Galato de epigalocatequina-3-(EGCG): nuevas perspectivas terapéuticas para la neuroprotección, el envejecimiento y la neuroinflamación en la era moderna, parte 5

Los fitoquímicos son sustancias químicas vegetales nutracéuticas con funciones defensivas o protectoras de enfermedades [130]. Algunos fitoquímicos comunes son los polifenoles, fitoestrógenos, antocianidinas, carotenoides y terpenoides del té verde.

Se ha demostrado que los fitoquímicos tienen muchas propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, como lo demuestra el uso de berberina, que se ha descubierto que estimula los factores relacionados con la fosfoinositida-3-quinasa/proteína quinasa B/factor nuclear eritroide 2 (PI3K/Akt/nrf2). vía para negar la generación de ROS. El uso de fitoquímicos en la autofagia se ha mostrado en la investigación del cáncer.

Como se indicó anteriormente, la autofagia es un proceso catabólico en el que los lisosomas degradan las moléculas y orgánulos dañados o deteriorados para eliminarlos del cuerpo.

Un ejemplo de fitoquímico es la quercetina (3,30,40,5,7-pentahidroxiflavona), que reside en muchas frutas y verduras, como manzanas y bayas, y las cebollas han demostrado una inducción autofágica en las células de Schwann al aliviar el daño celular. generado por niveles elevados de glucosa [131].

También disminuye la liberación de óxido nítrico inducida por lipopolisacáridos (LPS) de una línea celular de neuroglia de ratón [131].

Se encontraron otras acciones antiinflamatorias en la luteolina (5,7,30,40-tetrahidroxiflavona), que se encuentra en el apio, el perejil, el pimiento verde, la manzanilla y la hoja de perilla, y disminuye la iNOS y la COX.{{5} }, y por lo tanto regula negativamente los mediadores inflamatorios, la formación de NO y la prostaglandina E2 en las células microgliales BV2 activadas por LPS.

También mejoró la viabilidad neuronal y disminuyó la apoptosis en neuronas primarias del hipocampo de rata estimuladas con lipopolisacárido (LPS) administrado a 20 mM [132].

Té verde y sus derivados: acciones terapéuticas relacionadas con la inflamación y la neurodegeneración

El té es la segunda bebida que se bebe con mayor frecuencia en el mundo después del agua [133,134]. El té se ha consumido tanto social como habitualmente desde el año 3000 a. C. Camellia sinensis (L.) (C. Sinensis L.), que es un miembro de la familia Theaceae. (plantas de hoja perenne), es un residente de China que luego se extendió a la India, Japón, Europa, Rusia y el Nuevo Mundo (América) en el siglo XVII.

El té verde, el Oolong y el negro se originan a partir de la misma especie de planta, C. Sinensis L, pero son diferentes en apariencia, sabor organoléptico, contenido químico y sabor [135]. Los componentes químicos de las hojas de té verde consisten en polifenoles (catequinas y flavonoides), alcaloides (cafeína, teobromina y teofilina), aceites volátiles, polisacáridos, aminoácidos, lípidos, vitaminas, componentes inorgánicos, aluminio, flúor y manganeso.

El té verde consta de seis compuestos principales de catequina: catequina, galocatequina, epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), galato de epicatequina (ECG) y EGCG, que es el componente más activo. Dos derivados que se están investigando a fondo son el ácido galícico (ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico) y el galato de epicatequina (EC). El GA es un compuesto fenólico abundante que se encuentra en todo el reino vegetal.

Proporciona y mejora los atributos antiinflamatorios, antioxidantes y neuroprotectores del EGCG [136,137]. Un análisis realizado por Mori et al. [138] revelaron que la administración de GA rescindió el deterioro del aprendizaje y la memoria en un modelo de ratón transgénico AD con precursor de proteína amiloide humana mutante/presenilina 1 (APP/PS1). También redujo la amiloidosis cerebral y aumentó el procesamiento de APP no amiloidogénica.

Se sofocaron la inflamación cerebral, la gliosis y el estrés oxidativo. GA pudo aumentar la respuesta de la secretasa, impedir la neuroinflamación y equilibrar el estrés oxidativo del cerebro en un modelo preclínico de AD en ratón [138]. Además, en el mismo estudio, GA mostró la capacidad de elevar la proteína 10 que contiene el dominio desintegrina y metaloproteinasa (ADAM10), la proproteína convertasefurina e iniciar ADAM10, que inhibe la actividad de BACE1.

