Información sobre la enfermedad renal poliquística autosómica dominante a partir de estudios genéticos

Abstracto

Poliquístico autosómico dominantenefropatíaes la causa monogénica más común de ESKD.Estudios genéticosde pacientes y modelos animales han informado patobiología de la enfermedad. Apoye firmemente un "modelo de umbral" en el que la formación de quistes se desencadena por una dosis de policistina funcional reducida por debajo de un umbral crítico dentro de las células epiteliales tubulares individuales debido a mutaciones somáticas y de línea germinal PKD1 y PKD2, mutaciones de genes (p. ej., SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 y ALG9) en la vía biosintética de la proteína del retículo endoplásmico, o mosaicismo somático.Prueba genéticapotencialmente puede proporcionar información de diagnóstico y pronóstico sobre quistesnefropatía. Sin embargo, la detección de mutaciones de PKD1 es un desafío debido a su gran tamaño y complejidad, lo que la hace costosa y laboriosa.

Además, las pruebas genéticas convencionales basadas en la secuenciación de Sanger actualmente son limitadas para dilucidar las causas de la atípica.poliquistosis renal, como la discordancia de enfermedades dentro de la familia, enfermedades atípicasriñónpatrones de imágenes y gravedad de la enfermedad discordante entre el volumen renal total y la tasa de disminución de eGFR. Además, los factores ambientales,genéticomodificadores y el mosaicismo somático también contribuyen a la variabilidad de la enfermedad, lo que limita aún más el pronóstico por clase de mutación en pacientes individuales. Las innovaciones recientes en la secuenciación de próxima generación están preparadas para transformar y ampliar el diagnóstico molecular a costos razonables. Mediante la detección integral de múltiples enfermedades quísticas y genes modificadores, se espera que el panel de genes específicos, el exoma completo o la secuenciación del genoma completo mejoren la precisión diagnóstica y pronóstica para avanzar en la medicina personalizada en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante.

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ANTES MÁS Información:david.deng@wecistanche.com

Introducción

Enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD)Es un trastorno multisistémico caracterizado por el crecimiento de numerososquistes renalesy expansión del volumen renal que conduce a ESKD en la mayoría de los pacientes. La hipertensión, la hematuria macroscópica, la ruptura e infección del quiste, los cálculos renales y el dolor en el flanco son complicaciones renales comunes. Al mismo tiempo, las manifestaciones extrarrenales incluyen quistes hepáticos y pancreáticos, aneurismas vasculares, anomalías de las válvulas cardíacas, hernias y diverticulosis. Estimación de la prevalencia deADPKDha sido un desafío debido a la variable penetrancia dependiente de la edad y la evaluación clínica incompleta en la población general. Los estudios epidemiológicos de casos de ADPKD comprobados clínicamente informaron una prevalencia puntual de 2,4–9.0 por 10,000. Por el contrario, un estudio reciente de secuenciación genómica en grandes poblaciones arrojó una estimación mínima de 1 por 1000. La identificación de PKD1 en 1995 y PKD2 en 1996 facilitó el desarrollo de diagnósticos moleculares basados ​​en secuencias de ADN. Desde entonces, impulsada por los avances en la tecnología de secuenciación, nuestra comprensión de las complejidades de la base genética de la enfermedad renal quística ha evolucionado. Los mensajes importantes subyacentes a esta revisión son que no todos los pacientes con quistes renales múltiples tienenADPKDy esoADPKDy la poliquistosis hepática autosómica dominante (ADPLD) representan un espectro fenotípico, y ambas enfermedades resultan de alteraciones en la función de la policistina. Discutimos cómo los estudios genéticos han informado nuestra comprensión de la patobiología de ADPKD. También discutimos las indicaciones clínicas actuales para las pruebas genéticas en sospechaADPKDy su papel en evolución en el esclarecimiento de las causas genéticas de atípicaenfermedad renal poliquística (PKD). En el Recuadro 1 se proporciona un glosario de términos utilizados en esta revisión.

