Hipercalcemia maligna por producción ectópica de calcitriol por un liposarcoma abdominal
Jun 15, 2023
Abstracto
La hipercalcemia de malignidad (HM) es una forma común de síndrome paraneoplásico asociado con un mal pronóstico de la enfermedad. En los tumores sólidos, la HM se produce principalmente por la producción de péptidos relacionados con la hormona paratiroidea (PTHrP). Presentamos el caso de un varón de 60-años con un liposarcoma retroperitoneal de 25 cm diagnosticado de hipercalcemia severa (16,8 mg/dL) mediante una toma de sangre preoperatoria. El estudio de hipercalcemia mostró hormona paratiroidea suprimida (PTH), PTHrP normal y niveles séricos elevados de 1,25-dihidroxi vitamina D (1,25(OH)2D).
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Después de la cirugía, los niveles de hipercalcemia y calcitriol se normalizaron. El análisis inmunohistoquímico del tumor mostró expresión de 1 -hidroxilasa por parte de las células tumorales. Hasta donde sabemos, este es el primer caso de hipercalcemia asociada a liposarcoma causada exclusivamente por la producción ectópica de calcitriol. A pesar de ser una causa rara de hipercalcemia, debe considerarse la medición de 1,25(OH)2D en el estudio de un paciente con niveles elevados de calcio sérico, PTH suprimida y PTHrP normal.
Introducción
La hipercalcemia ocurre en hasta el 30 por ciento de los pacientes con neoplasias malignas, y se asocia con enfermedad avanzada y mal pronóstico [1]. Es una de las formas más comunes de síndromes paraneoplásicos, con una incidencia de 15 casos por 100,000 personas por año [2]. La hipercalcemia de malignidad (HM) ocurre en muchos tipos de cáncer, con mayor frecuencia en cáncer de mama, cáncer de pulmón y mieloma múltiple [3].
Hay varios mecanismos responsables de la HM, que incluyen aumento de la secreción de péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), hipercalcemia osteolítica local, exceso de producción extrarrenal de 1,25-dihidroxi vitamina D (1,25 (OH)2D), y secreción primaria o ectópica de hormona paratiroidea (PTH) [1]. La hipercalcemia mediada por PTHrP representa el 80 por ciento de los casos de HM y se asocia principalmente con carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza, cuello y esófago o con cánceres de mama, riñón, próstata y vejiga, pero prácticamente cualquier tumor puede causar este síndrome. [4].
La secreción de 1,25(OH)2D representa aproximadamente el 1 por ciento de los casos de HM [1]. Se asocia principalmente con neoplasias hematológicas como el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin, pero también se ha informado en algunos tumores sólidos como el disgerminoma de ovario, el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) y los seminomas [1,5]. Aquí presentamos un paciente con liposarcoma abdominal y HM causado por la producción de 1,25(OH)2D.
Presentación del caso
Varón de 60-años, sin antecedentes médicos de interés, diagnosticado en junio de 2019 de una masa retroperitoneal de 25 cm tras un aumento de volumen escrotal y abdominal progresivo durante seis meses (Figura 1). Una biopsia guiada por tomografía computarizada (TC) fue sugestiva de liposarcoma y se propuso cirugía.
Los análisis de sangre preoperatorios mostraron un calcio sérico de 16,8 mg/dL (rango normal (NR): 8,4-10,2 mg/dL), lo que motivó una derivación urgente a nuestro servicio. Inició reposición intensiva de líquidos, diuréticos de asa y glucocorticoides. El electrocardiograma fue normal. No se realizó terapia con bisfosfonatos ya que la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 21,7 ml/minuto/1,73 m2. Refiere síntomas inespecíficos como fatiga, mialgias, anorexia y cambios de humor en las últimas semanas.
Se excluyó la hipercalcemia inducida por fármacos ya que negó la ingesta de cualquier medicación antes del ingreso. La investigación inicial mostró un nivel de calcio corregido por albúmina de 16,8 mg/dL, fósforo de 6,3 mg/dL (NR: 2,3-4,7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis.
En ese momento, se solicitaron los niveles séricos de PTHrP y 1,25(OH)2D, pero los resultados no estuvieron disponibles hasta unas semanas después. A los cinco días es dado de alta hospitalaria con una calcio sérico de 12,3 mg/dl, clínicamente asintomático y con recomendación de aumento de líquidos por vía oral.
