Identificación de biomarcadores de disfunción de las glándulas de Meibomio en una cohorte de pacientes afectados por DM tipo II Parte Ⅱ

3. Resultados

Ciento veintitrés pacientes con DM tipo II con síntomas de DGM acudieron al Departamento de Oftalmología del Hospital A. Fiorini en Terracina (Latina, Italia). De estos, 69 pacientes tenían antecedentes recientes de cirugía de cataratas, cuatro tenían enfermedad de la tiroides, 22 eran fumadores empedernidos, tres estaban tomando terapia antiandrogénica y siete en terapia de reemplazo hormonal para la menopausia; por lo tanto, 18 pacientes mujeres (14,6 por ciento) cumplieron con los criterios de inclusión y fueron incluidas en el estudio. Los datos demográficos y los signos clínicos de los sujetos estudiados se resumen en la Tabla 2.

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El 70% de los pacientes tenían un valor de prueba de Schirmer I < 10 mm/5 min y el 94,1% de los pacientes tenían una prueba de Schirmer II<10 mm/5 min and 47.1% of patients had a value lower than 4 mm/5 min. TFBUT was lower than 5 s in 94.4% of patients. The median value of the ML score was 3 and vBs was 2. OSDI score was higher than 20 in 53.1%; the median value was 28.5. Fifty-six percent of patients were classified as normal weight according to their BMI percentile and 44% were overweight.

3.1. Biomarcadores sanguíneos

Los valores medios de glucemia fueron 124,56 ± 16,65 mg/dL (mín. 88 máx. 152) y Hb1Ac de 6,5 % ± 0 0,69 (mín. 5,7 %, máx. 8,3 %). El setenta y cinco por ciento de los pacientes tenían un valor de Hb1Ac menor o igual a 6,5 ​​por ciento. Los niveles medios de triglicéridos fueron: 145,5 ± 67,9 mg/dL (min 70 max 319); el colesterol total medio fue de 165 ± 32,59 mg/dL (mín 117 máx 245); el valor medio de HDL fue de 45,5 ± 9,15 mg/dL (mín. 32 máx. 60); el LDL medio fue 9{{60}},3 ± 20,3 mg/dL (mín. 54 máx. 129); el nivel medio de testosterona fue de 1,0 ± 1,7 nmol/L (mín. 0,13 máx. 5,14); el valor medio de DHEA-S fue 122,37 ± 110,52 µg/dL (mín 40,5 máx 343); el valor medio de ASD fue de 1,6 ± 0,93 ng/dL (mín 0,35 máx 3,29); el valor medio de cortisol fue de 11,54 ± 3,46 µg/dL (mín 6,8 máx 17,9).

DHEA-S mostró una correlación negativa con la edad (r=−0.88; p=0.02) y con el vBS (r=−0.78; p=0.02). El cortisol y el ASD se correlacionaron positivamente con la longitud de la MG (r=0.51; p=0.04 y r=0.75; p=0.02), mientras que los triglicéridos tuvieron una correlación negativa (r=−0.51; p=0.02). Los diagramas de dispersión de las variables significativamente correlacionadas se informan en la Figura 4. No se encontró una correlación significativa para los otros parámetros analizados.

3.2. Análisis de meibografía

Se identificaron un promedio de 17,12 ± 2,83 MG en cada párpado analizado (min 13 – max 18). La longitud media total de la MG fue 1023,94 ± 213.07 mm/mm2 (mín. 653 máx. 1384). Las longitudes de la MG tuvieron una asociación negativa con la pérdida del área de la MG (r {{13 }} −0.51; p=0.02). El ancho medio de la GM fue de 75,88 ± 15,53 mm/mm2 y se correlacionó negativamente con la prueba de Schirmer II y TFBUT (r=−0,5; p=0,02; r=−0,56; p=0.01). El área de MG fue de 172,69 ± 31,29 mm2 y también se correlacionó negativamente con la prueba de Schirmer II (r= −0,49; p=0,04;).

