Inflamación, linfáticos y enfermedades cardiovasculares: amplificación por enfermedad renal crónica

Resumen Propósito de la revisión—La enfermedad renal es un fuerte modulador de la composición y el metabolismo del microbioma intestinal que produce toxinas yfactores inflamatorios. Las vías principales de estos factores dañinos son los vasos sanguíneos y los nervios. Aunque los vasos linfáticos son responsables de la eliminación de los líquidos intersticiales, las macromoléculas y las células, se sabe poco sobre si y cómo.impactos de la lesión renalla red linfática intestinal.

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Hallazgos recientes—La lesión renal estimula la linfangiogénesis intestinal, activa las células endoteliales linfáticas y aumenta el flujo linfático mesentérico. La linfa mesentérica deanimales con daño renalcontiene niveles elevados de citoquinas, células inmunes, isolevuglandina (IsoLG), un dicarbonilo altamente reactivo, y de apolipoproteína AI (apoAI). El IsoLG aumenta en el íleon de los animales con lesión renal y las células epiteliales intestinales expuestas a la mieloperoxidasa producen más IsoLG. La apoAI modificada con IsoLG aumenta directamente las contracciones de los vasos linfáticos y activa las células endoteliales linfáticas. La inhibición de IsoLG mediante el tratamiento con eliminador de carbonilo reducelinfangiogénesis intestinalenanimales con daño renal. La investigación de nuestro grupo y de otros sugiere un nuevo mediador (apoAI modificada con IsoLG) y una nueva vía (red linfática intestinal) en la comunicación cruzada entre los riñones, los intestinos y el corazón.

Resumen—Se activa la lesión renallinfangiogénesis intestinal y aumenta el flujo linfático a través de mecanismos que involucran IsoLG generado intestinalmente. Los datos identifican una nueva vía en el eje riñón intestino-corazón y presentan un nuevo objetivo para las alteraciones intestinales inducidas por la enfermedad renal que pueden disminuir la principal consecuencia adversa de la insuficiencia renal, a saber, la enfermedad cardiovascular.

Palabras claveEnfermedad renal crónica; Intestinos; Linfáticos;Activación inmune; isolevuglandinas

Introducción

La inflamación es un mediador clave de las enfermedades cardiovasculares

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad en todo el mundo, y la enfermedad aterosclerótica que provoca ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares es su presentación más común. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es fundamental en la patogénesis de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, si bien las terapias hipolipemiantes proporcionan un gran beneficio para la aterosclerosis y reducen eficazmente los eventos CV, persiste un riesgo residual considerable [1]. Durante las últimas dos décadas, el clásico "riesgo de colesterol residual" ha sido reemplazado por el "riesgo inflamatorio residual". El concepto cambiante refleja abundantes datos experimentales, epidemiológicos y de ensayos clínicos, que demuestran que la inflamación es un factor crítico de la ECV aterosclerótica. Los estudios en animales y los hallazgos clínicos muestran que las células inflamatorias tienen un papel clave en el inicio y la progresión de la ECV [2]. La acumulación de macrófagos cargados de colesterol en la íntima arterial es el sello distintivo de la formación de estrías grasas ateroscleróticas [3]. La infiltración posterior de neutrófilos y linfocitos de células T y B determina la vulnerabilidad a la rotura de la placa y, por tanto, a episodios agudos de ECV. Las células inflamatorias liberan varios factores que determinan el crecimiento y la estabilidad de la placa, y citocinas proinflamatorias que activan las células endoteliales y reclutan leucocitos adicionales que perpetúan la respuesta inflamatoria local. Las citocinas también estimulan la proliferación de células del músculo liso y el depósito de matriz extracelular, así como las colagenasas, que ayudan a degradar las capas fibrosas y reducir la síntesis de colágeno, por lo queaumento de la susceptibilidad a la placaromperse presentándose comoevento clínico agudo de ECV. 