En una investigación de Andrade et al. [139], GA exhibió propiedades antiamiloidogénicas (en las membranas neuronales in vitro), que modulan la desagregación de fibrillas A inducida por GA, que podrían estar asociadas con la afinidad moderada del compuesto por la membrana lipídica. El GA puede cooperar con la -sinucleína para detener la fibrilogénesis amiloide en la progresión de la EP [140-142].

Liu y cols. [143] demostraron que GA disminuyó la elevación inducida por LPS en el nivel de hemooxigenasa -1 (una proteína regulada por redox) y la acumulación de -sinucleína, proponiendo que GA es capaz de inhibir el estrés oxidativo y la conjugación de proteínas inducidos por LPS. Además, GA dificulta las activaciones de caspasa 3 inducidas por LPS (un biomarcador de muerte celular programada) y LPS estimula aumentos en los niveles de proteína quinasa que interactúa con el receptor (RIPK)-1 y RIPK-3 (biomarcadores de necroptosis).

Esto sugiere que GA inhibe la apoptosis y necroptosis inducida por LPS en el sistema dopaminérgico nigroestriatal del cerebro de rata. La coincubación de GA atenua los aumentos inducidos por LPS en la expresión de ARNm de iNOS y de la proteína iNOS en las células BV-2 tratadas, así como la producción de NO en las células BV-2 tratadas. medio cultural.

Lo más importante es que GA protege contra la disfunción mitocondrial, el daño al ADN y la apoptosis que ocurre en la EA, como se evidencia en un modelo de rata en el que alteró una multitud de enzimas antioxidantes como SOD, glutatión peroxidasa (GPx), catalasa, glutatión-s-transferasa (GST ) y contenido de glutatión (GSH) [137]. GA proporciona protección antioxidante contra un modelo de daño cerebral de hipoxia/reoxigenación inducido químicamente al inhibir la acumulación de ROS mitocondrial y aumentar simultáneamente la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP [137].

La AE es un derivado del té verde, pero también se puede encontrar en las bayas, las manzanas, las uvas, el maní y el té de cacao. EC tiene la estructura química general de otros flavonoides de la configuración C6-C3-C6. Consta de dos anillos aromáticos unidos por un heterociclo formado por una cadena adicional de tres carbonos y un átomo de oxígeno. La investigación actual se centra en los trastornos de estrés metabólico asociados con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Uno, en particular, es la obesidad, que es causada por un desequilibrio constante entre la ingesta y el gasto de energía, caracterizado como una acumulación anormal o excesiva de grasa que altera la vigilancia normal del tejido adiposo y la regulación energética.

Esto conduce a una inflamación del tejido adiposo, que puede provocar comorbilidades en todo el sistema, como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, trastornos cardiometabólicos, y hace avanzar el proceso de envejecimiento, lo que resulta en un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad, es decir, EA y EP [144,145].

La AE puede sofocar la inflamación gastrointestinal a través de sus propiedades antioxidantes (disminuye la regulación positiva de NADPH y aumenta la producción de oxidantes) y funciones antiinflamatorias al reducir la estimulación de la señalización inflamatoria (ERK1/2 y NF-κB) [146].

La CE demostró la capacidad de mediar en la regulación de los lípidos como se exhibe en las dislipidemias, lo que aumenta el riesgo de aterosclerosis [146]. Se ha demostrado que la AE alivia la resistencia a la insulina en estudios con animales in vivo al reducir los niveles de glucosa e insulina, refinar la sensibilidad a la insulina y mejorar el metabolismo de la glucosa [146].

Finalmente, se ha demostrado que la AE mejora el deterioro cognitivo, pero también eleva el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es una neurotropina implicada en el aprendizaje y la memoria. La CE puede tener capacidades neuroprotectoras al mejorar el flujo sanguíneo cerebral y atenuar la inflamación mediada por endotoxinas causada por el transporte aberrante de mediadores inflamatorios [146].

