Nuevos conocimientos y posible orientación terapéutica de los receptores cannabinoides CB2 en los trastornos del SNC, Parte 1

Abstracto:

El sistema endocannabinoide (SEC) está omnipresente en la mayoría de los tejidos humanos y participa en la regulación de la salud mental. En consecuencia, su desregulación se asocia con trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos.

El sistema endocannabinoide es un sistema de sustancias presentes en el cuerpo humano que tiene una composición similar al cannabis, de ahí su nombre. Este sistema tiene funciones importantes en el sistema nervioso, incluido mantener el equilibrio corporal, controlar las emociones, aliviar el dolor y más. Al mismo tiempo, las investigaciones muestran que el sistema endocannabinoide también está estrechamente relacionado con el funcionamiento de la memoria.

El sistema endocannabinoide participa en la regulación del metabolismo y la regulación de los neurotransmisores. El sistema endocannabinoide tiene cierto impacto en la forma, la velocidad y el tiempo en que las neuronas del cerebro transmiten información. Su función principal es equilibrar la regulación de diversos órganos del cuerpo. En otras palabras, cuando se altera la homeostasis del cuerpo, los endocannabinoides intervienen para ayudar al cuerpo a volver a un estado de equilibrio. Esta característica también puede reflejarse en la memoria humana.

Las investigaciones muestran que los cannabinoides y el proceso de regeneración nerviosa están estrechamente relacionados. Por lo tanto, en personas con un sistema endocannabinoide intacto, las células cerebrales repararán y reconstruirán la información más rápidamente, y el tiempo de supervivencia de las células cerebrales también puede extenderse. En este caso, el procesamiento y la memoria de diversa información por parte de las personas mejorarán hasta cierto punto.

Al mismo tiempo, el sistema endocannabinoide también desempeña un papel determinado en la coordinación de la percepción humana del espacio-tiempo y el almacenamiento del tiempo a corto plazo. Las investigaciones muestran que los endocannabinoides desempeñan un papel importante en la coordinación de las actividades continuas de las personas en el tiempo y el espacio. Esto se refleja en la rapidez de la percepción visual, auditiva y táctil, la reparación del almacenamiento temporal a corto plazo y la construcción de información.

En definitiva, el sistema endocannabinoide está estrechamente relacionado con la memoria. Si bien regula el equilibrio de las funciones corporales y coordina la transmisión de información entre las células nerviosas, también desempeña un papel positivo en la ayuda a la memoria de las personas. Por tanto, una cantidad adecuada de endocannabinoides puede desempeñar un papel determinado en la promoción de la salud física y la memoria de las personas. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Juntos, el SEC y el endocannabinoidoma expandido (eCBome) están compuestos por genes que codifican los receptores cannabinoides CB1 y CB2 (CB1R, CB2R), endocannabinoides (eCB) y la maquinaria enzimática metabólica para su síntesis y catabolismo. La activación de CB1R está asociada con efectos adversos sobre el sistema nervioso central (SNC), lo que ha limitado el uso terapéutico de fármacos que se unen a este receptor.

El descubrimiento del CB2R neuronal funcional generó nuevas posibilidades para la orientación potencial y segura del SEC para el tratamiento de trastornos del SNC. Estudios anteriores no pudieron detectar transcripciones de ARNm de CB2R en el tejido cerebral y sugirieron que los CB2R estaban ausentes en el cerebro y se consideraban receptores periféricos. Los estudios realizados sobre el papel de los CB2R como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de diferentes trastornos revelaron el importante papel putativo de los CB2R en ciertos trastornos del SNC, lo que requiere una mayor validación clínica.
Esta revisión aborda los avances recientes en el papel de los CB2R en los trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, que incluyen, entre otros, ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Huntington (EH) y adicción.

Palabras clave: endocannabinoidoma; sistema endocannabinoide; CB2R; neurosiquiatría; enfermedad de Alzheimer; esquizofrenia; ansiedad; Enfermedad de Huntington; adiccion.

1. Introducción

Con los importantes avances y avances en la investigación del cannabis y los cannabinoides, existe un enfoque e interés renovados en abordar los componentes del SEC en los trastornos del SNC, incluso en niños, y en los trastornos neurodegenerativos.

