Disfunción mitocondrial inducida por glucosa y no inducida por glucosa en la enfermedad renal diabética

Abstracto:Disfunción mitocondrialjuega un papel importante en la patogénesis y progresión deenfermedad renal diabética(DKD). En esta revisión, discutiremos la disfunción mitocondrial observada enmodelos preclínicos de DKDasí como en la DKD clínica con un enfoque enfosforilación oxidativa(OXPHOS), mitocondrialespecies de oxígeno reactivas(mtROS), biogénesis, fisión y fusión, mitofagia y biomarcadores mitocondriales urinarios. Se discutirá la disfunción mitocondrial tanto inducida por glucosa como no inducida por glucosa. En términos de disfunción mitocondrial inducida por la glucosa, se produce el cambio energético de OXPHOS a la glucólisis aeróbica, llamado efecto Warburg, y los intermedios tóxicos resultantes del metabolismo de la glucosa contribuyen aLesión inducida por DKD. En términos de disfunción mitocondrial no inducida por glucosa, revisaremos las funciones de la lipotoxicidad, la hipoxia y las vías vasoactivas, incluidas las vías de señalización del receptor tipo A de endotelina -1 (Edn1)/Edn1. Aunque la contribución relativa de cada una de estas vías a la ERC aún no está clara, el objetivo de esta revisión es resaltar la complejidad dedisfunción mitocondrialen DKD y discutir cómo los marcadores de disfunción mitocondrial podrían ayudarnos a estratificarpacientes en riesgo de padecer DKD. 

Palabras clave: enfermedad renal diabética; disfunción mitocondrial;especies reactivas de oxígeno mitocondrial; efecto Warburg

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1. Introducción

El número de pacientes con diabetes mellitus está aumentando yenfermedad renal diabética(DKD) es una causa importante demicrovascular diabéticocomplicaciones que constituye un factor de riesgo independiente de mortalidad y eventos cardiovasculares [1].

El riñón es uno de los órganos que más energía demanda y, después del corazón, tiene la segunda mayor expresión de proteínas implicadas en la función mitocondrial y el consumo de oxígeno [2,3]. El riñón requiere energía principalmente para la reabsorción de solutos, entre otras tareas que incluyen la eliminación de desechos, el mantenimiento del equilibrio de electrolitos y líquidos y la homeostasis ácido-base [4]. La generación de un gradiente iónico a través de la membrana plasmática por la Na+/K+ -ATPasa es esencial para la reabsorción de solutos. Por lo tanto, se postula que la disfunción mitocondrial desempeña un papel central en la patogénesis y progresión de las enfermedades renales, incluida la NDK [5-7].

Dado que cada componente de la nefrona tiene una función distinta y diferentes necesidades energéticas, las causas y fenotipos de la disfunción mitocondrial pueden diferir entre los tipos de células del riñón. En esta revisión, discutiremos las vías de disfunción mitocondrial relacionadas y no relacionadas con la glucosa que contribuyen a la ERC en términos de las categorías y las causas.

2. Disfunción mitocondrial en la ERD

Debido al papel fundamental de las mitocondrias como motor de las células, la disfunción mitocondrial tradicionalmente se refería a una alteración en la producción de trifosfato de adenosina (ATP) mediante fosforilación oxidativa (OXPHOS). Sin embargo, a medida que se ha ampliado nuestra comprensión de las diversas funciones que desempeñan las mitocondrias, la disfunción mitocondrial ahora incluye cualquier proceso biológico anormal en las mitocondrias [7]. En esta sección, discutiremos diferentes categorías de disfunción mitocondrial que ocurren en la ERC y discutiremos su posible papel causal (Figura 1).

Figura 1. Disfunción mitocondrial en la ERD. Si el nivel de ROS mitocondrial aumenta o disminuye es controvertido y puede variar según la etapa de la ERD. Generalmente disminuyen OXPHOS, mitofagia y biogénesis. El aumento de la fisión y la disminución de la fusión provocan la fragmentación de las mitocondrias. OXPHOS: fosforilación oxidativa, ROS: especies reactivas de oxígeno, f: aumentada.: disminuida.