8. Síntesis, estructura y acción terapéutica del EGCG

EGCG es un subproducto de ortobenzoilbenzopirano [147], compuesto por cuatro anillos marcados con A, B, C y D (Figura 2). A y C representan el anillo de benzopirano, que tiene un grupo afenilo en C2 y un grupo galato en C3.

El anillo B tiene grupos 3,4,5-trihidroxilo posicionales y el resto galoílo del anillo D está configurado como un éster en C3. Las propiedades medicinales del té verde se deben a la esterificación de EGC con ácido gálico (galoilación), lo que permite los mecanismos antioxidantes del té verde correlacionados con EGCG [148]. El polifenol del té verde que actúa a través de la estructura única de EGCG permite propiedades antioxidantes altamente eficientes.

EGCG contrarrestó el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno y bloqueó el daño al ADN inducido por ROS. EGCG es un eliminador de peroxinitrito que reduce la nitración de la tirosina y un recolector de subproductos de radicales libres, como el hipoclorito y los radicales peroxilo. También puede actuar como quelante de hierro y otros metales a través de sus grupos fenólicos, permitiendo la unión a formas inactivas de Fe(III), Cu, Cd y Pb, lo que lleva a una reducción de las cantidades de formas libres de estos metales, promoviendo así reacciones de ROS [149 ].

Además, las funciones antioxidantes de los polifenoles del té verde se muestran al mejorar la actividad de la glutatión peroxidasa (GPX) y la superóxido dismutasa (SOD), y la tasa de eliminación es mucho más fuerte que las vitaminas C y E [150].

Biodisponibilidad y modificaciones de EGCG

A pesar de las muchas propiedades medicinales del EGCG, posee muchas deficiencias en lo que respecta a la biodisponibilidad (el grado y la velocidad a la que el compuesto bioactivo ingresa a la circulación sistémica y penetra en el sitio de acción).

El EGCG tiene una absorción sistémica inadecuada después de la administración oral, lo que incluye una farmacocinética reducida, una biodistribución limitada, un metabolismo de primer paso y una acumulación reducida en los tejidos relacionados del cuerpo o una eficacia de focalización baja [151].

La mala absorción intestinal se debe a la descomposición oxidativa en condiciones de alta temperatura, neutras o alcalinas débiles, y la tasa de descomposición aumenta con la elevación de la temperatura ambiente y la concentración de oxidación [152 Además, el pH intestinal puede ser el factor principal que afecta la estabilidad del EGCG oral [152]. 152El tiempo de retención y la permeabilidad del EGCG intestinal afectan la absorción de EGCG; La permeabilidad deficiente es causada por el transporte intestinal inadecuado causado por la difusión pasiva y el flujo de salida activo [152].

Después de la administración oral, el EGCG se metaboliza en GA y EGC en el sistema microbiano del intestino delgado, mientras que el EGCG se degrada aún más en 5-(3,5-dihidroxifenil)-valerolactona (EGC-M5) en el intestino grueso [153 ].

El EGCG tiene una mayor permeabilidad de la BHE, lo que puede deberse a su hidrofobicidad (cuanto menos polares sean las moléculas, mejor será la absorción del tejido cerebral) [152]. Algunas de las modificaciones actuales que se han propuesto para modificar la biodisponibilidad de EGCG son sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanoestructuras, que utilizan materiales de encapsulación, es decir, lípidos, proteínas y carbohidratos como vehículos.

Un ejemplo es el estudio de Liu et al. [154] en el que se aisló una versión palmitato de EGCG y se determinó como 40-0-palmitoil EGCG. Tenía mejor estabilidad y durabilidad para las enzimas digestivas (a-amilasa).

Los estudios actuales muestran que los nanoportadores de lípidos son los más efectivos sobre otras nanopartículas debido a su alta estabilidad y biocompatibilidad, propiedades de liberación controlada, métodos de producción de bajo costo y fácil escalabilidad [155,156].

9. Acción terapéutica del galato de epigalocatequina-3-(EGCG) en la EA y la EP

Las terapias actuales buscan limitar la producción de péptidos amiloidogénicos, aumentar el estado natural de las proteínas amiloidogénicas, aumentar las tasas de eliminación de proteínas mal plegadas y, específicamente, detener el proceso de autoensamblaje [157-159].