Los cannabinoides son compuestos naturales que se encuentran en las especies de plantas de cannabis. El delta-9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC) es el cannabinoide psicoactivo más abundante y más estudiado entre los más de 500 compuestos diferentes presentes en la planta que producen su efecto uniéndose a receptores cannabinoides y no cannabinoides [1]. .

El sistema endocannabinoide (ECS) está compuesto por ligandos endógenos, endocannabinoides (eCB), anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sus enzimas sintetizadoras y metabolizadoras, y el receptor de cannabinoides tipo 1 (CB1R). ), tipo 2 (CB2R) y otros supuestos candidatos a receptores de cannabinoides.

El ECS es un sistema de señalización endógeno involucrado en la regulación y homeostasis de algunos procesos fisiológicos del cuerpo, incluida la comunicación neuroinmune entre células, el apetito y el metabolismo, la memoria y más. El SEC ampliado, que incluye diferentes mediadores de proteínas y lípidos, está implicado en la fisiopatología de los trastornos mentales, y apuntar a este sistema podría resultar beneficioso en el tratamiento de varias de estas enfermedades [2].

Hay dos receptores cannabinoides canónicos (CBR), CB1R y CB2R, que son receptores acoplados a proteína G (GPCR) [3]. Los CB1R son los GPCR más abundantes en el cerebro y se expresan en los núcleos de los ganglios basales del hipocampo, el cerebelo, la neocorteza [4] y otras regiones del cerebro. Los niveles más altos de CB2R se encuentran predominantemente en órganos periféricos con función inmune [5-7].

La noción anterior era que los CB2R están ausentes en el cerebro [7-9]; sin embargo, una gran cantidad de evidencia demuestra ahora la expresión de CB2R en la microglía y las neuronas del hipocampo, el cuerpo estriado y el tronco del encéfalo [10,11]. También se expresan en neuronas dopaminérgicas del cerebro de ratón y están implicadas en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas [12].

Existe abundante literatura sobre los efectos y el papel de los CB1R en el sistema nervioso central (SNC), mientras que la contribución de los CB2R en neuropsiquiatría no está bien documentada, ya que anteriormente se consideraba que estos receptores se encontraban sólo en la"periferia" y Se pensaba que estaban ausentes en el cerebro [13]. Sin embargo, la expresión de CB2R en células de origen inmunológico y su regulación positiva se ha asociado con trastornos del SNC que están relacionados con la neuroinflamación subyacente. Además, el reconocimiento y conocimiento sobre los cannabinoides que carecen de efectos intoxicantes sobre el SNC se suma a la creciente conciencia sobre el supuesto papel de los CB2R en diferentes trastornos [2].

Por lo tanto, en este método de revisión narrativa, hemos resumido nuestra contribución fundamental de la investigación al descubrimiento de los CB2R, centrándonos en el trabajo preclínico y clínico de otros investigadores que utilizan cannabis, cannabinoides, CB1R, CB2R y genética de receptores de cannabinoides en trastornos neurológicos y psiquiátricos para Búsquedas en PubMed. Se excluyeron los artículos no escritos en inglés y aquellos fuera de esta temática.

Es de destacar que la expresión de CB2R en el cerebro atrajo mucha atención, debate y controversia [14]. La controversia fue que los CB2R están restringidos a tejidos periféricos y se encuentran predominantemente en células de origen inmunológico. A diferencia de los CB1R, los CB2R se consideraron inicialmente receptores de cannabinoides (CBR) "periféricos", porque Munro et al. Desde 1993 en adelante, muchos investigadores no pudieron detectar la expresión neuronal de CB2R en el cerebro.

Por lo tanto, ha habido un continuo debate y controversia sobre los CB2R neuronales funcionales. Algunos informaron que los CB2R estaban ausentes en el cerebro o que el CB2R es un receptor cannabinoide con una crisis de identidad, y otros describieron al CB2R como una esfinge envuelta en un misterio. Tras nuestro descubrimiento de la presencia y expresión funcional de los CB2R en el cerebro [15-18], otros estudios han confirmado abrumadoramente que los CB2R funcionales están presentes en las neuronas.

Sin embargo, este debate y controversia sobre los CB2R neuronales funcionales persisten, a pesar del abrumador cuerpo de investigación clínica y básica, que utiliza algunas imágenes moleculares, electrofisiológicas y ultraestructurales y la determinación de las estructuras cristalinas de CB1R y CB2R, lo que indica la expresión neuronal funcional de los CB2R.

