Células madre endógenas en homeostasis y envejecimiento Parte 3

7.1 Tráfico de células madre para la reparación de tejidos

Se sabe que varios factores de crecimiento y péptidos, como el factor 1 alfa derivado de células estromales (SDF-1a), VEGF, G-CSF y Sustancia-P, movilizan células madre/progenitoras de la médula ósea, como HSC, EPC y BMSC y facilitan la reparación de tejidos en modelos animales bien definidos. Los eventos secuenciales de los mecanismos de curación no se han dilucidado por completo, pero varios estudios respaldan firmemente la participación de las EPC y BMSC movilizadas, directa o indirectamente, en la regeneración tisular in situ [149–153]. Tales moléculas pequeñas o productos biológicos podrían usarse de manera eficiente e inmediata para tratar pacientes en emergencias, como después de un accidente cerebrovascular o un infarto agudo de miocardio (IAM), mediante el uso de células madre de pacientes en una estrategia de movilización y localización de células madre.

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar las especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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Entre los factores de crecimiento recombinantes que se producen actualmente en grado clínico, G-CSF, GM-CSF, VEGF, eritropoyetina (EPO) y SDF-1a y sus combinaciones se están estudiando activamente en función de sus capacidades de movilización de EPC y HSC encontrar una modalidad terapéutica para las enfermedades vasculares isquémicas, como el IAM, la enfermedad isquémica de las extremidades, la úlcera diabética y el accidente cerebrovascular. Otras nuevas moléculas candidatas, como la Sustancia-P (SP), que retiene la capacidad de movilización de BMSC, también se están estudiando activamente en modelos animales de lesiones y enfermedades específicas, como IAM, accidente cerebrovascular, úlcera diabética, enfermedad isquémica de las extremidades, artritis reumatoide, espinal lesión de la médula espinal (SCI), daño gastrointestinal inducido por radiación y lesión de la córnea [153-161].

Algunos estudios clínicos han mostrado resultados variables y efectos más limitados de lo esperado. Sus resultados diferenciales podrían apuntar a un problema fundamental de la regeneración de tejidos en adultos: la regeneración de tejidos in situ requiere la recapitulación de la organogénesis del desarrollo. Por lo tanto, es necesario diseñar estrategias para afinar y regular factores y células complejos, tanto espacial como temporalmente, en función de la organogénesis y las características de lesiones tisulares y pacientes específicos. Específicamente, se desconocen en gran medida las concentraciones umbral críticas de los factores necesarios, local y sistémicamente, para iniciar el tráfico de células madre y progenitoras hacia el órgano diana. Además, los componentes celulares accesorios, como las células mieloides y los linfocitos, podrían secretar factores auxiliares para controlar el entorno inflamatorio, eliminar las células muertas para preparar un entorno tisular receptivo para las células madre reparadoras entrantes y facilitar el reclutamiento local específico y el posicionamiento de las células circulantes para reconstruir una arquitectura tisular bien definida. Esos roles no han sido considerados en profundidad para la regeneración tisular in situ.

Debido a que se podría considerar que una variedad de enfermedades degenerativas relacionadas con la edad son el resultado de una reparación tisular deficiente y de la recuperación del daño tisular diario de bajo grado que ocurre a partir de una variedad de agresiones e infecciones a lo largo de la vida, varios factores endógenos, previamente identificados en células madre propias -la renovación y el tráfico y la facilitación de la reparación de tejidos, podrían ser candidatos para la terapéutica antienvejecimiento. Algunos de ellos están altamente correlacionados con la aparición de enfermedades crónicas y el fenotipo de envejecimiento, pero la prueba de su papel en el envejecimiento es un tema de futuro para este campo.

