Galato de epigalocatequina-3-(EGCG): nuevas perspectivas terapéuticas para la neuroprotección, el envejecimiento y la neuroinflamación en la era moderna, parte 1

Abstracto:

Las enfermedades de Alzheimer y Parkinson son las dos formas más comunes de enfermedades neurodegenerativas. La etiología exacta de estos trastornos no se conoce bien; sin embargo, las influencias ambientales, moleculares y genéticas desempeñan un papel importante en la patogénesis de estas enfermedades.

La relación entre enfermedad y memoria es un tema de gran preocupación. A medida que se intensifica el envejecimiento de la población, los problemas de memoria que enfrentan las personas mayores se vuelven cada vez más graves. Al mismo tiempo, algunas enfermedades comunes también pueden afectar la memoria de las personas. Sin embargo, debemos abordar este problema de frente, porque hay muchas formas de mejorar la memoria y evitar que se produzcan problemas de memoria.

Primero, la buena salud es la clave para mantener una buena memoria. Algunas enfermedades pueden afectar la salud física de las personas y por tanto afectar su memoria. Por ejemplo, las enfermedades crónicas como la presión arterial alta y la diabetes pueden afectar el flujo sanguíneo, lo que provoca un suministro insuficiente de sangre al cerebro y afecta la memoria. Por ello, debes mantener tu cuerpo sano, controlar tus hábitos alimentarios y de ejercicio, y prevenir la aparición de enfermedades crónicas.

En segundo lugar, los medicamentos relacionados con enfermedades pueden tener un impacto en nuestra memoria. Muchos tipos de medicamentos, como los que se usan para tratar la depresión y la ansiedad, pueden afectar la memoria. Las personas que reciben tratamiento farmacológico deben leer atentamente las instrucciones, comprender los efectos secundarios y las precauciones del fármaco, comunicarse activamente con el médico y minimizar el impacto del fármaco en la memoria.

Además, algunas enfermedades por sí mismas pueden afectar la memoria de las personas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Ante estas enfermedades, tanto los pacientes como los familiares deben afrontarlas activamente y buscar ayuda médica profesional. Al mismo tiempo, los pacientes deben seguir un estilo de vida regular y hacer ejercicio, e interactuar activamente con familiares y amigos para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida.

En definitiva, la relación entre enfermedad y memoria existe, pero no podemos perder por ello nuestra actitud optimista. Al mantener una buena salud, reducir el impacto de los medicamentos en la memoria, tratar las enfermedades tempranamente y mantener un estilo de vida regular y hacer ejercicio, podemos prevenir problemas de memoria y mantener la claridad mental y una vida feliz. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Utilizando la enfermedad de Alzheimer (EA) como arquetipo, los hallazgos patológicos incluyen la agregación de péptidos beta amiloide (A), disfunción mitocondrial, degradación sináptica causada por inflamación, especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas y desregulación cerebrovascular.

Esta revisión destaca el papel neuroinflamatorio y neuroprotector del galato de epigalocatequina-3-(EGCG): el componente medicinal del té verde, un conocido nutracéutico que se ha mostrado prometedor en la modulación de la progresión de la EA debido a sus capacidades antioxidantes, antiinflamatorias y antienvejecimiento.

Este informe también reexamina la literatura actual y proporciona enfoques innovadores para que EGCG se utilice como medida preventiva para aliviar la EA y otros trastornos neurodegenerativos.

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer (EA); inflamación; estrés oxidativo; microglía; envejecimiento y galato de epigalocatequina-3-(EGCG).

1. Introducción

La carga global de enfermedades neurodegenerativas aumenta debido al envejecimiento de las poblaciones, la mayor esperanza de vida y los entornos cambiantes. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha demostrado que las enfermedades neurológicas constituyen el 12% de la mortalidad mundial total y contribuyen al 16,8% del total de muertes en los países de ingresos medios bajos y al 13% en los países de ingresos altos [1]. Para 2030, las enfermedades neurológicas, la EA y otras demencias contribuirán con el 38% de la discapacidad global, calculada como años de vida perdidos debido a la discapacidad [1].