Los estudios genéticos informaron sobre los mecanismos de la enfermedad en la PQRAD

Las mutaciones de dos genes, PKD1 y PKD2 (que codifican dos proteínas integrales de membrana, policistina-1 y policistina-2 [o TRPP2], respectivamente), son responsables de la mayoría de los casos de ADPKD resueltos genéticamente. La policistina-1 es una proteína grande con características funcionales que sugieren un receptor de función desconocida, mientras que la policistina-2 es un canal catiónico inespecífico; ambos interactúan a través de sus colas citoplasmáticas para modular una nueva vía de señalización en los cilios primarios. La expresión variable de la enfermedad es una característica notable de ADPKD. Aunque el defecto hereditario de la línea germinal está presente en todas las células, se forman quistes en el 5% de los túbulos y la dilatación quística es focal dentro de cada túbulo. Estas observaciones, junto con el descubrimiento de mutaciones somáticas PKD1 o PKD2 en quistes renales y hepáticos de pacientes conADPKD, condujo a la hipótesis de un mecanismo celular recesivo para la cistogénesis en el que la inactivación de ambas copias de PKD1 o PKD2 en una célula epitelial tubular individual

se requiere para iniciar la formación de quistes. Sin embargo, esta hipótesis se cuestionó inicialmente debido a una baja proporción de mutaciones somáticas de PKD1 identificadas en los quistes de pacientes con mutaciones de PKD1 en la línea germinal, aunque en estudios anteriores solo se examinó la región no duplicada de PKD1. Usando PCR específica de locus y secuenciación de próxima generación (NGS), un estudio reciente evaluó e identificó de manera integral mutaciones somáticas privadas de PKD1 y PKD2 en el 90 por ciento de 128 quistes de nueve pacientes, proporcionando la evidencia más definitiva en apoyo de la hipótesis anterior. Sin embargo, la inactivación completa de ambas copias de PKD1 o PKD2 no es necesaria para la iniciación del quiste, ya que los estudios de modelos de ratones mutantes hipomórficos mostraron el desarrollo de quistes con niveles bajos (aproximadamente el 20 por ciento) de policistina-1. Actualmente, el modelo de "umbral" de cistogénesis proporciona la mejor explicación de los estudios en humanos y animales hasta la fecha. En consecuencia, la reducción de la dosis funcional de policistina-1 por debajo de un umbral crítico (es decir, aproximadamente del 20 al 30 por ciento) dentro de las células epiteliales tubulares debido a mutaciones somáticas y de la línea germinal en PKD1 o PKD2, el tipo (es decir, proteína truncada versus no truncada) de mutación, y los factores estocásticos locales parecen desencadenar la formación de quistes individuales. Sin embargo, el momento también parece ser importante: la inactivación de Pkd1 antes de los 13 días después del nacimiento en un modelo de ratón resultó en una enfermedad quística grave dentro de las 3 semanas; por el contrario, la inactivación de Pkd1 después de 14 días de edad en el mismo modelo resultó en un curso indolente con desarrollo de quistes solo después de 5 meses. Además,enfermedad renal quísticaen el modelo de inducción tardía fue exacerbado porlesiones renales, como la isquemia-reperfusión y la obstrucción tubular por depósito de cristales (también conocido como el "modelo del tercer golpe"). En conjunto, estos hallazgos sugieren que factores adicionales más allá de los "segundos golpes" contribuyen a la expansión de los túbulos dilatados en macroquistes. Curiosamente, un estudio reciente de ratones mutantes Pkd1 sugiere que los factores locales que surgen de quistes individuales pueden promover que los túbulos dilatados adyacentes se conviertan en quistes francos en grupos (también conocido como "efecto bola de nieve").

Estudios genéticos recienteshan identificado un mecanismo novedoso por el cual las mutaciones en múltiples genes que codifican proteínas que funcionan en la vía biosintética de proteínas del retículo endoplásmico (ER) causan ADPLD al modular la dosis de policistina-1 (Tabla 1). Específicamente, las proteínas de translocación codificadas por SEC63 y SEC61B son necesarias para la entrada de proteínas nacientes en el ER, mientras que las proteínas codificadas por ALG8, ALG9 y PMM2 son necesarias en el ER para la N-glicosilación de proteínas nacientes. La glucosidasa II, compuesta por una subunidad a codificada por GANAB y una subunidad b codificada por PRKCSH, elimina las moléculas de glucosa de las proteínas nacientes después del control de calidad del ciclo calnexina/calreticulina antes de exportarlas al complejo de Golgi (Figura 1). Además, un cofactor de la proteína Ig de unión codificada por DNAJB11 funciona como chaperona en la sala de emergencias para controlar el plegamiento, el tráfico y la degradación de proteínas, incluida la policistina-1 y la policistina-2. Las mutaciones de cualquiera de los genes anteriores pueden reducir la dosis funcional de policistina-1 al afectar su modificación postraduccional y su tráfico a la membrana celular y, por lo tanto, pueden modificar la gravedad de la enfermedad quística en el contexto de ADPKD.

