El ibuprofeno reduce el nivel de testosterona en mujeres con síndrome de ovario poliquístico
Jun 15, 2023
Abstracto
Contexto: el hiperandrogenismo es una característica central del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Los estudios in vitro han demostrado que los estímulos inflamatorios promueven mientras que el ibuprofeno inhibe la producción de andrógenos por parte de las células intersticiales de la teca ovárica.
Objetivo: Este trabajo tuvo como objetivo determinar los efectos de los inhibidores no selectivos de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 sobre los niveles de testosterona.
Métodos: Se llevó a cabo un estudio piloto prospectivo en un hospital académico de mujeres con SOP definido según los criterios de Rotterdam (N=20). Las evaluaciones se tomaron al inicio y después de 3 semanas de la administración de ibuprofeno (400 mg dos veces al día o 400 mg 3 veces al día, respectivamente, en mujeres con peso < y mayor o igual a 70 kg). La principal medida de resultado fue la testosterona sérica total.
Resultados: la administración de ibuprofeno se asoció con una disminución de la testosterona total de {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL a 0.59 ± 0.05 ng/mL (P { {8}} .008). No hubo cambios estadísticamente significativos en los niveles de otras hormonas relevantes, incluido el sulfato de dehidroepiandrosterona, las gonadotropinas y la insulina. El análisis de regresión múltiple identificó que la mayor disminución de testosterona se predijo de forma independiente por el nivel de testosterona inicial (P=0,004) y por el índice de sensibilidad a la insulina inicial (P=0,03).
Conclusión: la inhibición no selectiva de COX-1 y COX-2 conduce a una reducción selectiva de testosterona consistente con un efecto inhibidor directo sobre la esteroidogénesis ovárica.
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El síndrome de ovario poliquístico (SOP), el trastorno endocrino más común entre las mujeres en edad reproductiva, se asocia con hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria y morfología de ovario poliquístico [1-4]. Si bien la fisiopatología de este síndrome aún no se comprende bien, la característica central del SOP es la producción excesiva de andrógenos por parte de las células de la teca ovárica [5]. Durante las últimas 2 décadas, la evidencia acumulada ha demostrado que el SOP está asociado con una inflamación sistémica de bajo grado caracterizada por una mayor concentración de leucocitos, proteína C reactiva y varias citocinas proinflamatorias [6-10].
Nuestros estudios recientes han revelado que las mujeres con SOP tienen marcadores séricos elevados de endotoxemia: lipopolisacáridos (LPS) y proteína de unión a LPS [11], posiblemente debido a una mayor permeabilidad de la pared intestinal y/o microbioma intestinal alterado [12]. Los experimentos in vitro indican que los estímulos proinflamatorios pueden contribuir a aumentar la síntesis de andrógenos; de hecho, en estudios de células intersticiales de la teca de rata aisladas, encontramos que el LPS y la interleucina 1 estimulan directamente la producción de andrógenos al aumentar la expresión del gen clave que regula la síntesis de andrógenos: Cyp17a1 [13].
Además, las moléculas con propiedades antiinflamatorias pronunciadas, como las estatinas y el resveratrol, inhiben la expresión de Cyp17a1 y reducen la producción de andrógenos en las células intersticiales de la teca [14, 15]. En ensayos clínicos, las estatinas y el resveratrol redujeron los niveles de testosterona en mujeres con SOP [16-20].
Más recientemente, descubrimos que un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, el ibuprofeno, inhibía la producción de andrógenos por parte de las células intersticiales de la teca de rata, anulando las acciones estimulantes del LPS y la interleucina 1 [21]. Estos efectos se observaron a una concentración farmacológica de ibuprofeno (0.1 mM; estudios en humanos de personas que tomaron 600 mg de ibuprofeno dos veces al día durante 6 semanas [22, 23]). Dadas las observaciones antes mencionadas, llevamos a cabo una prueba piloto en mujeres con SOP para evaluar los efectos del ibuprofeno sobre la testosterona sérica y otras hormonas relevantes.