El cincuenta por ciento de los pacientes tenía un valor de Meiboscore de 2 (pérdida de 26 a 50 por ciento de MG) y el otro 50 por ciento tenía un Meiboscore de 1 (pérdida de Menos o igual al 25 por ciento). Tanto el meiboscore como la pérdida del área de MG se asociaron positivamente con la edad (r=0.55; p=0.01 y r=0.47; p=0.04). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la pérdida del área de MG y los grupos de edad según lo determinado por ANOVA de una vía (F=5.61, p =0.015).

Una prueba post hoc de Tukey reveló que había una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de mayor edad y los pacientes menores de 60 años (p=0.01) y el grupo de pacientes entre 61 y 79 años (p=0.04). Sin embargo, no hubo diferencias entre 61 y 79 años (p=0.75). La pérdida media del área de la MG fue de 26,29 ± 11,62 % (mín. 5–máx. 47). La pérdida del área de MG fue mayor en el grupo de mayor edad (mayor o igual a 80 años; cuatro pacientes valor medio 39,8 ± 6,61 por ciento) en comparación con un grupo de pacientes de 61 a 79 años (siete pacientes, valor medio valor 24,23 ± 11,87 por ciento) y Menor o igual a 60 años (siete pacientes, valor medio 20,64 ± 7,47 por ciento); ver Figura 5. Hubo un alto acuerdo entre los observadores en el cálculo de la longitud, el ancho, el área y la puntuación meibos del MG (coeficiente de correlación intraclase (ICC), respectivamente, de 0,98; 0,88, 0,96 y 0,94).

Se realizó un análisis de regresión entre los parámetros de MG obtenidos por meibografía y los biomarcadores séricos. Los resultados se informan en la Tabla 3.

El análisis de regresión utilizando un método de selección por pares identificó que la edad tenía un impacto significativo en la pérdida del área de MG (F {{0}}.4; p=0.02). Hubo una diferencia del 19,1 por ciento entre el área media de pérdida de MG de pacientes mayores de 80 años y pacientes menores de 60 años. La diferencia fue estadísticamente significativa (IC 95 por ciento 4.2–34.1; p=0.01). De manera similar, la diferencia del 15,5 por ciento entre la pérdida del área de la MG de los pacientes de 61 a 79 años y los pacientes mayores de 80 años fue estadísticamente significativa (IC95 por ciento 0,67 a 30,45; p=0,04). Por el contrario, no se identificó ningún valor estadísticamente significativo para todas las demás variables analizadas.

4. Discusión y Conclusiones

El propósito de este estudio fue identificar cualquier biomarcador sérico en pacientes afectados por DM tipo II y DGM. El cortisol y el ASD se asociaron con un aumento de la tortuosidad de la MG y un alto nivel de triglicéridos se asoció con una reducción de la longitud de la MG. Además, una disminución de DHEAS se correlacionó con una modificación negativa de la tinción de la superficie ocular con verde de lisamina (puntuación vBs), y el ancho de MG se correlacionó negativamente con la prueba de Schirmer II y TFBUT.

4.1. Papel de la edad y la diabetes

Estudios previos han demostrado cómo el envejecimiento es un factor clave para el desarrollo de MGD [18–20] derivado de la atrofia de MG [21] y una disminución en la diferenciación de meibocitos [19]. Hashemi et al. [20] informaron una prevalencia de DGM del 71,2 por ciento en pacientes mayores de 60 años. Además, la prevalencia aumentó gradualmente del 64,4 % en el grupo de 60 a 64 años al 82,4 % en pacientes mayores de 80 años [19].