Por lo tanto, esta revisión resume el papel terapéutico de los CB2R en los trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA), la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson (EP), la adicción, la enfermedad de Huntington (EH) y otras alteraciones del SNC.

2. Descripción general del ECS y nuevos conocimientos sobre los ingresos del endocannabinidoma

El SEC está compuesto por los dos subtipos de receptores canónicos CB1R y CB2R, eCB y sus enzimas sintetizadoras y degradantes [4,19]. Los eCB son sustancias endógenas que producen un efecto fisiológico al unirse a los CBR.

Los eCB más caracterizados y estudiados son AEA y 2-AG [20]. CB1R y CB2R están bien caracterizados y pertenecen a la gran familia de los GPCR. Se diferencian en sus mecanismos de señalización y distribución tisular. Tanto los CB1R como los CB2R bloquean la adenilil ciclasa (AC) y estimulan la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p42/p44 [3,21]. La activación de los CB1R, pero no de los CB2R, da como resultado la liberación de trifosfato de inositol y Ca2+ intracelular.

La activación de CB1R también da como resultado una regulación de las corrientes de potasio rectificadoras internas (Kir) a través de las subunidades [21]. También hay informes que muestran el acoplamiento de los CB1R a otras proteínas G, incluida la G, aunque con baja eficacia, lo que resulta en la estimulación de AC [22,23]. Los CB1R son los GPCR más abundantes en el cerebro, expresados ​​en los núcleos de los ganglios basales. hipocampo, cerebelo y neocorteza.

Los CB1R se localizan en terminales presinápticos en niveles muy altos de GABAérgico y niveles reducidos en neuronas glutamatérgicas [4,24]. También se expresan altamente en receptores de tipo dopamina -1 (D1R) que expresan neuronas en el cerebro [25]. Los CB1R son responsables de modular diferentes comportamientos emocionales y actividades cognitivas, y la alteración de estos receptores podría estar implicada en diferentes trastornos neuropsiquiátricos [26-28].

Anteriormente se pensaba que los CB2R estaban ubicados sólo en la periferia [5-7] y se creía que estaban ausentes en el cerebro [7-9]. Contrariamente a estas nociones anteriores, varios estudios demuestran la expresión de CB2R en la microglía y las neuronas de la región media del cerebro y el tronco del encéfalo [10,11,29]. Los CB2R que se encuentran en las neuronas dopaminérgicas desempeñan un papel importante en la psicosis, la recompensa de las drogas, los trastornos alimentarios, la depresión, la adicción, los trastornos del espectro autista y la plasticidad sináptica [12].

A medida que aumenta nuestra comprensión de la participación del SEC en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas del SNC, el SEC ha ganado especial atención como un objetivo terapéutico potencial y en el diseño de fármacos seguros y eficaces para tratar los trastornos del SNC [30]. Además, comprender los mecanismos subyacentes de la participación del SEC en diferentes afecciones patológicas, incluidos los trastornos neuropsiquiátricos, es importante para el diagnóstico temprano y el tratamiento de estos trastornos. Nuevos conocimientos para un SEC ampliado: el endocannabinoidoma (eCBome) se ha ampliado, dirigiéndose al complejo eCBome en trastornos del SNC a un nivel más alto que el estimado previamente.

Este sistema incluye N-acil etanolaminas (NAE), 2-acilgliceroles (2-AcG), N-acil-aminoácidos, N-acil-dopaminas y N-acil-serotoninas [2]. A medida que los estudios revelan la complejidad de este sistema, aumenta el interés en utilizar el sistema eCBome como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos [1,2]. Además, estudios previos revelaron que apuntar al CB1R se asocia con efectos adversos que incluyen ansiedad, depresión e incluso ideación suicida [31,32] y, por lo tanto, la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos con efectos adversos mínimos está ganando especial atención.

Estudios recientes demostraron que apuntar a los CB2R, a diferencia de los CB1R, es seguro y efectivo y que los CB2R podrían ser nuevas posibilidades para apuntar de manera segura al sistema eCBome [33]. Un microbioma emergente y una interferencia de eCBome están revelando una comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro. Nuestro descubrimiento de CB2R neuronales funcionales (15-19) y los informes de CB2R mejorados durante la inflamación han planteado dudas sobre su papel en la regulación de la neuroinflamación y el comportamiento.