Materiales y métodos
Participantes El estudio se llevó a cabo en los Servicios Clínicos de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan en Polonia. Todos los participantes cumplieron con los criterios de SOP definidos por el consenso de Rotterdam [24] y tenían al menos 2 de los siguientes: 1) evidencia clínica o de laboratorio de hiperandrogenismo; 2) oligomenorrea o amenorrea; y/o 3) ovarios poliquísticos determinados por ecografía transvaginal [25].
Se excluyeron las personas con hiperplasia suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, enfermedad tiroidea, enfermedad de Cushing y diabetes mellitus. Durante los 2 meses anteriores al estudio, ninguno de los participantes del estudio usó ningún tipo de terapia hormonal, como píldoras anticonceptivas. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. La aprobación del estudio se obtuvo de la junta de revisión institucional de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan.
Procedimientos
El diagrama de flujo de este estudio se describe en la figura 1. Todos los participantes fueron evaluados al inicio del estudio y después de 3 semanas de administración de ibuprofeno (400 mg dos veces al día en mujeres con peso < 70 kg y 400 mg 3 veces al día en mujeres con peso mayor). mayor o igual a 70 kg). Este ajuste de las dosis diarias de acuerdo con el peso se basó en la evidencia de que las personas obesas muestran un mayor aclaramiento de ibuprofeno y requieren dosis más altas para lograr una concentración plasmática adecuada [26].
Las evaluaciones clínicas incluyeron determinaciones del índice de masa corporal (IMC), la relación cintura-cadera (WHR) e hirsutismo (utilizando la puntuación de Ferriman-Gallwey). Las evaluaciones de ultrasonido transvaginal se realizaron utilizando un Voluson S8 Touch (General Electric Co). El volumen ovárico se calculó utilizando la fórmula del elipsoide prolato. Se recogió sangre venosa después de un ayuno nocturno. Las muestras de suero se almacenaron a –70 grados hasta que se realizó el análisis.
Se realizó un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) de 2-horas con determinaciones de glucosa e insulina en ayunas así como tras una carga de 75-g de glucosa a los 60 y 120 minutos. La glucosa se determinó por el método de la hexocinasa utilizando un analizador inmunológico Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). La insulina, la testosterona total, la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), la globulina fijadora de hormonas sexuales, la 17-hidroxiprogesterona y el sulfato de dehidroepiandrosterona se determinaron mediante ensayos específicos de electroquimioluminiscencia (analizador inmunitario Roche Cobas e6001; analizador inmunitario Roche Cobas e6001; Polska sp z oo).
El índice de sensibilidad a la insulina (ISI) se calculó utilizando los niveles de glucosa e insulina obtenidos durante una OGTT según lo descrito por Matsuda y DeFronzo [27]: ISI=(10 000/raíz cuadrada de [(glucosa en ayunas × insulina) × (glucosa media × insulina media durante la SOG)].
Análisis estadístico
El análisis se llevó a cabo utilizando el software estadístico JMP Pro 15 (Instituto SAS). Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Las comparaciones de los valores iniciales y de seguimiento se realizaron mediante la prueba t pareada. En ausencia de una distribución normal (probada por la prueba de Anderson-Darling), se llevó a cabo la prueba de rango con signo de Wilcoxon.
Las correlaciones entre variables ordinales se realizaron mediante la prueba de rango de Spearman. Se realizó un modelo de regresión múltiple utilizando un enfoque paso a paso hacia atrás. El análisis de potencia reveló que la evaluación de 20 participantes tendrá una potencia superior al 90 % para detectar una reducción del 20 % de la testosterona total con un coeficiente de variación del 100 % y un error de 0,05.
Resultados
El diagrama de flujo CONSORT del estudio (ver Fig. 1) demuestra que 20 personas completaron el ensayo de 3-semanas, según lo planeado en el momento del registro del estudio en los ensayos clínicos. gobierno La edad promedio y el IMC de los participantes fueron, respectivamente, 26,7 ± 0,8 años y 27,3 ± 1,1 (media ± SEM).
Antes del comienzo del tratamiento con ibuprofeno, el 95 % (19/20) de los participantes que posteriormente completaron el ensayo tenían evidencia de hiperandrogenismo clínico o bioquímico: un total del 90 % (18/20) tenía testosterona total superior a 0,5 ng/mL, y el 80 por ciento (16/20) tenía hirsutismo (puntuación de FerrimanGallwey mayor o igual a 8).