Nuestro artículo informó un hallazgo similar en el sentido de que la pérdida del área de la MG fue más común en los mayores de 80 años. En este grupo de pacientes, hubo una pérdida media del área de la MG igual al 40 por ciento en comparación con una media del 20 por ciento en el grupo más joven. Esta reducción del área de MG puede conducir a una reducción de meibomio en la película lagrimal y conducir a un aumento del DES evaporativo. Sin embargo, los datos obtenidos de la meibografía por sí sola no pueden discriminar la MGD de los cambios que no son de MGD, ya que el porcentaje de atrofia de la MG es normal entre las personas mayores; por lo tanto, las pruebas de MG morfológicas y funcionales son necesarias para determinar la presencia de MGD. La asociación entre DM tipo II y DGM ya ha sido reportada en la literatura [6,22–28].

Un ensayo controlado aleatorizado prospectivo realizado para investigar la MG y la función de la película lagrimal en pacientes con DM tipo 2 encontró que las anomalías en los márgenes de los párpados eran significativamente mayores y que el número de glándulas expresables era significativamente menor en comparación con un grupo de control. Tao Yu et al. [22,26] mostró que el 57,6 % de las personas en el grupo de DM abandonaron la MG, mientras que el 33 % en el grupo de control. Además, describieron modificaciones de las MG, como agrandamiento de las unidades acinares, forma irregular con acino y reducción de la densidad de las unidades acinares. Los autores teorizaron que puede haber cierto grado de oclusión de la MG ductal en pacientes con DM tipo 2.

La obstrucción de la MG es ductal conduce a la acumulación de meibum, lo que provoca la dilatación quística y la morfología alterada de los ácinos, y además provoca la atrofia de los ácinos y la disminución de la densidad acinar. Estos hallazgos respaldaron nuestro resultado de pérdida de MG y modificación de la tinción de la superficie ocular como una reducción de la función de los acinos de MG. También encontramos que el ancho de MG se correlacionó negativamente con el valor de TFBUT y la prueba II de Schirmer.

Esto significa que este ancho de MG puede predecir la reducción de la función de las MG. Presumimos que si el cuerpo de la MG acumula meibomio y no puede expresarlo a través de los orificios, puede conducir a una atrofia progresiva de la MG. Esta condición se refleja en los parámetros de la superficie ocular que influyeron negativamente tanto en el TFBUT como en el test de Schirmer. Fan Fang et al. [23] investigaron la relación entre la MGD y los niveles de HbA1c en pacientes con DM tipo II e informaron que es probable que una HbA1c superior o igual al 7 % provoque disfunciones de la MG, especialmente relacionadas con el grosor de la capa lipídica y la pérdida del porcentaje de MG.

Realizamos un análisis similar dividiendo a los pacientes según su nivel de HbA1c, pero no identificamos diferencias entre las variables analizadas. Este hecho podría estar relacionado con nuestra pequeña muestra pero también con una población de diabéticos con buena compensación glucémica y baja fluctuación de HbA1c. Solo cinco pacientes tenían valores de Hba1c superiores al 7 por ciento, por lo que una comparación entre estos grupos no puede proporcionar información útil. Sería interesante comprender cuánto afectan la edad y la diabetes al cambio de MG, estudiar una muestra grande a lo largo de los años, incluidos pacientes no diabéticos, y comparar los cambios de la meibografía según el valor de la glucemia.

4.2. hormonas

Papel El papel de los andrógenos en la función de la MG ya se ha dilucidado [29-31]. Las MG son glándulas sebáceas y se sabe que los andrógenos regulan el desarrollo, la diferenciación y la producción de lípidos de las glándulas sebáceas en todo el cuerpo [29,32]. La actividad y la secreción de las glándulas sebáceas disminuyen con la edad, y esta disfunción asociada con el envejecimiento se ha correlacionado tanto con la atrofia de las células acinares como con una reducción de los niveles séricos de andrógenos [33]. Sullivan et al. han demostrado que el envejecimiento en hombres y mujeres va acompañado de un aumento significativo del eritema del párpado inferior, telangiectasias, queratinización, márgenes posteriores irregulares, metaplasia del orificio y secreciones opacas [34].