La Organización Mundial de la Salud informó que en 2015 se proyectó que el costo internacional de la demencia sería de 818 mil millones de dólares (aproximadamente el 1,1% del PIB mundial) [2]. Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington (EH), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Alzheimer (EA), son causadas por diferentes factores etiológicos, incluidos los ambientales, moleculares y genéticos. factores.

Varios determinantes distintivos de la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas incluyen inflamación, especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas, envejecimiento e inestabilidad epigenética. La enfermedad de Alzheimer fue identificada por primera vez en 1906 por un médico y patólogo alemán, Alois Alzheimer, quien pudo identificar la formación de placas y ovillos neurofibrilares en su Paciente femenina de 51-años.

Aún así, no fue hasta 70 años después que se logró una mejor comprensión de sus causas, procesos y propiedades [3]. El sistema nervioso es muy susceptible a la neurodegeneración porque está anatómicamente aislado y requiere una cantidad sustancial de energía para funcionar y su capacidad no regenerativa. Finalmente, la neurotransmisión es la fuente principal de comunicación biológica [3].

Las células gliales, principalmente los astrocitos y la microglia, son los principales progenitores de la neurodegeneración debido a su papel en la provisión de neuroprotección inmunorreguladora. Las enfermedades de Alzheimer muestran la patología común del mal plegamiento de proteínas específicas, que se despliega parcialmente en condiciones fisiológicas y presenta una lámina beta cruzada intramolecular. conformación que produce estructuras fibrilares tóxicas insolubles [4].

Esta toxicidad puede originarse debido a lo siguiente: (1) pérdida de función a medida que la conversión a una conformación mal plegada disminuye el conjunto de proteínas funcionales; (2) membranas celulares desordenadas; (3) función mitocondrial disfuncional y creación de ROS; y (4) redes reguladoras sobrecargadas de homeostasis de proteínas [4].

Se ha demostrado que el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas debido al envejecimiento mejoran los mediadores inflamatorios, es decir, las citocinas/quimiocinas proinflamatorias, el óxido nítrico y la microglía implicados en la inflamación que da como resultado la neurodegeneración.

Los fitoquímicos se han mostrado prometedores en la modulación de las condiciones de toxicidad por plegamiento incorrecto de proteínas debido a sus funciones como antioxidantes, antiinflamatorios y quelantes del hierro [5]. Uno de estos fitoquímicos es el EGCG, que inhibe la agregación de amiloide mediante la interacción directa con proteínas mal plegadas. También se ha postulado que el EGCG puede mejorar la transformación de las fibrillas de amiloide [4,6].

El potencial del EGCG como fitoquímico neuroprotector puede ser potencialmente beneficioso para aliviar los mecanismos neuroinmunológicos asociados con la progresión de la EA. Además, el EGCG puede aliviar la progresión de la EA rejuveneciendo la inmunosenescencia y reduciendo el estrés metabólico (es decir, diabetes y obesidad) que puede exacerbar la progresión de la EA.

2. Neurodegeneración: examen de dos trastornos neuroregresivos prevalentes

La patología de las enfermedades neurodegenerativas consta de muchos factores moleculares, como se muestra en la Figura 1: (a) dinámica proteica peculiar acoplada a una degradación y agregación defectuosas de proteínas, (b) estrés oxidativo y desarrollo de radicales libres, (c) bioenergética deficiente y disfunción mitocondrial, y (d) sujeción a la toxicidad de metales y pesticidas [7]. El deterioro neuronal aumenta con la edad y es considerable en personas de edad avanzada, manifestándose en muchas neuropatologías.

2.1. Enfermedad de Parkinson (EP)

Las enfermedades neurodegenerativas más estudiadas han sido la EP y la EA. La EP está muy extendida en las poblaciones que envejecen (individuos mayores de 65 años) y ocupa el segundo lugar después de la EA en su incidencia. Implica la muerte neuronal en la sustancia negra, lo que resulta en una deficiencia de dopamina en el estriatal y cuerpos de Lewy: desechos intracelulares que contienen fragmentos de alfa-sinucleína (S; -sinucleína) [8].