Efectos del tratamiento
La Tabla 1 presenta los niveles de las variables analizadas al inicio y al final de la 3-semana de tratamiento con ibuprofeno. El resultado primario, el nivel de testosterona, disminuyó en un 21 ± 7 por ciento (P=.008) en paralelo con una disminución de 28 ± 11 por ciento de testosterona libre (P=.01). Por el contrario, no hubo cambios estadísticamente significativos en los niveles de otras hormonas analizadas, incluido el sulfato de dehidroepiandrosterona, las gonadotropinas y las medidas de sensibilidad a la insulina.
El análisis de los subgrupos de mujeres que recibieron dosis más bajas de ibuprofeno (400 mg dos veces al día) frente a dosis más altas (400 mg 3 veces al día) reveló una tendencia no significativa hacia una mayor reducción en el nivel de testosterona en aquellos que recibieron la dosis más baja del medicamento (–0.25 ± 0.09 ng/mL; 29 ± 10 por ciento) frente a la dosis más alta (–0.10 ± 0.07 ng/mL , 15 ± 10,0 por ciento) (P=,17). Las mujeres que recibieron dosis más bajas de ibuprofeno tuvieron un IMC estadísticamente significativamente más bajo (P=.008).
La Tabla 2 demuestra que la disminución de la testosterona se correlacionó significativamente con la RCC, los niveles iniciales de testosterona total y la testosterona libre. En particular, dado que la variable dependiente se define como "disminución", el valor más negativo, es decir, la mayor disminución de testosterona, se correlacionó con una WHR más baja, una testosterona total más alta y una testosterona libre más alta. El análisis de regresión múltiple reveló que la mayor disminución de testosterona se correlacionó de forma independiente con el nivel inicial de testosterona y el ISI inicial; estas 2 variables explicaron el 50 por ciento de la varianza (R2 ajustado) en este modelo (Tabla 3).
Discusión
El presente estudio demuestra que un curso corto de 3-semanas de un agente antiinflamatorio no esteroideo, ibuprofeno, condujo a una reducción estadísticamente significativa de los niveles de testosterona circulante en mujeres con SOP. Esta observación arroja nueva luz sobre la comprensión del mecanismo que regula la producción de andrógenos y puede proporcionar la base para la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos dirigidos al control del hiperandrogenismo. No tenemos conocimiento de publicaciones anteriores que describan los efectos de los antiinflamatorios no esteroideos en los aspectos reproductivos de la fisiología femenina; sin embargo, un estudio previo en hombres reveló que la administración de ibuprofeno conducía a un "hipogonadismo compensado" [22].
En ese estudio, los niveles plasmáticos de LH e ibuprofeno se correlacionaron positivamente y se redujo la proporción de testosterona a LH. Los conceptos actuales que describen la regulación de la producción de andrógenos ováricos se centran en las acciones directas de la LH en las células de la teca ovárica que dan como resultado una expresión regulada al alza de enzimas clave, incluidas Cyp11a1 y Cyp17a1 [28-30]. Otro estimulador endocrino bien reconocido de la síntesis de andrógenos es la insulina, ya sea actuando sola o en sinergia con la LH [31, 32].
En el presente estudio, una disminución en los niveles de testosterona luego del tratamiento con ibuprofeno no se asoció con cambios estadísticamente significativos en los niveles de LH o insulina, lo que sugiere que las acciones del ibuprofeno no están mediadas por estas hormonas y pueden deberse a acciones directas a nivel del ovario. De hecho, en nuestros experimentos previos con células intersticiales de teca de rata, encontramos que el ibuprofeno reduce profundamente la producción de andrógenos e inhibe la expresión de ARN de Cyp11a1 y Cyp17a1 [21].
El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de las ciclooxigenasas COX1 y COX 2, las enzimas responsables de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas activas, incluida la prostaglandina E2 proinflamatoria (PGE2), un importante mediador paracrino en el ovario. De hecho, las células de la granulosa de mujeres con SOP producen y liberan mayores cantidades de PGE2 que las células de mujeres sin SOP [33]. En estudios con animales, se demostró que la PGE2 estimula la producción de testosterona [28].