Los estudios de tratamiento intensivo con estatinas hipolipemiantes demostraron mejores resultados cardiovasculares y también descubrieron su capacidad para reducir los marcadores inflamatorios, específicamente la proteína C reactiva (PCR) y las interleucinas (IL), incluida la IL-1 [2]. La PCR es un indicador sensible de inflamación sistémica que actúa como impulsor y marcador de aumento de la inflamación. Los niveles séricos de PCR están altamente correlacionados con el riesgo de futuros eventos de ECV aterosclerótico. La interleucina-1 estimula la producción de IL-6, que a su vez estimula la producción de PCR. El histórico ensayo clínico Canakinumab Anti-inflamatorio Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) en pacientes con infarto de miocardio y un nivel de PCR > 2 mg/L demostró que la administración del anticuerpo monoclonal Canakinumab que se dirige a la vía de inmunidad innata IL-1 durante 4 años condujeron a una tasa significativamente menor de eventos cardiovasculares recurrentes en comparación con el placebo [4]. Los pacientes que alcanzaron durante el tratamiento niveles de PCR de alta sensibilidad (hs) < 2 mg/l fueron los que más se beneficiaron. El efecto beneficioso se observó sin reducción de los niveles de lípidos desde el inicio, avanzando así la "hipótesis inflamatoria de la ECV aterosclerótica". Estudios que utilizan otrosantiinflamatorioLos agentes solidificaron aún más la hipótesis inflamatoria. El Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) probó el fármaco antiinflamatorio colchicina y mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, particularmente una disminución en el riesgo de accidente cerebrovascular y angina que requieren revascularización coronaria [5]. El ensayo Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) demostró que las dosis bajas de colchicina redujeron significativamente el criterio de valoración compuesto primario de muerte CV, infarto de miocardio (IM) no relacionado con procedimientos, accidente cerebrovascular isquémico o revascularización coronaria impulsada por isquemia [6]. Aunque canakinumab y colchicina son fármacos muy diferentes, ambos se dirigen al inflamasoma NLRP3, un complejo multiproteico que media la inflamación, incluso en las placas ateroscleróticas [7]. El ensamblaje y la activación de NLRP3 están impulsados ​​por varios estímulos proaterogénicos, que incluyen lipoproteínas modificadas, cristales de colesterol, lipopolisacáridos y especies reactivas de oxígeno. Aunque canakinumab y colchicina actúan en diferentes niveles de las vías NLRP3, la relevancia central de NLRP3 se ve subrayada por ensayos clínicos fallidos que utilizaron agentes antiinflamatorios dirigidos a otras vías inflamatorias, como los inhibidores de la proteína quinasa asociada a mitógenos (MAP) p38, la formas secretoras o asociadas a lipoproteínas de fosfolipasa A2 (sPLA2 y Lp-LPA2), e inhibición de la señalización purinérgica con metotrexato [8]. En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que los mediadores de la vía del inflamasoma NLRP3, incluidos IL-1, IL-18 y el efector descendente IL-6, son objetivos atractivos para reducir las enfermedades cardiovasculares.

Además de ateroscleróticoarteriopatía coronaria, la ECV debida a insuficiencia cardíaca resultante de isquemia o sobrecarga hemodinámica también tiene una contribución importante de los sistemas inflamatorio/inmunitario [9]. Los biomarcadores de inflamación subclínica, incluidos IL-6, TNF- y PCR, predicen la incidencia de insuficiencia cardíaca en la comunidad y también predicen los resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida pero estable, así como en pacientes que presentan descompensación aguda. insuficiencia cardíaca [10, 11]. Los modelos animales y los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica tienen una mayor infiltración miocárdica con componentes celulares, incluidos macrófagos, mastocitos y células B, así como componentes no celulares de la respuesta inmune, incluidas citocinas proinflamatorias (TNF, IL{{7 }}ß, e IL-6) ​​[12]. La insuficiencia cardíaca también aumenta los receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo RIG-I (inducibles por ácido retinoico), los receptores tipo NOD (NLR) y el inflamasoma NLRP3 en cardiomiocitos, células endoteliales y tejidos. -células inmunes residentes. Los ensayos preclínicos en curso dirigidos a la inflamación utilizan terapias anticitocinas, terapias antiinflamatorias, terapias inmunomoduladoras y estrategias dirigidas a respuestas autoinmunes, incluidos antagonistas de CCR2 de molécula pequeña, un anticuerpo anti-CCR2 128,129, antagonistas de la vía CXCR3-CXCL9/CXCL10, así como así como terapias basadas en anticuerpos dirigidas a las células T [9]. Curiosamente, un subanálisis del estudio CANTOS reveló que canakinumab provocó una reducción dependiente de la dosis en los resultados clínicos de la insuficiencia cardíaca, lo que respalda la idea de que la inhibición de la IL-1ß puede beneficiar a los pacientes con insuficiencia cardíaca [13]. Al igual que los pacientes con ECV aterosclerótica, la mayor reducción en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o mortalidad relacionada con la insuficiencia cardíaca se observó en aquellos con la mayor reducción en hsCRP.