Los polifenoles del té verde han exhibido muchas propiedades para aliviar enfermedades, específicamente el EGCG, que ha mostrado muchos atributos medicinales, particularmente neuroprotectores (como se evidencia en la Figura 3). Animalresearch ha demostrado que EGCG tiene capacidades antienvejecimiento debido a su capacidad para actuar como eliminador de radicales libres [160]. Se ha demostrado que EGCG afecta a muchos objetivos potenciales relacionados con la EA.

Puede proteger contra la neurotoxicidad inducida por beta-amiloide en neuronas del hipocampo cultivadas. También ha ilustrado una capacidad para mediar el procesamiento de APP, a través de la activación de la proteína quinasa Ç (PKC), a la proteína precursora de amiloide soluble no amiloidogénica (sAPP), previniendo así la formación de la neurotóxica A. Además, se ha demostrado que EGCG detiene la enzima beta-secretasa (BACE1), que tiene la tarea de procesar APP a A [65].

Se demostró que EGCG detiene la neurotoxicidad causada por A mediante la estimulación de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) junto con la restricción de cAbl/FE65, que es una tirosina quinasa citoplasmática necesaria para la progresión adecuada del sistema nervioso y la translocación nuclear [161].

En la EP, las propiedades medicinales del EGCG se han demostrado en sus capacidades neuropreventivas, como lo demuestra un estudio in vitro con rotenona (un pesticida que induce síntomas de Parkinson similares a los humanos) en ratas. Esta investigación demostró que el EGCG reducía las alteraciones moleculares mensurables de la EP, como la peroxidación lipídica, el estrés oxidativo (NO biomarcador) y otros marcadores neuroinflamatorios y apoptóticos de la EP [162].

La taufosforilación puede prevenirse mediante EGCG [163] mediante la fuerza del enlace iónico [164]. La fuerza iónica de una solución (a través de NaCl) puede modificar la velocidad de agregación cambiando las atracciones electrostáticas entre las moléculas de proteínas.

Esto puede alterar la conformación y morfología de las fibrillas que se fusionan durante la agregación [164]. En otro estudio, se demostró que EGCG podría detener la fosforilación de tau humana e interactuar con tau mediante varios experimentos bioquímicos y bioanalíticos, como la calorimetría de titulación isotérmica y el ensayo de fluorescencia de tioflavina S (ThS) [165].

10. Papel autofágico del EGCG

Varias investigaciones están examinando los mecanismos de mediación de la autofagia por EGCG utilizando varios sistemas de modelos celulares de enfermedades in vitro. Kim y cols. [166] demostraron que EGCG, en una concentración baja de 10 µM, podría inducir autofagia y flujo autofágico en células endoteliales que ayudan en la degeneración de gotitas de lípidos a través de la proteína quinasa dependiente de calcio (Ca2+)/calmodulina (CaMKK). /50Proteína quinasa activada por AMP (AMPK)/CaMKK /Mecanismo dependiente de AMPK.

Zhao y cols. [147] detectaron que la autofagia inducida por EGCG inicia la degradación de los agregados de la proteína fetal (AFP, que funciona en la diferenciación y maduración celular) en la línea celular del hepatocarcinoma (HepG2). Meng et al. [167] encontraron que EGCG regulaba positivamente los niveles de proteínas autofágicas Atg5, Atg7, LC3 II/I y el complejo Atg5-Atg12 en células endoteliales vasculares humanas (HUVEC), mientras que regulaba negativamente las proteínas relacionadas con la apoptosis.

ITambién detuvo la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR, promoviendo así parcialmente la autofagia inducida por EGCG. Holczer et al. [168] observaron que en la línea celular transfectada (HEK293T) de riñón embrionario humano 293, EGCG pudo prolongar la viabilidad celular estimulando la autofagia mediante la vía mTOR; también fue capaz de inhibir la apoptosis al regular positivamente la supervivencia autofágica.

En ausencia de detención del crecimiento y proteína inducible por daño al ADN (GADD34), en presencia de inhibidores de GADD34 (gen regulador de la autofagia crítica) (guanabenz orsiGADD34). Por último, Khalil et al. realizaron un estudio in vivo. [169] en el que las propiedades inhibidoras de la metilación de EGCG fueron capaces de inhibir la ADN metiltransferasa 2 (DNMT2) (que se correlaciona con mayores niveles de moléculas de autofagia metiladas ATg5 y LC3B) en C57BL/6-edad (62-64 semanas de edad). ) ratones.