2.1. Fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS)

Como centro neurálgico de las células, la función central de las mitocondrias es la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Los metabolitos de la glucosa, los lípidos y los aminoácidos se transportan a la matriz mitocondrial, sirviendo como sustratos del ciclo del ácido tricarboxílico (ICA). NADH y FADH2 se generan junto con la reacción alimentan electrones a los complejos I e Il de la cadena de transporte de electrones (ETC). . A medida que los electrones se transportan a través de la membrana, los iones H+ se bombean al espacio intermembrana. El complejo V o ATP sintasa utiliza este gradiente de protones para generar ATP (Figura 2). Los índices de actividad y aptitud de OXPHOS incluyen la tasa de consumo de oxígeno (OCR), la producción de ATP, el potencial de membrana y la evaluación de cada complejo (actividad, formación). Generalmente, se ha observado que la OCR en la corteza renal aumenta en la ERD temprana, seguida de una disminución a medida que progresa la ERD, mientras que en los glomérulos y podocitos, la OCR disminuye tanto en las fases tempranas como tardías de la enfermedad [5]. Aunque existe cierta discrepancia entre la producción de los estudios y la actividad compleja, se ha demostrado que disminuye al menos en la etapa tardía de la DKD (8,9). La contribución de la disminución de la activación de OXPHOS a la DKD se puede inferir de la observación de que algunas mutaciones genéticas en OXPHOS , como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la coenzima 05 (CO05) y la citocromo oxidasa (COX6A1), están relacionados con la DKD en humanos (101. CO05 codifica metiltransferasa ubicada en la matriz mitocondrial y COX6A1 codifica una subunidad del citocromo c, que es parte del ETC.

Figura 2. Cadena de transporte de electrones (ETC) en la membrana interna mitocondrial. NADH y FADH2 del ciclo TCA donan electrones a los Complejos I y II. A medida que los electrones se transportan a través del ETC, se genera un gradiente de protones, que el Complejo V o ATP sintasa se acopla a la síntesis de ATP. La fuga de electrones del ETC provoca la producción de ROS. ADP Difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Cyt C, complejo citocromo; ROS, especies reactivas de oxígeno; UQ, ubiquinona; Ciclo TCA, ciclo del ácido tricarboxílico.

2.2. Especies mitocondriales reactivas de oxígeno (mtROS)

Desde que Brownlee y sus colegas propusieron que las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) inducidas por hiperglucemia eran el mecanismo unificador de las complicaciones microvasculares de la diabetes en el año 2000, este paradigma ha prevalecido [11,12]. Recientemente, la fuente de ROS en la ERD y el papel patogénico de las ROS se han vuelto controvertidos [13,14]. Aunque puede haber consenso en que el daño inducido por ROS aumenta en la DKD, existen estudios contradictorios con respecto al cambio en la producción de mtROS, que puede atribuirse a los diferentes métodos utilizados para detectar mtROS o los diferentes modelos o puntos temporales de la DKD. Tanto en riñones de ratón db/db vivos como fijos, se observó un aumento de ROS mitocondrial utilizando una sonda de proteína fluorescente verde sensible a la oxidación y reducción localizada en la matriz mitocondrial [15]. Por el contrario, en ratones C57BL/6J inyectados con estreptozotocina (STZ) y ratones Akita Ins2- (ratones DBA/B6 F1), se observó una disminución del superóxido mitocondrial tras la administración sistémica de dihidroetidio (DHE) tanto en riñones vivos como fijos. [dieciséis]. Este último estudio no excluye la producción de ROS en otros compartimentos celulares, incluido el retículo endoplásmico (RE) o sistemas enzimáticos como la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (Nox). En particular, la restauración de la biogénesis mitocondrial y la actividad OX PHOS mediante la activación de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) aumentó mtROS y mejoró el fenotipo de DKD, lo que argumenta en contra del papel de mtROS en la incitación de DKD.

ROS no juega un papel exclusivamente perjudicial en la biología celular. La hormesis mitocondrial es el concepto de que el superóxido mitocondrial ligeramente mejorado al inicio del estudio puede disminuir la susceptibilidad a un estrés celular más severo [13]. Las ROS también desempeñan un papel esencial en ciertas vías de señalización celular, lo que requiere una mayor aclaración de las intrincadas características de las ROS.