7.2 SP como movilizador de BMSC y modulador antiinflamatorio: expectativas para el antienvejecimiento

SP es un 11-aminoácido neuropéptido secretado por los terminales periféricos de las fibras nerviosas sensoriales, donde actúa como neurotransmisor u hormona. Los subconjuntos de neuronas en los sistemas nerviosos central y periférico [162], las células no neuronales, incluidos los macrófagos y los linfocitos T, las células inmunitarias y el estroma de la médula ósea [163, 164] expresan SP y otros péptidos estructuralmente relacionados [165], todos los cuales están codificados por el mismo gen, la preprotaquiquinina-1 (PPT-1). Además, el receptor de neuroquinina 1 del receptor SP se expresa en una variedad de células no neuronales, como BMSC, condrocitos, osteocitos, osteoblastos, osteoclastos y mastocitos [166-168]. SP media la percepción del dolor, la modulación neuroinmune, la proliferación celular y la proliferación y diferenciación mejoradas de las células endoteliales, todo lo cual se espera de su acción local: inervación nerviosa directa y contactos celulares directos [169, 170]. Además de su acción local, la SP inyectada por vía intravenosa funciona sistémicamente para movilizar CD29. células similares al estroma (es decir, BMSC) desde la médula ósea hasta la periferia de la sangre, lo que acelera la cicatrización de heridas [153–161]. Esta nueva función de SP se identificó inicialmente como un mensajero inducible por lesiones para desencadenar un mecanismo endógeno de curación de heridas, que recuerda a las BMSC que se movilizan y se dirigen al tejido lesionado.

Además de su función movilizadora de BMSC, SP mejora la modulación inmunitaria mediada por BMSC en el paso tardío de BMSC mediante la secreción de TGF-b1. Las BMSC inducidas por SP inhiben la activación de CD4? Jurkat T y disminuye la secreción de IL-2 e IFN-c de las células T incluso en presencia de un factor de activación como LPS o anticuerpos CD3/CD28 [171]. Recientemente, se identificó la función novedosa de SP como citocina; SP puede polarizar directamente los fenotipos de monocitos y macrófagos [172]. SP estimula los monocitos y macrófagos derivados de la médula ósea para que se conviertan en macrófagos M2 reparadores de tejidos a través de la señalización NK-1R que expresa arginasa-1 y secreta citocina antiinflamatoria IL-10 [172]. Además, SP estimuló la emigración de monocitos de la médula ósea y su infiltración al tejido lesionado de una rata con LME. En consecuencia, los macrófagos M2 inducidos por SP transferidos adoptivamente alcanzaron el sitio de la lesión SCI y mejoraron la recuperación funcional de SCI. Colectivamente, SP podría tener un papel integral en la reparación de tejidos al reclutar células madre reparadoras de la médula ósea, junto con la modulación inmunológica sistémica, local y en el nicho de células madre de la médula ósea. Es un factor sistémico potencial que regula la proliferación, el mantenimiento y la función de HSC, BMSC y EPC. Debido a que el nivel de SP en la sangre es bajo en pacientes diabéticos y en aquellos con enfermedades cardiovasculares crónicas, su papel en la búsqueda de una reparación tisular exitosa, especialmente en el caso de una lesión tisular aguda, podría no ejecutarse adecuadamente en los ancianos y las personas con esas enfermedades. . Por lo tanto, se podría desarrollar SP o su medicación equivalente para recuperar un nivel basal homeostático de SP y sus mecanismos de inducción mediados por lesiones.

8 Conclusión y perspectivas

Este estudio ha proporcionado una descripción general completa del papel homeostático fisiológico de las células madre/precursoras endógenas en la médula ósea (HSC, BMSC y EPC), junto con sus disfunciones en una variedad de enfermedades degenerativas crónicas y el envejecimiento. Los factores sistémicos candidatos o las moléculas pequeñas que promueven el envejecimiento o el rejuvenecimiento, la inflamación, el tráfico de células madre y la reparación de tejidos se revisaron desde la perspectiva de las alteraciones relacionadas con la edad o la enfermedad, y se dilucidaron los posibles objetivos farmacológicos para la terapia antienvejecimiento, el retraso de la senescencia. en cultivo celular ex vivo y agentes curativos de enfermedades. Los estudios clínicos de las terapias con células madre han revelado muchas limitaciones del estado actual de la terapia con células madre cultivadas ex vivo. Sin embargo, los factores que estimulan la autorrenovación de las células madre y retardan la senescencia mencionados en esta revisión podrían ofrecer una nueva vía para la terapia con células madre. Los estudios futuros que utilicen modelos de enfermedades degenerativas relacionadas con la edad y el envejecimiento podrían confirmar esas prometedoras expectativas.

Expresiones de gratitudEste trabajo fue apoyado por subvenciones NRF2016M3A9B4917320 del Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación Futura de Corea, y HI13C1479 del Ministerio de Salud y Bienestar de Corea al Dr. Y Son.

Cumplimiento de normas éticas

Conflicto de interesesLos autores no tienen conflictos de intereses económicos.

Declaración éticaNo se han realizado experimentos con animales para el artículo.

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