Los síntomas de la EP son temblor en reposo, rigidez, bradicinesia, dificultad para caminar e inestabilidad postural; Los síntomas no motores incluyen depresión, ansiedad, cambios emocionales, deterioro cognitivo, dificultad para dormir y disfunción olfativa [9]. Las investigaciones han demostrado que la neurodegeneración en la región de la sustancia negra se debe a la reducción de la neuromelanina, como lo demuestra la pérdida de pigmento gris oscuro en esta área [10].

Los cambios fisiológicos de las neuronas dopaminérgicas debido al envejecimiento dan como resultado una disminución de los niveles de dopamina y una pérdida de expresión del fenotipo dopaminérgico [11]. También se ven afectadas otras neuronas no dopaminérgicas interconectadas con neuronas dopaminérgicas, como las neuronas colinérgicas del núcleo pedunculopontino y las neuronas glutamatérgicas del núcleo talámico intralaminar.

La asociación de la EP con la microglía y la neuroinflamación comprende una microglía hiperactiva que también puede liberar innumerables cantidades de citocinas y quimiocinas, lo que lleva al envejecimiento de la neurodegeneración [12,13]. Una nueva investigación científica muestra que la S cumple una doble función como progenitor patológico en su papel en la agregación de proteínas, pero también ayuda en la función inmune normal [13-15].

La EP, similar a la EA, muestra las consecuencias del envejecimiento cerebral [16]. Hasta la fecha, las alteraciones epigenéticas de la metilación del ADN causadas por el envejecimiento también contribuyen a la neurodegeneración, que se manifiesta tanto en las patologías de la EA como de la EP [16]. La patogénesis de la enfermedad de Parkinson implica no sólo el envejecimiento y la genética, sino también factores ambientales como el tabaquismo y la exposición a pesticidas [11].

Estos se han relacionado con la disfunción mitocondrial que resulta en patología de la EP. Las neurotoxinas en el cerebro pueden provocar estrés oxidativo y estancamiento de la neurotransmisión, lo que puede tener efectos perjudiciales sobre los ganglios basales [17]. La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) ocurre cuando se generan radicales hidroxilo a partir de peróxido de hidrógeno bajo la reacción de Fenton Haber Weiss.

Esta reacción puede causar estrés oxidativo y neurotoxicidad en varios compartimentos celulares, afectando principalmente a las mitocondrias a través de radicales hidroxilo, que responden al ácido desoxirribonucleico (ADN), los lípidos de membrana y las proteínas de la célula, contribuyendo a su eventual disfunción.

El último tratamiento disponible es la terapia con levodopa que, si se combina con carbidopa, resulta prometedor como inhibidor periférico de la dopadecarboxilasa. La otra terapia es el uso de agonistas de la dopamina, inhibidores de la catecol-metil-transferasa (COMT), anticolinérgicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (Mao-B). La estimulación subtalámica se recomienda sólo para personas clínica y biológicamente en forma [18].

2.2. Enfermedad de Alzheimer (EA)

La EA es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente y afecta a más de 35 millones de personas en todo el mundo (5,5 millones en EE. UU.). El factor de riesgo más importante es el envejecimiento, que se duplica cada cinco años después de los 65 años, y un aumento en la prevalencia de la enfermedad (13,2 a 16 millones de casos en Estados Unidos) a mediados de siglo [19].

Los afroamericanos (AA), los latinos y los hispanos son más susceptibles al deterioro cognitivo y a la aparición tardía en comparación con los caucásicos debido a la prevalencia de trastornos cardiovasculares/cerebrovasculares, genética, socioeconomía y discriminación racial/étnica [20]. La EA es un trastorno genéticamente complejo y Se han descrito más de 100 mutaciones raras [21].

La EA tiene determinantes genéticos en forma de EA de aparición temprana (EOAD) o familiar (FAD), que implica la mutación de uno de tres genes, la proteína precursora de amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) o la presenilina 2 (PSEN2). Estas alteraciones genéticas permiten el desarrollo temprano de la EA (30-50 años).