2.3. Biogénesis

Las células hacen frente a la creciente demanda de energía aumentando la biogénesis mitocondrial, en la que se generan mitocondrias funcionales mediante la duplicación del ADN mitocondrial (ADNmt) y la posterior fisión binaria. El coactivador 1 del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PGC1) desempeña un papel central en la biogénesis mitocondrial [17]. PGC1 es un regulador transcripcional de las vías metabólicas mitocondriales como la fosforilación oxidativa (OXPHOS), el ciclo de los TCA y el metabolismo de los ácidos grasos. Los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR) de PGC1 y los receptores relacionados con estrógenos (ERR) también pueden servir como coactivadores de PGC1. PGC1 se dimeriza con coactivadores transcripcionales para regular la transcripción genética posterior, y estos socios incluyen los factores respiratorios nucleares 1 y 2 (NRF1 y NRF2) de la proteína de unión a elementos sensibles a AMP cíclico (CREB) y PPAR y ERR activados [4]. Las vías de detección de nutrientes como el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR), AMPK, sirtuina, AMP cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) regulan la PGC1 directa o indirectamente.

En la ERC, aunque existe cierta discrepancia entre los estudios posiblemente debido al análisis en diferentes etapas de la enfermedad, se considera que la actividad de PGC1 aumenta en la etapa temprana de la diabetes, como se demostró en ratones db/db de 8-semanas de edad, seguido de una disminución de la actividad en etapas posteriores, como se demostró en pacientes previos al trasplante y en ratones 24 semanas después de la inducción de la diabetes con la inyección de STZ [8,16,18,19]. El gen 1 regulado positivamente por taurina (Tug1), un gen largo no codificante, se describió como un regulador de PGC1 en podocitos en la enfermedad renal crónica [20]. Se demostró que Tug1 se une a un elemento aguas arriba de Ppargc1a e interactúa con la unión de PGC1 a su propio promotor, mejorando posteriormente la actividad del promotor de Ppargc1a.

2.4. Fisión y fusión mitocondrial

Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que se someten a procesos de fisión y fusión estrictamente controlados. La fisión mitocondrial está mediada por una proteína similar a la dinamina-1- (DRP1) y sus receptores, como el factor de fisión 1 (FIS1), el factor de fisión mitocondrial (MFF) y las proteínas dinámicas mitocondriales de 49 y 51 kDa (MID49 y MID51). La fusión mitocondrial está mediada por las isoformas largas de la proteína de atrofia óptica 1 (OPA1), que desempeña un papel en la fusión de la membrana mitocondrial interna, y las mitofusinas (MFN1 y MFN2), que desempeñan un papel en la fusión de la membrana mitocondrial externa [5,6].

Aunque el aumento de los factores de fisión y fusión mitocondrial, como las isoformas largas de OPA1, MFN1, MFN2 y MFF, se observó en la ND temprana, las mitocondrias se fragmentaron consistentemente durante las etapas tempranas y tardías en ratas inyectadas con STZ [8]. Las biopsias de riñón humano de pacientes con DKD también demostraron mitocondrias fragmentadas en podocitos y células tubulares proximales [21,22]. De acuerdo con el aumento de la fisión y la disminución de la fusión, la expresión de Drp1 y FIS1 aumentó, mientras que en el último estudio se demostró que la expresión de MFN2 disminuyó en los túbulos.

2.5. mitofagia

La autofagia es una vía que degrada y recicla orgánulos y macromoléculas dañadas, y la autofagia selectiva de las mitocondrias se denomina mitofagia. La mitofagia tiene un papel fundamental en el mantenimiento de la calidad mitocondrial al eliminar las mitocondrias dañadas. La mitofagia puede estar mediada por la supuesta quinasa 1 inducida por homólogos de fosfatasa y tensina (PINK1)/vía mediada por parkina y otras proteínas de la membrana mitocondrial externa como BCL2/adenovirus E1B proteína 3 que interactúa con la proteína de 19 kDa (BNIP3) y NIP{{10 }}como la proteína X (NIX), o la proteína 1 que contiene el dominio FUN14 del receptor de mitofagia (FUNDC1).