Además, la suposición de medicamentos antiandrógenos conduce a MGD, perfiles de lípidos alterados en las secreciones de MG, disminución de la estabilidad de la película lagrimal y ojo seco por evaporación [35]. Nuestra población reflejó estos estudios; El DHEAS disminuyó con la edad y se asoció con una modificación de la tinción de la superficie ocular (vBS). El análisis de regresión entre DHEAS y la edad mostró que la edad predice bien el nivel de DHEAS (F=17.9; p < 0.001), lo que sugiere que el 52 por ciento de la variación fue predicha por la edad.

Se considera que la disminución en la producción de DHEAS con la edad juega un papel importante en los efectos proinflamatorios mediados por IL-6-en humanos [36]. DHEAS y ASD inhibieron de forma dependiente de la concentración la producción de IL-6 de las células mononucleares de sangre periférica, pero sus niveles disminuyeron significativamente con la edad y este hecho conduce al aumento de la producción de IL-6 durante el proceso de envejecimiento [36]. Este hallazgo podría ser un cofactor significativo para la manifestación de enfermedades inflamatorias y relacionadas con la edad, como la DGM.

Niveles más altos en lágrimas de interleucina (IL){{0}}, IL-6, quimiocina IL-8, IL-10, IFN- y factor de necrosis tumoral-, TNF - se han encontrado en pacientes con ojo seco [10]; se necesitan más estudios para definir si la IL-6 en pacientes con DGM puede ser un buen biomarcador de esta patología. Un nivel alto de cortisol se asoció con un nivel más alto de IL-6 y se informó que la gravedad de la inflamación se asoció con una proporción baja de DHEAS/cortisol [37]. Curiosamente, también destacamos que tanto el cortisol como el ASD se asociaron positivamente con la longitud de la MG; este resultado podría significar que estas hormonas son biomarcadores de la longitud de la MG y que pueden tener un papel en el seguimiento de los pacientes con MGD. Sin embargo, solo ASD mostró un resultado significativo en el análisis de regresión. ASD predice un efecto significativo en la longitud de MG (F=4.72; p < 0.045), lo que sugiere que este factor predice el 22 por ciento de la variación. Esto significa que se puede considerar como un biomarcador sérico de modificación de MG, incluso si se necesita estudiar una muestra grande para confirmar esta teoría.

4.3. Niveles de lípidos en sangre IMC y función

Un metanálisis sistemático informó una fuerte correlación positiva entre la dislipidemia y la DGM y sugirió realizar estudios prospectivos para demostrar una relación temporal con la DGM que precede a la dislipidemia [38]. En nuestro estudio no identificamos esta asociación porque nuestra población tenía un valor global normal de colesterol total y solo un paciente tenía un valor superior a 200 mg/mL, por lo que la muestra no era representativa de esta condición. Curiosamente, un alto nivel de triglicéridos se relacionó con una reducción de la longitud de MG. Butovich et al. [39] describieron una nueva condición que denominaron síndrome de triglicéridos altos/ceras bajas (HTLW).

Observaron grupos muy reducidos de lípidos meibomianos normales, como ésteres de cera y ésteres de colesterilo en el meibo y las lágrimas, y un aumento de 20x a 30x en la fracción de triglicéridos por encima de la norma sin ningún cambio en la prueba de perfil de lípidos en sangre de rutina. Nuestra asociación entre el nivel alto de triglicéridos y la reducción de la longitud de la MG es bastante innovadora y podemos suponer que es el primer cambio de morfología en la forma meibomiana que refleja la modificación en el secreto meibomiano. Un cambio en el componente meibomiano puede modificar su viscosidad y hacer que aumente la presión para expulsar meibomio de los orificios. Tao Yu et al. [26] identificaron un aumento en la resistencia al flujo de salida de meibomio en pacientes con DM tipo 2 debido a alguna obstrucción del orificio de la MG.