Aunque es una forma hereditaria autosómica dominante rara (que afecta a menos del 1% de todos los casos de EA), ha mejorado el conocimiento científico sobre el desarrollo y la patología de la EA (particularmente los ovillos neurofibrilares y la hiperfosforilación de tau).

APP es el más estudiado debido a su implicación con el beta-amiloide, pero las presenilinas son fragmentos importantes de los complejos de aspartil atípicos que funcionan en la escisión de la -secretasa en APP, y PSEN1 es responsable de EOAD [22]. La otra forma es la EA esporádica o de aparición tardía (LOAD), que no es dominante e involucra el alelo Apolipoproteína ε4 (APOE4), que representa el 95% de los incidentes de EA [23-25].

APOE ε4 se ha relacionado con un mayor riesgo de EA en pacientes con síndrome de Down, lesión cerebral traumática y accidente cerebrovascular. También se ha relacionado con riesgo metabólico debido a su responsabilidad en el metabolismo del colesterol/triglicéridos [22].

APOE se adhiere a receptores definidos, es decir, la proteína 1 relacionada con el receptor de LDL (Lrp1) y el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR), que expulsan los quilomicrones y los residuos de VLDL de la circulación, permitiendo el catabolismo normal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos [26,27]. Se han propuesto muchas hipótesis sobre el origen de la EA: la hipótesis colinérgica, A y inflamatoria.

La hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la neurodegeneración surge debido a una secuencia de eventos activados por el procesamiento anormal de la proteína precursora beta amiloide (APP) [8,28]. La hipótesis colinérgica sugiere que la inestabilidad colinérgica conduce a la patología de la EA. Mientras tanto, la hipótesis de la degeneración del citoesqueleto neuronal indica que la causa son los cambios citoesqueléticos.

Además, la teoría de los metales postula que los iones metálicos son responsables de la génesis de la EA. Además, la inflamación se ha relacionado con la activación microglial, los astrocitos reactivos y una mayor expresión de citoquinas, lo que lleva a la EA [29]. La teoría detrás del vínculo entre la inflamación y la EA es que los procesos inflamatorios de un sistema son sinónimos de los de otro sistema.

Los reguladores inflamatorios parecen estar potenciados en áreas con alta patología de EA (como la neocorteza frontal y la corteza límbica). Además, la microglía estimulada y los astrocitos reactivos se agregan cerca de las placas fibrilares. La microglia estimulada crónicamente libera quimiocinas y conduce a una secuencia de eventos de citocinas dañinas, es decir, interleucinas IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF-).

La microglia contiene receptores para productos finales de glicación de alto nivel, que se unen a A, lo que aumenta la generación de citocinas, glutamato y óxido nítrico (NO). La microglia también desaloja la alfa-1-antiquimotripsina (ACT), alfa-2- macroglobulina (A2M) y proteína C reactiva (PCR), que pueden intensificar la EA [30]. Uno de los principales atributos clínicos de la EA es la agregación de proteínas en forma de placas extracelulares de beta amiloide (A) y ovillos neurofibrilares intracelulares ( NFT).

Los pacientes presentan un deterioro cognitivo prolongado, que se presenta como lapsos de tiempo y olvidos. Puede seguir afectando el habla, el razonamiento de orden superior, las capacidades visoespaciales y los cambios de comportamiento. En las etapas posteriores, el paciente pierde la capacidad total para realizar actividades rudimentarias como comer, ir al baño y vestirse, lo que resulta en una dependencia total de un cuidador.

El diagnóstico actual se basa en la evaluación del historial del paciente que evalúa el estado mental mediante una prueba de función cognitiva y un examen físico que examina los signos vasculares y neurológicos.

El tratamiento farmacológico actual para la EA ha sido limitado debido a la escasez de biomarcadores eficaces, diseños de ensayos clínicos complicados, mediciones clínicas indefinidas, dificultad para la diferenciación de otras demencias, dificultad para centrarse en el tratamiento del origen subyacente de la enfermedad del SNC y deficiencia de modelos animales predictivos [31].

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