Figura 1.|Representación esquemática de la maduración del retículo endoplásmico y la N-glicosilación de policistina naciente-1 (PC-1) y policistina-2 (PC-2). Las mutaciones en PKD1 y PKD2 causan poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD); las mutaciones en SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB y PRKCSH causan poliquistosis hepática autosómica dominante; las mutaciones en PKHD1 causan poliquistosis renal autosómica recesiva; y las mutaciones en ALG9 y GANAB causan ADPKD atípica. Todas las condiciones tienen superposición fenotípica e incluyen algún grado de quistes renales y hepáticos, y están relacionadas con alteraciones en la dosis funcional del complejo PC-1/PC-2 maduro.

Los mecanismos por los cuales la reducción de la señalización de policistina en los cilios primarios de las células epiteliales tubulares conduce a la enfermedad quística aún no se conocen por completo. Se ha demostrado que las terapias experimentales dirigidas al aumento de cAMP, la activación del objetivo de mamíferos del complejo 1 de rapamicina (mTORC1) y la reducción de la señalización de la proteína quinasa activada por 5ʹ-AMP retrasan la progresión de la enfermedad quística (Figura 2). El tolvaptán, un antagonista del receptor 2 de vasopresina, ha tenido éxito en la desaceleración de la progresión de la ADPKD en humanos al reducir la señalización de AMPc. De interés, un estudio reciente de modelos PKD murinos mostró que la ablación de los cilios primarios mediante la inactivación de un gen ciliar (ya sea Kif3 o Ift20) resultó en una enfermedad leve, mientras que la inactivación de Pkd1 o Pkd2 resultó en una enfermedad grave. Inesperadamente, la ablación de los cilios primarios además de la inactivación de Pkd1 o Pkd2 en estos modelos dio como resultado una atenuaciónnefropatíaen comparación con la inactivación de Pkd1 o Pkd2 sola. En conjunto, estos datos implican la existencia de una vía de señalización basada en los cilios aún no identificada que interactúa con el complejo de policistina para modular la gravedad de la enfermedad del quiste y la pérdida de la función de los cilios parece ser protectora en el contexto de la ADPKD.

Evolución de las tecnologías de detección de mutaciones en ADPKD

La detección de mutaciones de PKD1 ha sido un desafío debido a su gran tamaño, complejidad y alto contenido de GC. El gen consta de 46 exones y codifica un transcrito de 12,912-pb, que abarca una región genómica de 50-kb. Sus primeros 33 exones están duplicados en seis pseudogenes con una identidad de secuencia de ADN de aproximadamente el 98 por ciento. El alto nivel de identidad de la secuencia de ADN con los pseudogenes crea la posibilidad de llamadas de genotipo falso positivo y negativo porque una mutación de pseudogen puede llamarse incorrectamente como presente en PKD1, y una mutación de PKD1 puede pasarse por alto si la señal es superada por la secuencia normal. en los pseudogenes cuando se utiliza el ensayo de captura de ADN. El primer protocolo para una pantalla completa de mutación de PKD1 aprovechó los raros desajustes entre la región duplicada de PKD1 y sus pseudogenes para generar plantillas específicas de locus para reacciones de secuenciación anidadas posteriores. Se requieren cinco PCR de largo alcance para generar amplicones específicos de PKD1-a partir de la región duplicada, seguidas de 65 PCR anidadas para examinar el gen completo. Este protocolo proporciona una protección sólida contra la amplificación genómica espuria de los pseudogenes PKD1 y produjo una alta tasa de diagnóstico de aproximadamente 80 a 90 por ciento en cohortes clínicas seleccionadas, pero requiere mucha mano de obra y es costoso.