La neuroinflamación abarca una amplia gama de procesos celulares, incluida la activación de la microglía y los astrocitos, citocinas proinflamatorias mejoradas, quimiocinas, eicosanoides, activación del complemento y proteínas de fase aguda. También se ha propuesto que estos procesos subyacen a la fisiopatología de varios trastornos neuropsiquiátricos, incluidos la EA, la EP, la EH y otras alteraciones del SNC.
La neuroinflamación está emergiendo como un componente clave en los efectos de los CB2R expresados ​​en macrófagos, microglia, astrocitos y neuronas que son importantes reguladores de la respuesta inmune. Por lo tanto, sin duda, más estudios identificarán el papel de los CB2R como posibles objetivos en los trastornos del SNC, asociados con la neuroinflamación para la neuroprotección en la modulación del eje bidireccional eCBome-microbioma intestinal.

3. Expresión y función inesperadas del CB2R del SNC

El CB2R se encuentra en el cromosoma humano 1p36 [5,34–36] y en el cromosoma 4 del ratón. Estudios anteriores, cuando se clonó por primera vez en 1993, no pudieron detectar el CB2R en el tejido cerebral y sugirieron que los CB2R estaban ausentes en el cerebro y que estaban considerados CBR "periféricos" [5,6,37,38]. Sin embargo, estudios recientes identificaron la presencia de CB2R en todo el SNC utilizando diferentes métodos, incluida la hibridación in situ (ISH), la inmunotinción y la expresión génica [19,39–42].

A diferencia de la expresión funcional bien caracterizada de los CB1R del SNC, la expresión neuronal de los CB2R en el SNC ha estado mucho menos establecida y caracterizada [43]. Sin embargo, algunos estudios previos informaron del descubrimiento y caracterización funcional de los CB2R en células progenitoras neurales, neuronas y células gliales y endoteliales [10,17,18,44,45].

En comparación con los CB1R, los CB2R se expresan menos en el cerebro y, por lo tanto, su función fisiológica en el cerebro no se ha investigado tan bien como la de los CB1R. Los CB2R se expresan menos en el cerebro, lo que sugiere que no están involucrados en los efectos adversos que se observan después de la activación de los CB1R [46]. La activación de los CB2R inhibe la actividad de AC e inicia las vías MAPK y fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) -Akt (Figura 1), con la posterior activación de la proteína quinasa Jun N-terminal (JNK), quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). 1/2 y p38 [47,48].

Además, los ragonistas CB2 dan como resultado una mayor síntesis de ceramida, un mensajero esfingolípido, particularmente en líneas celulares tumorales, lo que induce la muerte celular apoptótica [49]. Los CB2R se expresan principalmente de forma postsináptica y su activación inhibe la función neuronal postsináptica a través de la hiperpolarización del potencial de membrana [50].

Si bien una gran cantidad de evidencia documenta cómo se regula el gen CNR1, existe una caracterización limitada del gen CNR2, con una caracterización limitada de la estructura, regulación y variaciones del gen CNR2. Asimismo, el papel fisiológico y patológico de los CB2R en el cerebro y en la periferia no ha sido bien investigado ni caracterizado en comparación con los CB1R.

Sin embargo, debido a los avances recientes y a nuestra creciente comprensión de los mecanismos de señalización de los CB2R, el papel funcional de estos receptores está emergiendo gradualmente [43]. Los CB2R participan en la modulación de una variedad de efectos conductuales en el SNC. Se ha informado que los CB2R modulan la ingesta de alimentos, el peso corporal [51,52], la depresión y la ansiedad [12,53], la adicción a las drogas [54,55] y el comportamiento esquizofrénico [56].

Los CB2R cerebrales se expresan en niveles bajos en condiciones fisiológicas; sin embargo, en condiciones patológicas, como dolor neuropático [57], accidente cerebrovascular [58], lesión cerebral traumática [59], enfermedades neurodegenerativas [54,60,61] o adicción a drogas [ 62,63], su expresión se mejora y se regula positivamente. La naturaleza inducible de los CB2R durante eventos con inflamación subyacente puede convertirlos en un objetivo terapéutico potencial, y los ligandos que activan o inhiben la actividad de los CB2R podrían usarse para tratar diferentes trastornos sin causar efectos adversos profundos ni efectos intoxicantes [46].