Dadas las consideraciones antes mencionadas y los hallazgos presentes, planteamos la hipótesis de que el ibuprofeno inhibe directamente la producción de PGE2 ovárica y, por lo tanto, reduce la síntesis de andrógenos. Dados los efectos secundarios del ibuprofeno, no se puede recomendar su uso a largo plazo en pacientes hiperandrogénicos. Además, dado que el proceso de ovulación implica la activación de vías inflamatorias [34], se debe evitar la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en mujeres que deseen ovular. Sin embargo, los presentes hallazgos apuntan al potencial de nuevos tratamientos de la producción excesiva de andrógenos mediante el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a la inflamación, o posiblemente a la inhibición selectiva de la producción y/o acción de PGE2.
Otra observación potencialmente relevante desde el punto de vista clínico es la relación del ISI con la respuesta al tratamiento con ibuprofeno (ver Tabla 3), donde las mujeres con mayor sensibilidad a la insulina experimentaron una mayor disminución de la testosterona. En otras palabras, aquellos con resistencia a la insulina y, por lo tanto, con hiperinsulinemia compensatoria, tenían menos probabilidades de responder al ibuprofeno, lo que sugiere que la síntesis de andrógenos mediada por la insulina es menos sensible a la inhibición de las vías proinflamatorias.
El presente estudio, aunque presenta hallazgos interesantes, tiene limitaciones notables, incluido un pequeño número de participantes relativamente jóvenes con, en promedio, un IMC ligeramente elevado. En consecuencia, se justifican más ensayos clínicos más grandes en poblaciones más diversas de mujeres con SOP. En resumen, este estudio piloto respalda el concepto de que el hiperandrogenismo puede reducirse mediante la supresión de las vías proinflamatorias.
El mecanismo de Cistanche potencia el efecto de la testosterona
Se ha descubierto que Cistanche aumenta los niveles de testosterona de varias maneras. En primer lugar, contiene compuestos conocidos como equinacósido y acteósido, que se ha demostrado que mejoran la producción de la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria. LH estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona. Cistanche también contiene polisacáridos y glucósidos feniletanoides, que han demostrado tener propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Esto puede ayudar a reducir el estrés oxidativo y la inflamación en los testículos, lo que puede afectar la producción de testosterona. Además, se ha descubierto que Cistanche aumenta la expresión de genes involucrados en la síntesis de testosterona y reduce la actividad de las enzimas que descomponen la testosterona, como {{1} }alfa-reductasa. En general, se cree que la combinación de estos mecanismos contribuye a los efectos potenciadores de la testosterona de Cistanche.
Referencias
1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Una encuesta sobre el síndrome de ovario poliquístico en la isla griega de Lesbos: perfil hormonal y metabólico. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148
2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Un estudio prospectivo de la prevalencia del síndrome de ovario poliquístico en mujeres caucásicas no seleccionadas de España. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682
3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. La prevalencia y las características del síndrome de ovario poliquístico en una población no seleccionada. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046
4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. La prevalencia del síndrome de ovario poliquístico en una muestra comunitaria se evaluó bajo criterios diagnósticos contrastantes. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399
5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Evidencia de una anomalía primaria de la esteroidogénesis de células tecales en el síndrome de ovario poliquístico. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x
6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metanálisis de marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Actualización de la reproducción de Hum. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025
7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Marcadores inflamatorios circulantes en el síndrome de ovario poliquístico: revisión sistemática y metanálisis. Fértil estéril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036
8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Niveles de interleucina-6 en mujeres con síndrome de ovario poliquístico: revisión sistemática y metanálisis. Más uno. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/journal.pone.0148531
9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Niveles séricos elevados del factor alfa de necrosis tumoral en mujeres de peso normal con síndrome de ovario poliquístico. Metabolismo. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2
10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Evidencia de inflamación proaterogénica en el síndrome de ovario poliquístico. Metabolismo. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabólico.2009.02.022
11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Elevación de marcadores de endotoxemia en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194
12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. La diversidad microbiana intestinal en mujeres con síndrome de ovario poliquístico se correlaciona con el hiperandrogenismo. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153