Figura 2.|Información sobre la patobiología de la ADPKD a partir de estudios de genética humana y animal. AMPK, proteína quinasa activada por 5ʹ-AMP; RE, retículo endoplásmico; ERK, quinasa regulada por señal extracelular; JAK-STAT, transductor de señal de quinasa Janus y activador de la vía de señalización de la transcripción; mTOR, blanco mamífero de la rapamicina.

Un protocolo posterior generó amplicones de PCR específicos de locus de largo alcance para ambos genes (es decir, ocho para PKD1 y seis para PKD2) y los multiplexó a partir de muestras de pacientes individuales como bibliotecas con códigos de barras para una secuenciación de alto rendimiento. Este último enfoque reduce significativamente la carga de trabajo y los costos del laboratorio y actualmente lo utilizan varios laboratorios de investigación; sin embargo, todavía requiere una experiencia técnica considerable. Más recientemente, se aplicó la secuenciación del exoma dirigida por paneles de genes personalizados que utilizan la captura de ADN o la secuenciación del genoma completo para la detección de mutaciones de PKD1 y PKD2, con resultados prometedores y una precisión del 0,95 por ciento para casos resueltos previamente; sin embargo, se requieren análisis bioinformáticos sofisticados.

La clase de mutación predice la gravedad promedio de la enfermedad renal en la ADPKD

La detección de mutaciones de pacientes con ADPKD enriquecidos con características clínicas de alto riesgo para la progresión informa que el 75 por ciento de los casos portaban mutaciones PKD1, aproximadamente el 15 por ciento portaban mutaciones PKD2 y al menos el 10 por ciento de los casos no tenían mutación detectada. Por el contrario, la detección de mutaciones de pacientes determinados con normal o casi normalFunción del riñóninformaron que el 60 por ciento de los casos portaban mutaciones PKD1, el 25 por ciento portaban mutaciones PKD2 y el 15 por ciento no tenían mutación detectada. Más de 1250 mutaciones de PKD1 y 200 mutaciones de PKD2 se han archivado en Mayo Polycysticbase de datos de enfermedades renales, y ninguna mutación única representa el 0,2 por ciento de los casos. Múltiples estudios han confirmado una fuerte correlación entre la clase de mutación y la gravedad de la enfermedad renal: en promedio, las mutaciones de PKD1 que truncan la proteína (es decir, mutaciones de cambio de marco, sin sentido y del sitio de empalme canónico y deleciones grandes) están asociadas con la enfermedad más grave (edad media de ESKD: 50 a 55 años), seguido de mutaciones no truncadas de PKD1 (es decir, inserciones/deleciones sin sentido y en marco) y mutaciones de PKD2 (edad media de ESKD: aproximadamente 75 a 80 años). Sin embargo, la variabilidad significativa de la enfermedad dentro de las familias de parientes afectados con la misma mutación de efecto principal está bien documentada y sugiere fuertemente un efecto modificador. Además, en ausencia de un ensayo in vitro robusto, existe incertidumbre sobre la asignación de patogenicidad en variantes no truncadas. El Colegio Estadounidense de Genetistas Médicos ha desarrollado pautas para la interpretación de variantes de secuencias raras que incluyen la evaluación de la frecuencia de alelos en bases de datos de población, presencia como patógenos en bases de datos de enfermedades, caracterización funcional in vitro o in vivo, evaluación bioinformática y cosegregación con la enfermedad. en múltiples afectados o ausencia en familiares no afectados. Luego, las variantes se informan como "patogénicas", "probablemente patógenas", "variante de significado incierto" o "benignas". Sin embargo, la frecuencia acumulada en la población de variantes "probablemente patógenas" en PKD1 y PKD2 supera las estimaciones epidemiológicas de la prevalencia de ADPKD, lo que pone en duda la penetrancia de algunas de estas variantes.