4. Papel de los CB2R en los trastornos de los NC

Los avances en la investigación preclínica en modelos animales utilizando diferentes técnicas moleculares como Western Blotting, inmunohistoquímica, expresión genética y una batería de pruebas de comportamiento han identificado la participación de elementos del SEC, particularmente CB2R (Figura 2), en modelos de función y disfunción del SNC. , Estudios anteriores informaron evidencia de la participación de los CB2R en la neuropsiquiatría 16-18,42,45,64,65.

A medida que las implicaciones clínicas y funcionales de los CB2R neuronales en el cerebro se vuelven cada vez más claras, más investigaciones están desentrañando su contribución a la neuropsiquiatría y la drogadicción global |38] en esta era de COVID-19, debido no solo al bloqueo y aislamiento, sino también al aumento del consumo de alcohol y las sobredosis y muertes de opioides, particularmente con el aumento de la epidemia de opioides [66, (actualmente no existe una terapia o cura eficaz para la mayoría de los trastornos neuropsiquiátricos).

Además, las terapias convencionales disponibles están asociadas con una amplia gama de efectos adversos no deseados de los medicamentos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de medicamentos seguros y eficaces para prevenir o retardar el proceso de la enfermedad en los trastornos neuropsiquiátricos 67.

Los estudios revisados ​​en las secciones anteriores demostraron el papel de los C'B2R en la regulación de funciones fisiológicas y, por lo tanto, pueden utilizarse como un objetivo potencial en trastornos neuroinflamatorios y neurodegenerativos [68,69], lo que requiere más ensayos clínicos. A continuación, revisamos brevemente la evidencia que respalda el supuesto papel de los B2R en diversas afecciones neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. El papel de los CB2R en estos trastornos se resume en las Tablas 1 y 2.

Los avances en la investigación preclínica en modelos animales utilizando diferentes técnicas moleculares, como Western Blotting, inmunohistoquímica, expresión genética y una batería de pruebas de comportamiento, han identificado la participación de elementos del SEC, particularmente CB2R (Figura 2), en modelos de función y disfunción del SNC.

Estudios anteriores informaron evidencia de la participación de CB2R en la neuropsiquiatría [16-18,42,45,64,65]. A medida que las implicaciones clínicas y funcionales de los CB2R neuronales en el cerebro se vuelven cada vez más claras, más investigaciones están desentrañando su contribución a la neuropsiquiatría y la drogadicción global [38] en esta era de COVID, debido no solo al encierro y el aislamiento sino también al aumento del comportamiento de consumo de alcohol y sobredosis de opioides y muertes, particularmente con el aumento de la epidemia de opioides [66].

Actualmente, no existe una terapia o cura eficaz para la mayoría de los trastornos neuropsiquiátricos. Además, las terapias convencionales disponibles están asociadas con una amplia gama de efectos adversos no deseados de los medicamentos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos objetivos terapéuticos para el desarrollo de medicamentos seguros y eficaces para prevenir o retrasar el proceso de la enfermedad en los trastornos neuropsiquiátricos [67].

Los estudios revisados ​​en las secciones anteriores demostraron el papel de los CB2R en la regulación de funciones fisiológicas y, por lo tanto, pueden utilizarse como un objetivo potencial en trastornos neuroinflamatorios y neurodegenerativos [68,69], pero requieren más ensayos clínicos. A continuación, revisamos brevemente la evidencia que respalda el supuesto papel de los CB2R en diversas afecciones neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. El papel de los CB2R en estos trastornos se resume en las Tablas 1 y 2.

4.1. Papel de los CB2R en los trastornos psiquiátricos

4.1.1. Trastornos relacionados con la ansiedad

La ansiedad es un trastorno del SNC que afecta a todos los grupos de edad y está asociado con posibles amenazas que proporcionan un mecanismo de afrontamiento para reducir el contacto y evitar encuentros estresantes [70]. El SEC desempeña un papel fundamental en la regulación de los trastornos del estado de ánimo [71] y los CB2R se expresan en el amígdala, hipocampo, corteza prefrontal e hipotálamo.