13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Los estímulos inflamatorios desencadenan una mayor producción de andrógenos y cambios en la expresión génica en las células intersticiales de la teca. Endocrinología. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/es.2019-00588
14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. La simvastatina reduce la esteroidogénesis al inhibir la expresión del gen Cyp17a1 en células intersticiales de teca de ovario de rata. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714
15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. El resveratrol reduce la esteroidogénesis en las células intersticiales de la teca de ovario de rata: el papel de la inhibición de la vía de señalización de Akt/PKB. Endocrinología. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/es.2012-1385
16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Comparación de simvastatina y metformina en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico: un ensayo prospectivo aleatorizado. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674
17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Efectos de la simvastatina y la metformina en el síndrome de ovario poliquístico después de seis meses de tratamiento. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501
18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Efectos del resveratrol en el síndrome de ovario poliquístico: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858
19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. El efecto de la atorvastatina en pacientes con síndrome de ovario poliquístico: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750
20. Gao L, Zhao FL, Li SC. La estatina es una opción de tratamiento razonable para pacientes con síndrome de ovario poliquístico: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619
21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. El ibuprofeno inhibe los genes clave implicados en la producción de andrógenos en las células intersticiales de la teca. FS ciencia. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004
22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. El ibuprofeno altera la fisiología testicular humana para producir un estado de hipogonadismo compensado. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115
23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofeno: concentraciones plasmáticas en el hombre. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110
24. Grupo de Taller de Consenso PCOS Patrocinado por ESHRE/ASRM de Rotterdam. Consenso revisado de 2003 sobre criterios de diagnóstico y riesgos para la salud a largo plazo relacionados con el síndrome de ovario poliquístico. Fértil estéril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
25. Grupo de Taller de Consenso PCOS Patrocinado por ESHRE/ASRM de Rotterdam. Consenso revisado de 2003 sobre criterios de diagnóstico y riesgos para la salud a largo plazo relacionados con el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098
26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Disposición de ibuprofeno en individuos obesos. Artritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006
27. Matsuda M, DeFronzo RA. Índices de sensibilidad a la insulina obtenidos a partir de pruebas de tolerancia oral a la glucosa: comparación con la pinza de insulina euglucémica. Cuidado de la diabetes. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/diacare.22.9.1462
28. Erickson GF, Ryan KJ. Estimulación de la producción de testosterona en tejido tecal aislado de conejo por LH/FSH, dibutiril AMP cíclico, PGE2alfa y PGE2. Endocrinología. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452
29. Fortuna JE, Armstrong DT. Producción de andrógenos por teca y granulosa aislada de folículos de rata en proestro. Endocrinología. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341
30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulación de la escisión de la cadena lateral del colesterol y las actividades de la 17 alfa-hidroxilasa/liasa en la proliferación de células de teca interna humana en cultivo en monocapa a largo plazo. Endocrinología. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/endo-125-4-1959
31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. La insulina estimula la acumulación de andrógenos en las incubaciones de estroma y teca de ovario humano. Obstet Gynecol. 1984;64(3 suplementos):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019
32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mecanismos subyacentes a la sinergia esteroidogénica de la insulina y la hormona luteinizante en las células de la granulosa porcina: amplificación conjunta de los genes reguladores de esteroles fundamentales que codifican el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR) y la escisión de la cadena lateral del citocromo P450 (P450scc) enzima. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/s0303-7207(99)00203-8
33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Aumento de la producción y liberación de prostaglandina-E2 por parte de las células de la granulosa humana de los ovarios poliquísticos. Prostaglandinas. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulación: paralelos con procesos inflamatorios. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075
Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 y Antoni J. Duleba2,
1 División de Infertilidad y Endocrinología Reproductiva, Departamento de Ginecología, Obstetricia y Oncología Ginecológica, Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, 60-535 Poznan, Polonia; y
2 División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad, Departamento de Obstetricia, Ginecología y Ciencias Reproductivas, Universidad de California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, EE. UU.