Causas genéticas de PKD más allá de PKD1 y PKD2

A pesar de la detección exhaustiva, entre el 10 y el 15 por ciento de los pacientes sospechosos de ADPKD no tienen mutación detectada en PKD1 o PKD2. Usando la secuenciación del exoma completo, se identificaron mutaciones en varios genes adicionales de enfermedades quísticas raras en pacientes que originalmente se etiquetaron como "sin mutación detectada". Como se describió anteriormente, se ha demostrado que múltiples genes (es decir, ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B y SEC63) que codifican proteínas que funcionan en la ruta biosintética del ER causan ADPLD y un cuadro clínico que se superpone con ADPKD. Las mutaciones autosómicas recesivas en PMM2 causan un trastorno multisistémico pediátrico devastador, pero se ha identificado una rara mutación promotora que reduce la expresión de PMM2 y causa hipoglucemia hiperinsulinémica de inicio en la niñez y riñones poliquísticos en quince familias. Se ha demostrado que las mutaciones en DNAJB11 causan PKD atípica con quistes renales pequeños, tamaño renal pequeño o normal e insuficiencia renal de aparición tardía asociada con atrofia tubular y fibrosis intersticial, características clínicas de ambosADPKDyenfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD). Esta discordancia del tamaño de los riñones con la función es muy inusual para la ADPKD, pero también se observa en la ADPLD asociada con mutaciones en ALG9.

El mosaicismo somático es otra causa importante de ADPKD en pacientes sin mutación detectada. El mosaicismo se refiere a la presencia de dos poblaciones celulares genéticamente distintas dentro de un individuo como resultado de una mutación somática durante la embriogénesis. Según el tipo de célula y la etapa de desarrollo en la que se produce la mutación, pueden surgir tres síndromes clínicos de mosaicismo de la línea germinal, que afectan solo a las células germinales; mosaicismo somático, que afecta únicamente a las células del cuerpo; y mosaicismo gonadal y somático, que afecta tanto a la línea germinal como a las células somáticas. La presencia de PKD de novo con patrones de imagen renal atípicos (es decir, patrones asimétricos, unilaterales, torcidos) es un hallazgo clínico sospechoso de mosaicismo somático. El diagnóstico de mosaicismo es un desafío debido a la participación variable de las células afectadas, lo que da como resultado una relación señal/ruido de mutación baja, y con frecuencia no se detecta en la secuenciación de Sanger. Sin embargo, se encontró que aproximadamente el 10 por ciento de los casos genéticamente no resueltos de tres cohortes comprobadas clínicamente albergaban mosaicismo somático por NGS. Todas las mutaciones somáticas identificadas se encontraron en PKD1 secuenciadas a partir de ADN de sangre periférica en fracciones de alelos variantes entre el 5 y el 20 por ciento. Los estudios futuros que utilicen "códigos de barras moleculares" de la plantilla de ADN de diferentes tejidos (p. ej., mucosa bucal y epitelio urinario) pueden mejorar la tasa de detección de casos de mosaico con fracciones de alelos variantes aún más bajas (es decir, 2 por ciento de lecturas).

Indicaciones actuales para pruebas genéticas en ADPKD

Para la mayoría de los sujetos en riesgo con antecedentes familiares positivos, el diagnóstico de ADPKD se puede confirmar mediante ecografía o resonancia magnética utilizando criterios dependientes de la edad bien validados basados ​​en el recuento de quistes renales (Tabla 2). Sin embargo, la exclusión de la enfermedad con total certeza puede no ser posible en sujetos de riesgo menores de 40 años mediante ecografía. Por el contrario, con una resolución más alta para detectar quistes pequeños, la resonancia magnética se puede utilizar para la exclusión de enfermedades con alta certeza. ClínicoPrueba genéticaparaADPKDactualmente está indicado en casos en los que hay dudas sobre el diagnóstico (es decir, falta de antecedentes familiares o hallazgos equívocos en las imágenes) o cuando existe la necesidad de excluir la enfermedad con alta certeza a una edad temprana, como en el caso del estudio para potencial donante vivo de riñón o diagnóstico genético prenatal y preimplantacional (tabla 3). La exclusión temprana de ADPKD en un sujeto en riesgo se puede realizar mediante pruebas genéticas para la mutación familiar específica. No recomendamos el cribado de menores con riesgo de PQRAD más allá de la monitorización de la PA porque en esta población falta un tratamiento modificador de la enfermedad y obtener un diagnóstico en un estado presintomático puede causar estrés psicológico. Todos los sujetos que se sometan a pruebas genéticas para ADPKD deben ser informados de las posibles ramificaciones de las pruebas genéticas, que varían de un país a otro, y deben recibir asesoramiento previo y posterior a la prueba por parte de un asesor genético.