El producto de oxidación de lípidos IsoLG está detrás de la inflamación y contribuye a las enfermedades cardiovasculares. Una consecuencia fisiopatológicamente importante de la inflamación en las enfermedades cardiovasculares implica la generación de moléculas oxidativas que reaccionan con las lipoproteínas y provocan la peroxidación. La peroxidación lipídica conduce a la formación de prostaglandina H2, que también se estimula durante la inflamación, y a la subsiguiente reordenación espontánea de intermediarios que forman dicarbonilos reactivos, incluidos 4-oxonominal (4-ONE), malondialdehído (MDA), e isolevuglandinas (IsoLG). Estos dicarbonilos lipídicos reactivos se unen covalentemente al ADN, proteínas y fosfolípidos, alterando así las funciones celulares y de las lipoproteínas. Por ejemplo, las partículas de HDL se vuelven disfuncionales mediante la modificación con IsoLG, lo que perjudica la capacidad de las HDL para facilitar la salida de colesterol de los macrófagos y no solo reduce la capacidad de las HDL para inhibir la inducción de citoquinas sino que también potencia la expresión de IL-1 inducida por LPS [14]. Estas modificaciones de los lípidos se han relacionado con el daño oxidativo en una variedad de enfermedades, incluidashipertensión, enfermedad de alzheimer, degeneración macular, carcinogénesis gastrointestinaly aterosclerosis [15-17]. Es importante destacar que, aunque el tratamiento con antioxidantes predice beneficios, los antioxidantes como la vitamina C o E han demostrado ser supresores relativamente ineficaces del daño oxidativo yPeroxidación lipídica[18, 19]. Las posibles razones de los resultados decepcionantes de estas terapias son que se necesitan altas dosis de antioxidantes para suprimir la peroxidación lipídica y porque las especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeñan funciones críticas en varias vías de señalización celular en la fisiología normal, incluida la protección contra infecciones bacterianas. Un estudio reciente utilizó eliminadores de moléculas pequeñas que reaccionan selectivamente con especies de lípidos dicarbonilo sin alterar los niveles de ROS, evitando así que los lípidos dicarbonilos reactivos modifiquen las macromoléculas celulares y sin alterar la señalización y función normal de ROS [17]. El estudio utilizó 2-hidroxibencilamina (2-HOBA), que reacciona rápidamente con dicarbonilos lipídicos como IsoLG y MDA. 2-El tratamiento con HOBA atenuó significativamente la aterosclerosis en ratones Ldlr-/- hipercolesterolémicos al inhibir varias vías proaterogénicas. 2-HOBA inhibió la muerte celular y la formación de núcleos necróticos en las lesiones, lo que llevó a la formación de placas más estables, lo que se reflejó en un mayor contenido de colágeno y un mayor espesor de la capa fibrosa. De acuerdo con los efectos beneficiosos de 2-HOBA sobre la aterosclerosis, el contenido de aductos de IsoLG y MDA de la lesión aterosclerótica se redujo notablemente en los ratones tratados frente a los de control, lo que refleja la eliminación de dicarbonilos reactivos. Tanto la lipoproteína de baja densidad (LDL) como la lipoproteína de alta densidad (HDL) contenían menos MDA. El estudio también demostró que 2-el tratamiento con HOBA promovía una función HDL más eficiente para reducir las reservas de colesterol de los macrófagos. Curiosamente, el HDL de humanos con hipercolesterolemia familiar (FH) grave, que tienen un gran riesgo de sufrir eventos tempranos de ECV, contenía un aumento de aductos de MDA en comparación con los sujetos de control. Además, el HDL en sujetos con FH fue extremadamente ineficaz para reducir las reservas de colesterol de los macrófagos. Estas observaciones en modelos animales y humanos respaldan la posibilidad de que la eliminación de dicarbonilo reactivo sea un enfoque terapéutico novedoso para la ECV aterosclerótica. Especialmente interesante es la posible aplicación de estos pequeños eliminadores de moléculas en el contexto de inflamación crónica de bajo grado y estrés oxidativo, como en individuos conenfermedad renal crónica. 