Dos semanas más tarde, reingresó por un nivel de calcio corregido de 19,2 mg/dL. En ese momento, se quejaba de fatiga, dolor musculoesquelético, anorexia y estreñimiento. La evaluación electrocardiográfica fue normal. Dado que mantuvo un FGe < 30 ml/minuto/1,73 m2, se administró denosumab 120 mg por vía subcutánea los días 1, 8, 15 y 29 y luego cada cuatro semanas.
Después de cuatro días de la primera administración, el calcio sérico disminuyó a 11,6 mg/dl y el paciente fue dado de alta del hospital. Mantuvo un estrecho seguimiento en nuestra consulta, con niveles de calcio sérico entre 11,6 mg/dL y 15,8 mg/dL (Figura 2). Este último valor se presentó entre la segunda y la tercera administración de denosumab, y en ese momento el paciente recibió prednisolona 40 mg por vía oral durante tres días, hasta la siguiente administración de denosumab, y los niveles de calcio descendieron a 12,1 mg. /dL. Los resultados del estudio inicial estuvieron disponibles, mostrando PTHrP de 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) y niveles séricos de 1,25 (OH)2D sustancialmente aumentados a 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).
La resección quirúrgica del tumor se realizó en septiembre de 2019 y la anatomía patológica reveló un liposarcoma desdiferenciado de 45 × 40 × 29 cm (Figura 3A). Inmediatamente después de la intervención quirúrgica, los niveles séricos de calcio y 1,25(OH)2D se normalizaron (8,66 mg/dL y 54 pg/mL, respectivamente). La estadificación posterior a la cirugía mostró una resección completa, y en el seguimiento no hubo evidencia de enfermedad hasta 33 meses después (casi tres años), cuando volvió la hipercalcemia (11.9 mg/dL), y una tomografía computarizada mostró recidiva local del tumor .
Investigaciones posteriores mostraron fósforo de 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D de 34 ng/mL, 1,25(OH)2D de 169 pg/mL y PTHrP <0. 5 pmol/L. Se administró ácido zoledrónico 3,3 mg (dosis ajustada a FGe de 49 ml/minuto) por vía intravenosa, con mejoría de los niveles séricos de calcio (9,9 mg/dl) siete días después del tratamiento. Se inició doxorrubicina intravenosa 75 mg/m2 en monoterapia, cada 21 días, pero se suspendió a los cinco ciclos, a finales de julio, por progresión de la enfermedad. Los niveles de calcio sérico se han mantenido dentro de la normalidad, pero fue necesaria la segunda administración de ácido zoledrónico en agosto, debido a un calcio sérico de 12,5 mg/dl. Actualmente se está considerando la terapia de segunda línea con trabectedina 1,5 mg/m2.
Inmunohistoquímica para 1 -hidroxilasa
Las secciones de tejido tumoral se tiñeron con antisuero producido contra 1 -hidroxilasa renal de conejo mediante el sistema Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). Los anticuerpos primarios antiCYP27B1 (referencia policlonal PA5-26065, 1:15/28 minutos) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.) y anti-MDM2 (referencia MAD-000682QD-7 , PD/16 minutos) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) con el método de polímero indirecto de peroxidasa Ventana Optiview DAB refª 760-700. Se cortaron secciones de 3 μm de espesor en portaobjetos Superfrost plus de bloques de tejido de rutina embebidos en parafina.
La recuperación de antígeno mediada por calor fue Ventana CC1 durante 64 minutos para anti-CYP27B1 y 48 minutos para antiMDM2 (Figura 3B). Para los controles positivo y negativo se utilizaron un riñón y una amígdala, respectivamente. El análisis inmunohistoquímico con el antisuero para 1 -hidroxilasa mostró expresión de la enzima en células de liposarcoma (Figura 3C) y células epiteliales del túbulo proximal renal (Figura 3D). Por el contrario, no se observó tinción de 1 -hidroxilasa en el tejido de las amígdalas (datos no mostrados).
