [64].

Una posible razón de la falta de relación con los cambios clínicos puede derivar del TMS no ecológico. El TMS implica sincronizaciones suprafisiológicas, que son excelentes para evaluar las velocidades de propagación del circuito y las alteraciones de las fibras (relevantes para la evaluación clínica en muchas afecciones patológicas, incluida la EM, el síndrome del túnel carpiano, etc.), pero menos sensibles a las alteraciones de las redes neuronales que subyacen a síntomas no secundarios. a daños mayores y degeneración de los tejidos.

4.4. Forma MEP frente a amplitud

Descubrimos que la evaluación (a través de la distancia de Fréchet) de la morfología del MEP era sensible a los cambios relacionados con Faremus. En cambio, las amplitudes de MEP no cambiaron con el tratamiento. Anteriormente observamos que en pacientes con EM, la morfología de la actividad evocada es más sensible a cambios sutiles inducidos en el circuito central que a la amplitud de la respuesta [10]. Más recientemente, descubrimos que la morfología del potencial evocado somatosensorial puede aprovecharse para mejorar la sensibilidad de la monitorización de la reducción del flujo sanguíneo cerebral a lo largo de la amplitud del SEP [47]. Con notable relevancia, la morfología de los MEP sensibles a características de homología que no surgen de las amplitudes de los MEP apareció además de las condiciones patológicas incluso en estados saludables [53].

4.5. Limitaciones del presente trabajo

El presente trabajo exploratorio presenta limitaciones que pueden abordarse mediante futuras investigaciones.

La homología CST se observó después del tratamiento, y sería interesante una evaluación longitudinal de su comportamiento junto con la reaparición de la fatiga.

Los datos en individuos sanos se proporcionaron en trabajos anteriores [53] en un grupo consistente de personas de edad similar pero recolectados en un laboratorio diferente en el marco de un experimento independiente que recopiló datos del primer músculo interóseo dorsal.

La investigación de homología CST, complementaria a los ensayos clínicos de Faremus, se ejecutó en un subgrupo de pacientes que se sometieron únicamente al tratamiento real. Sería aconsejable llevar a cabo la misma investigación en un grupo más grande de sujetos con EM con un tamaño de muestra comparable al de los dos ECA de Faremus y realizar una comparación directa con un diseño cruzado, doble ciego y con control simulado.

Analizamos el CST comparando los hemicuerpos dominantes versus no dominantes sin relacionarlo con el nivel de lateralidad, según lo evaluado, por ejemplo, mediante la puntuación del Inventario de Edimburgo. Nuestra estrategia de análisis se basa en el concepto de que los zurdos, además de representar alrededor del 10% de la población, no invierten la organización cerebral en relación con los diestros, y las asimetrías cerebrales de dominancia dependientes de la lateralidad son más pronunciadas en los diestros que en los diestros. gente zurda. Sin embargo, sería interesante inscribir muestras más grandes de personas para tener en cuenta esta variabilidad. En particular, la propiedad conmutativa se cumple, como para toda medida de distancia, para la distancia de Fréchet, de modo que las evaluaciones no dependen de qué lado es el dominante.

5. Conclusiones

Los datos actuales fortalecen el conocimiento de la relevancia de la retroalimentación sensoriomotora para la fisiología del cerebro, ya que la neuromodulación S1, que mejoró los síntomas de fatiga, cambió la homología entre los CST dominantes y no dominantes. Los resultados actuales apoyan también un mecanismo conductual central, más que periférico, como origen de la fatiga de la EM. En definitiva, los resultados discutidos aquí están en línea con la aparición de nuevas medidas que, sensibles a las características de la red, proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos de organización neuronal que subyacen a los síntomas relevantes.

Contribuciones de autor:Conceptualización, FT; metodología, FT y FC; software, FC, AT y SP; validación, PP; análisis formal, FT y PP; investigación, CC y AC; recursos, FT, KA, LC, FM y FB; curación de datos, FT, FC, AT, SP y MB; redacción: preparación del borrador original, FT y MB; redacción: revisión y edición, FT, MB, EG, JG y TL; visualización, MB y EG; supervisión, FT, FM y FB; administración del proyecto, FT Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Este trabajo fue apoyado por: (1) FISM–Fondazione Italiana Sclerosi Multipla-Cod.2014/R [Faremus CuNeH], (2) POR FESR LAZIO 2014–2020, Prog. 28,109, Digital Helpers per e-Communities in Sanitá [DHelp4H], finanziato da Lazio Innova per conto della Regione Lazio (prot. Gecoweb A0320–2019–28,109), AvvisoPubblico della Regione Lazio "Progetti Strategici", año 2019, copa B89C20001430002).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:Todos los métodos se llevaron a cabo en la Declaración de Helsinki. El Comité de Ética Lazio1—San Camillo Forlanini aprobó los protocolos experimentales (023/CE Lazio1, 11 de enero de 2016).

Declaración de consentimiento informado:Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informado antes de su inscripción.

Declaración de disponibilidad de datos:Los datos presentados en este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

Expresiones de gratitud:Además de todas las personas con EM que brindaron su tiempo y colaboración, los autores desean agradecer a Vittorio Pizzella, Paolo M Rossini, Maria Maddalena Filippi, Silvana Zannino, Domenico Lupoi, Anna Ghazaryan, Massimiliano Mirabella, Arianna Pizzichino, Daniele Spizzichino y Massimiliano. Marconi por sus aportes técnicos.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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