Creemos que hay al menos dos factores que justifican estos cambios. Por un lado, hay un aumento de la viscosidad meibomiana y, por otro lado, la obstrucción del orificio del MG se debe a la queratinización relacionada con el proceso proinflamatorio. Este aumento de la presión en la luz de las MG podría ser una explicación del aumento de la anchura de la MG, y este cambio anatómico puede hacer que las MG se atrofien. Se encontró que el percentil de IMC es un predictor de tortuosidad y atrofia de la MG en pacientes pediátricos [40] y también un riesgo de MGD en la población adulta [41].

En nuestra investigación, el IMC no se asoció con ningún parámetro analizado. Otros colegas [38] comunicaron hallazgos similares. En nuestra población, la distribución del IMC no fue representativa porque los pacientes se clasificaron solo como normales y con sobrepeso sin ningún paciente en el percentil de obesidad. Este estudio tiene varias limitaciones; la muestra que analizamos es pequeña y se obtuvo de un único centro médico. La incorporación de sujetos de edad avanzada también puede enturbiar la relación entre las anomalías de los lípidos en las muestras de sangre y la DGM.

Además, nuestra muestra fue representativa solo de pacientes mujeres. En nuestro centro, los pacientes varones que se quejaban de síntomas de DGM eran muy pocos y muchos de ellos tomaban medicamentos antiandrógenos o eran grandes fumadores. Ambos fueron criterios de exclusión para nuestro estudio. Para proporcionar una representación correcta de la población, sería necesario aumentar la muestra incluyendo también pacientes masculinos. Todos los datos se obtuvieron de una sola visita y la meibografía se realizó en un solo momento sin estudios longitudinales prospectivos, por lo que es difícil determinar si los cambios en la morfología de la MG se asociaron con el estado de la DM y/o el cambio en los niveles hormonales. Además, la ausencia de grupos de control no permite establecer ninguna diferencia entre pacientes con MGD y sin MGD.

En general, este estudio proporciona un punto de partida para futuras investigaciones. Creemos que la identificación de biomarcadores clínicos es de gran utilidad para el tratamiento de estos pacientes, especialmente en aquellos centros donde no se dispone de meibografía. Los niveles de cortisol, DHEAS, ASD y triglicéridos mostraron asociaciones interesantes en nuestra población diabética. En cuanto a la meibografía en pacientes con DM tipo 2, el aumento de la anchura de la MG parece ser el principal movimiento y su detección precoz puede suponer una mejora en el tratamiento del paciente.

No podemos afirmar que el tratamiento precoz pueda frenar la progresión de la enfermedad y reducir la pérdida de área de la MG pero sería interesante estudiar la evolución de este parámetro en estudios longitudinales. Si bien este estudio tiene varias limitaciones, es el primero en informar algunas asociaciones entre los parámetros de MG obtenidos por meibografía y los biomarcadores séricos. Los estudios futuros, que quizás incluyan el análisis de lípidos de meibum y los niveles de citoquinas en lágrimas, también pueden aclarar aún más la conexión entre estos parámetros, la arquitectura de MG y la función.

El mecanismo de Cistanche potencia el efecto de la testosterona

Se ha descubierto que Cistanche aumenta los niveles de testosterona de varias maneras. En primer lugar, contiene compuestos conocidos como equinacósido y acteósido, que se ha demostrado que mejoran la producción de la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria. LH estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona. Cistanche también contiene polisacáridos y glucósidos feniletanoides, que han demostrado tener propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

Esto puede ayudar a reducir el estrés oxidativo y la inflamación en los testículos, lo que puede afectar la producción de testosterona. Además, se ha descubierto que Cistanche aumenta la expresión de genes involucrados en la síntesis de testosterona y reduce la actividad de las enzimas que descomponen la testosterona, como {{0} }alfa-reductasa. En general, se cree que la combinación de estos mecanismos contribuye a los efectos potenciadores de la testosterona de Cistanche.

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