Discusión
A continuación, describimos un caso de un paciente con un liposarcoma desdiferenciado y HM asociado con producción exclusiva de 1,25(OH)2D. La mayoría de los casos de HM son causados por la secreción de PTHrP o por metástasis óseas osteolíticas [3]. La producción ectópica de 1,25(OH)2D es una causa poco común de HM y puede ocurrir en sarcoidosis y otras enfermedades de granulomatosis no malignas, así como en neoplasias malignas, como en los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin [3,4]. Hay pocos casos reportados en la literatura de HM asociado a sarcomas [6-9].
La producción de 1,25(OH)2D como causa de HM se informó en un caso de liposarcoma abdominal desdiferenciado, en el que hubo una coproducción tanto de 1,25(OH)2D como de PTHrP por parte del tumor [10]. En nuestro caso de estudio, el tratamiento definitivo de la hipercalcemia fue la resección quirúrgica del tumor. Hasta la intervención quirúrgica, la hipercalcemia severa se manejaba con denosumab ya que los bisfosfonatos están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal severa. Hu et al. mostró que denosumab podría usarse para reducir el calcio sérico en pacientes con HM refractaria a los bisfosfonatos [11].
En base a este estudio aplicamos el mismo esquema terapéutico, con la mejora de los niveles de calcio a los cuatro días de iniciado el denosumab. Sin embargo, entre administraciones, los niveles séricos de calcio tendieron a elevarse, siendo notoria una mejoría con la adición de prednisolona, que retrospectivamente favorece la producción ectópica de calcitriol. El mecanismo exacto de producción de 1,25(OH)2D en HM es desconocido y ha sido estudiado. En nuestro paciente, la resolución definitiva de la hipercalcemia tras la resección quirúrgica favorece la hipótesis de que el tumor albergaba las células responsables de la hipercalcemia mediada por calcitriol, y la expresión inmunohistoquímica de 1 -hidroxilasa en las células tumorales lo confirma (Figura 3C).
Hewison et al. comunicaron el caso de un varón de 75-años de edad con hipercalcemia y linfoma de Hodgkin que fue sometido a esplenectomía con resolución de la hipercalcemia [12]. El análisis inmunohistoquímico de secciones de tejido esplénico mostró expresión negativa de 1 -hidroxilasa en linfoma y células de bazo normales, pero positividad en los macrófagos circundantes.
Evans et al. también estudió la expresión de 1 -hidroxilasa en una colección de 12 disgerminomas mediante análisis de RT-PCR, ensayos enzimáticos y estudios de inmunolocalización, todos ellos mostrando una mayor expresión de esta enzima tanto en células tumorales como en macrófagos infiltrados [13]. Aunque se desconoce el impacto de la expresión de 1 -hidroxilasa en el tumor, se postula que puede ser parte de un mecanismo de defensa tumoral endógeno, ya que el calcitriol tiene efectos inmunosupresores sobre las células del sistema inmunitario [9,13]. .
Conclusiones
Presentamos un caso único de HM asociado a producción de calcitriol por un liposarcoma desdiferenciado que se resolvió temporalmente mediante resección tumoral. En nuestro paciente, la hipercalcemia representó un biomarcador preciso de recurrencia tumoral casi tres años después de la cirugía primaria. A pesar de ser una causa rara de hipercalcemia, la producción ectópica de 1,25(OH)2D siempre debe considerarse en el estudio de la HM cuando ya se ha descartado la producción de PTHrP.
El mecanismo de Cistanche potencia el efecto de la testosterona
Se ha descubierto que Cistanche aumenta los niveles de testosterona de varias maneras. En primer lugar, contiene compuestos conocidos como equinacósido y acteósido, que se ha demostrado que mejoran la producción de la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria. LH estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona. Cistanche también contiene polisacáridos y glucósidos feniletanoides, que han demostrado tener propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Esto puede ayudar a reducir el estrés oxidativo y la inflamación en los testículos, lo que puede afectar la producción de testosterona. Además, se ha descubierto que Cistanche aumenta la expresión de genes involucrados en la síntesis de testosterona y reduce la actividad de las enzimas que descomponen la testosterona, como {{1} }alfa-reductasa. En general, se cree que la combinación de estos mecanismos contribuye a los efectos potenciadores de la testosterona de Cistanche.
Referencias
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