IsoLG en células inmunes estimula las citocinas que promuevenDisfunción vascular—Disfunción vasculary el endurecimiento acompañan a múltiples patologías, incluidas la hipertensión, la aterosclerosis, el envejecimiento, la obesidad y la diabetes [20-22]. El exceso de producción de ROS es una característica común de lesión y disfunción vascular. Los estudios realizados en animales de experimentación implican la producción de ROS en la fibrosis de muchos tejidos y órganos, incluidos los vasos sanguíneos, los riñones y los pulmones [23, 24]. En la hipertensión, las células dendríticas presentadoras de antígenos (DC) desarrollan aumentos en la formación de superóxido dependientes de la NADPH oxidasa, lo que conduce a proteínas modificadas con IsoLG. Estas proteínas aducidas por IsoLG actúan como neoantígenos que luego se presentan a las células T, promoviendo la diferenciación de células T vírgenes en células productoras de IL17-A [16, 25-28]. Un estudio de Wu et al. Descubrieron que el estrés oxidativo crónico conduce a la acumulación de proteínas aducidas por IsoLG en las CD y promueve la activación, polarización y proliferación de las células T [29]. Las células inmunes se infiltran en la adventicia y la grasa perivascular, activando las células T para que liberen las citoquinas proinflamatorias IL-17A, TNF- e IFN- [26, 27]. La producción de IFN es la base de la fibrosis asociada a la hipertensión en los riñones, las arterias y el corazón [28]. La presencia de aductos IsoLG y células T en la aorta humana se ha correlacionado significativamente con la fibrosis aórtica [29]. La liberación de citoquinas por las células T activadas en el espacio perivascular promueve el depósito de colágeno y el endurecimiento de la aorta, lo que aumenta la velocidad de la onda del pulso y finalmente culmina en inflamación vascular, fibrosis y disfunción. La modificación IsoLG de las autoproteínas puede ser un mecanismo potencial que vincule el estrés oxidativo con la activación inmune y puede proporcionar información sobre cómo el estrés oxidativo conduce a inflamación y lesiones vasculares.

Papel de los linfáticos en elDesarrollo y progresión de la ECVEl sistema linfático está compuesto por vasos linfáticos, ganglios linfáticos y órganos linfoides; El sistema linfático desempeña un papel fundamental en la regulación inmunitaria, la absorción de grasas y la homeostasis de los líquidos tisulares. Desde las primeras etapas embrionarias hasta la edad adulta, el sistema linfático está estrechamente asociado con el sistema cardiovascular. A las 5-6 semanas de desarrollo en humanos, el tejido venoso da lugar a un plexo primitivo de capilares linfáticos. Después del nacimiento, estos capilares continúan desarrollándose hasta convertirse en una red madura de vasos con extremos ciegos altamente permeables que drenan el líquido intersticial, las macromoléculas y las células inmunitarias, denominadas colectivamente linfa, hacia vasos colectores más grandes. Estos vasos son significativamente menos permeables, tienen válvulas unidireccionales y están envueltos en capas de músculo liso que bombean linfa hacia los ganglios linfáticos. Aquí, se filtra la linfa y las células presentadoras de antígenos absorben las partículas extrañas para iniciar respuestas inmunitarias específicas. El líquido y las macromoléculas restantes se transportan a través del conducto torácico y de regreso a la circulación sistémica a través de la vena subclavia [30]. Históricamente, el sistema linfático ha sido poco estudiado, en parte debido a los desafíos técnicos de visualizar vasos transparentes. Sin embargo, como resultado de los avances realizados en el descubrimiento de marcadores genéticos, ahora es evidente que los linfáticos desempeñan un papel fundamental en la regulación de la fisiología normal del sistema de órganos y, lo que es más importante, pueden contribuir a la progresión de numerosas enfermedades si están comprometidos.

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