Estas acciones de EGCG muestran que la inducción de autofagia puede promover el neurorescate y sus funciones antienvejecimiento en la EA. Un posible mecanismo de acción es que la inducción de autofagia puede minimizar la agregación de proteínas causada por A [66]. Además, las propiedades antioxidantes del EGCG pueden obstaculizar las ROS asociadas con la disfunción mitocondrial y utilizar la autofagia para actuar como un mecanismo eliminador de ROS.

Por último, la promoción de la autofagia puede reducir la actividad de citocinas/quimiocinas proinflamatorias causada por la neuroinflamación crónica de las células gliales hiperactivas. En la Figura 4 se muestra un resumen del esquema propuesto. Biomoléculas 2022, 12, 371 17 de 3510. Papel autofágico de EGCGS Varias investigaciones están examinando los mecanismos de mediación de EGCG de la autofagia utilizando varios sistemas de modelos de células de enfermedades in vitro. Kim y cols. [166] demostraron que EGCG, en una concentración baja de 10 µM, podría inducir autofagia y células endoteliales de flujo autofágico que ayudan en la degeneración de las gotitas de lípidos a través de la proteína quinasa dependiente de calcio (Ca2+)/calmodulina (CaMKK). /Proteína quinasa activada por 5′AMP(AMPK)/CaMKK /Mecanismo dependiente de AMPK.

Zhao y cols. [147] detectaron que la autofagia impulsada por EGCG inicia la degradación de los agregados de la proteína fetal (AFP, que funciona en la diferenciación y maduración celular) en la línea celular de hepatocarcinoma (HepG2). Meng et al. [167] encontraron que EGCG regulaba positivamente los niveles de proteínas autofágicas Atg5, Atg7, LC3 II/I y el complejo Atg5-Atg12 en células endoteliales vasculares humanas (HUVEC), mientras que regulaba negativamente las proteínas relacionadas con la apoptosis.

También detuvo la vía de señalización PI3KAKT-mTOR, promoviendo así parcialmente la autofagia inducida por EGCG. Holczer et al. [168] observaron que en la línea celular transfectada (HEK293T) de riñón embrionario humano 293, EGCG pudo prolongar la viabilidad celular estimulando la autofagia mediante la vía mTOR; también fue capaz de inhibir la apoptosis al regular positivamente la supervivencia autofágica.

11. Otras aplicaciones terapéuticas de EGCG para neuroinflamación y neurorescate en otros trastornos patológicos relacionados

Las características medicinales del EGCG se han explorado en múltiples células y modelos animales que involucran inflamación, inmunomodulación y regulación de ROS, especialmente en la literatura contemporánea [170].

Como se discutió anteriormente, en las propiedades medicinales del té verde, la atención se ha centrado en el vínculo entre los efectos inflamatorios sobre el sistema cardiovascular y su correlación con las enfermedades neurodegenerativas. Esto se evidencia en el tabaquismo, que aumenta la producción de ROS y contribuye al aumento de la respuesta inflamatoria observada en la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular [171].

EGCG mostró la capacidad de disminuir la inflamación estimulada por el humo del cigarrillo en cardiomiocitos humanos utilizando las rutas de señalización MAPK y NF-κB. La inflamación de las vías respiratorias se manifiesta en el asma bronquial, un trastorno respiratorio crónico que está aumentando a nivel mundial debido a la contaminación del aire y otros cambios ambientales [171]. Se demostró que EGCG elevó las células Treg IL-10, CD4+, CD25+ y Foxp3+ y la expresión del ARNm de Foxp3 en el tejido pulmonar, lo que contribuyó a una reducción en inflamación de las vías respiratorias en el modelo de ratones hembra BALB/c [171,172].

La desregulación de las células T exacerba el avance de la aterosclerosis, que se correlaciona con la enfermedad cardíaca congénita. La integración de las células T en las lesiones ateroscleróticas expulsa citocinas proinflamatorias, que promueven la expresión de antígenos del complejo MHCII en macrófagos y músculos lisos vasculares. EGCG puede detener esta expresión proinflamatoria, anulando así la desregulación de las células T [173].

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