Las vías mediadas por PINK1 y parkina se han investigado más exhaustivamente que las demás [23]. PINK1 tiene un dominio quinasa Ser/Thr y se encuentra insertado en las membranas mitocondriales interna y externa. En las mitocondrias sanas, PINK1 es escindido en dos puntos por proteasas mitocondriales, lo que lleva a su disociación de la membrana mitocondrial y a su degradación por el sistema ubiquitina-proteosoma. En las mitocondrias despolarizadas, PINK1 escapa a la escisión y reside de manera estable en la membrana externa. Posteriormente, PINK1 se homodimeriza y se autofosforila para reclutar ubiquitina ligasa parkina E3 y ubiquitina, dirigiendo las mitocondrias a la vía de la mitofagia. En la vía independiente de la ubiquitina, las proteínas de la membrana mitocondrial externa, como BNIP3, NIX o FUNDC1, reclutan la cadena ligera 3 (LC3) de la proteína 1A/1B asociada a microtúbulos e inducen mitofagia bajo ciertos estímulos, incluida la hipoxia [24, 25]. La cardiolipina, que en condiciones normales se encuentra en la membrana mitocondrial interna, se exterioriza mediante ciertos estímulos y se detecta mediante LC3, lo que facilita la absorción de las mitocondrias por los autofagosomas [26]. P62 es un marcador de carga de autofagia y su acumulación puede indicar un estancamiento en la degradación a través del flujo autofágico. En general, los niveles basales de mitofagia de los podocitos son altos, lo que puede atribuirse a sus características terminalmente diferenciadas. Por el contrario, en las células tubulares el nivel de mitofagia es bajo al inicio del estudio, pero puede inducirse como consecuencia del estrés.

La mitofagia está suprimida en la DKD, lo que se demostró por niveles bajos de expresión de PINK1/parkin en podocitos de ratones diabéticos inducidos por STZ y niveles elevados de expresión de p62 en células tubulares de biopsia obtenidas de pacientes con DKD [27-29]. La proteína que interactúa con tiorredoxina (TXNIP) estuvo implicada en la supresión de la autofagia tubular y la mitofagia inducida por niveles altos de glucosa [27]. También se demostró que la glucosa alta inhibe la actividad transcripcional de la clase O1 de la caja de cabeza de horquilla (FoxO1) a través de su fosforilación por Akt (proteína quinasa B), lo que lleva a la regulación negativa de PINK1 [29]. El efecto protector de la mitoquinona sobre la DKD se atribuyó parcialmente a la restauración de la expresión de la proteína PINK1 y parkina en las células tubulares mediante la activación de NRF2 [30].

2.6. Biomarcador mitocondrial urinario

Es valioso detectar la DKD en la etapa temprana de la enfermedad de manera confiable, preferiblemente antes de que se haga evidente la microalbuminuria o una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), para prevenir una mayor progresión a la enfermedad renal en etapa terminal. Dado que se cree que la disfunción mitocondrial precede a los cambios histológicos evidentes en la ERC, recientemente se han investigado enérgicamente los biomarcadores de disfunción mitocondrial. Aunque esos estudios investigaron a pacientes con DKD establecida, pueden ser útiles para identificar biomarcadores en pacientes afectados por DKD. Un estudio de metabolitos en la orina encontró una supresión global de la respiración mitocondrial en pacientes con DKD en comparación con controles sin DKD [19]. De acuerdo con la idea de que el ADNmt se libera a partir de células tubulares dañadas, el mismo estudio demostró un aumento del ADNmt en la orina. Aunque el ADNmt urinario tuvo una correlación inversa modesta pero significativa con el ADNmt intrarrenal y la TFGe al inicio del estudio, se encontró una correlación positiva con la fibrosis intersticial. El ADNmt urinario o el ADNmt de las muestras de biopsia no se correlacionaron significativamente con la disminución de la TFGe en los 24 meses de seguimiento [31]. Se justifican más investigaciones para determinar si los biomarcadores mitocondriales se pueden utilizar clínicamente

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