Estas áreas del cerebro están involucradas en la regulación del comportamiento similar a la ansiedad, y esto sugiere el papel potencial de los CB2R en la regulación de las respuestas emocionales [10,18,40,72]. Informamos polimorfismos tanto en CB1R como en CB2R en trastornos neuropsiquiátricos y utilizamos modelos animales de trastornos del SNC. Utilizando una cámara blanca y negra de dos compartimentos y una prueba de laberinto elevado para evaluar respuestas conductuales similares a la ansiedad, hemos informado sobre el efecto de los ligandos CB2R sobre el comportamiento relacionado con la ansiedad inducido por el estrés en ratones.

Nuestro resultado mostró que la administración aguda de JWH-015 (1–20 mg/kg), que tiene más afinidad por unirse a los CB2R que a los CB1R, indujo de forma dependiente de la dosis una respuesta ansiogénica en el cuadro blanco y negro, pero la atenuó. la aversión específica de género inducida por el estrés a los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz [18,42]. Utilizando modelos de roedores de respuestas conductuales similares a la ansiedad aguda y crónica, Valenzano et al. [73] demostraron que la administración de GW405833 (100 mg/kg), un agonista CB2R, indujo efectos ansiolíticos en la prueba de enterrar canicas que no fueron revertidos por la administración de un antagonista CB2R.

Sin embargo, en un modelo de estrés en ratones, el estrés leve crónico (CMS) aumentó las respuestas conductuales similares a la ansiedad en el paradigma de la prueba Zeromaze, y el tratamiento con JWH-015 (20 mg/kg) redujo los efectos conductuales similares a la ansiedad similares a los del tratamiento. efectos del antidepresivo fluvoxamina [74]. La participación de los CB2R en trastornos similares a la ansiedad fue descrita mediante estudios que utilizaron antagonistas selectivos de los CB2R.

La administración aguda de AM630 (1, 2 o 3 mg/kg) en ratones indujo efectos conductuales de tipo ansiogénico, mientras que con la administración crónica se informaron efectos de tipo ansiolítico utilizando la caja clara-oscura y la prueba del laberinto elevado en cruz [53]. AM630 (3 mg/kg) empeoró las respuestas conductuales similares a la ansiedad inducidas por CMS, contrariamente a los efectos observados con el tratamiento JWH-015, como se describió anteriormente [74].

Curiosamente, los estudios con ratones transgénicos que sobreexpresan CB2R en el SNC (ratones CB2xP) no mostraron efectos contra estímulos similares a los ansiogénicos en las pruebas de comportamiento de la caja clara y oscura y del laberinto elevado [53]. De acuerdo con esto, otro estudio que utilizó ratones que carecían del gen CB2R (ratones Cnr2-/-) reveló que los ratones con genes knockout CB2R desarrollaron niveles más altos de respuestas conductuales similares a la ansiedad en ambas pruebas [56].

Hemos investigado la participación de los CB2R en una prueba de emocionalidad utilizando ratones knockout condicionales CB2R específicos del tipo de célula neuronal de dopamina (DAT-Cnr2 cKO). El estudio utilizó una batería de pruebas de comportamiento [12] y los resultados demostraron que los ratones DAT-Cnr2 cKO experimentan un comportamiento significativo similar a la ansiedad en comparación con los ratones de tipo salvaje. Los estudios clínicos sobre el papel de los CB2R en comportamientos similares a la ansiedad son muy escasos.

Sin embargo, un estudio realizado en niños con un trastorno de ansiedad primario investigó si las variaciones genéticas en el SEC explicaban las diferencias individuales en respuesta a la terapia cognitivo-conductual [75]. El estudio reveló que existe una relación entre el polimorfismo rs2070956 del gen CNR2 y un resultado reducido del tratamiento en niños con trastornos de ansiedad.

Si bien los polimorfismos rs2070956 yrs2500413 son funcionalmente desconocidos, rs2500413 está ubicado en el exón principal del gen CNR2. Los resultados obtenidos de estudios clínicos y en animales muestran un papel de los CB2R en la modulación del comportamiento similar a la ansiedad, pero se necesitan más estudios para determinar el potencial terapéutico de CB2R en los trastornos de ansiedad.

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