Indicaciones en evolución para las pruebas genéticas en ADPKD

Los avances en la NGS están preparados para revolucionar las pruebas genéticas en la ADPKD al proporcionar detección de mutaciones simultáneas de múltiples enfermedades quísticas y genes modificadores potenciales con alta precisión y costos razonables (28). Como tal, esperamos que evolucionen varias indicaciones nuevas con el avance de metodologías de secuenciación de alto rendimiento dirigidas a formas atípicas de PKD (Figura 3, Tabla 3); incluyen (1) enfermedad temprana y grave, (2) marcada variabilidad intrafamiliar de la enfermedad, (3) sin antecedentes familiares aparentes, (4) enfermedad atípicaimágenes de riñóny (5) presentación sindrómica. La prevalencia acumulada de estos escenarios atípicos puede llegar a un tercio de los pacientes con ADPKD. Sugerimos que los pacientes o familiares que muestren uno de estos escenarios deben ser derivados a centros especializados para realizar más pruebas.

(1) Enfermedad temprana y grave

La PKD grave que se presenta en el útero o en la primera infancia es una entidad clínica bien descrita. Por ejemplo, la deleción contigua de PKD1 y TSC2 es un síndrome raro asociado con riñones quísticos agrandados, signos variables del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) y, por lo general, ESKD en la adolescencia. Estudios más recientes han demostrado la complejidad genética que sustenta algunos de estos casos graves. , incluida la heterocigosidad compuesta (p. ej., debido a una mutación de PKD1 que trunca la proteína en trans con una segunda mutación de PKD1 que no trunca) o enfermedad digénica (p. ej., debido a una mutación de PKD1 y una segunda mutación en otro gen de enfermedad quística, como PKD2, COL4A1 , o HNF1B). Se cree que las mutaciones homocigóticas de pérdida de función PKD1 o PKD2 son embrionariamente letales en humanos. Aunque es raro, la identificación de familias con ADPKD bilineal tiene implicaciones importantes para el asesoramiento genético. Aunque puede sugerirse a partir de los antecedentes familiares, este no suele ser el caso porque uno de los padres afectados puede tener una forma leve de ADPKD (es decir, debido a una mutación PKD1 no truncada o PKD2). Las pistas clínicas para la enfermedad bilineal potencial en ADPKD pueden incluir marcadonefropatíadiscordancia entre los miembros de la familia y una tasa alta de segregación de la enfermedad que afecta aproximadamente al 75 por ciento de los niños en genealogías grandes, a diferencia del 50 por ciento esperado en una condición autosómica dominante, debido a las dos mutaciones segregantes independientes.

Figura 3.|Escenarios clínicos de presentaciones atípicas de ADPKD y posibles explicaciones genéticas.

(2) Marcada variabilidad de enfermedades intrafamiliares

Marcadonefropatíala discordancia (es decir, por volumen renal total o eGFR, ajustado por edad) en un par familiar afectado es relativamente común, afecta al menos al 12 por ciento de las familias con ADPKD, y puede deberse a la coincidencia de la segundanefropatía(p. ej., diabetes o GN) en el miembro más gravemente afectado o la presencia de una base genética inusual (es decir, mosaicismo somático o modificadores genéticos, incluida la enfermedad digénica como se mencionó anteriormente). Se ha informado enfermedad digénica o bialélica asociada con diferentes efectos génicos o alélicos en pacientes con ADPKD y respalda firmemente el "modelo de umbral" de cistogénesis en el que la dosis de policistina funcional celular se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad (Figura 4). Además, las comorbilidades (como la hipertensión y la obesidad) y los factores ambientales (como el tabaquismo y la ingesta de agua) también pueden contribuir a la discordancia de enfermedades dentro de las familias.

(3) Sin antecedentes familiares aparentes

Hasta el 28 por ciento de los pacientes con sospecha de ADPKD informan que no tienen antecedentes familiares aparentes. En este contexto, las pruebas genéticas pueden estar indicadas y el diagnóstico diferencial debe ampliarse para incluir otras causas genéticas y no genéticas de quistes.nefropatía, especialmente en casos con características atípicas o sindrómicas. Otros diagnósticos diferenciales incluyen una mutación de novo, falta de disponibilidad de registros médicos de los padres, mosaicismo somático o de la línea germinal, o ADPKD leve no reconocido en un padre afectado. En caso de sospecha de mosaicismo somático, la detección con alta profundidad de lectura también puede ser útil para resolver la causa genética.

Figura 4.|Efectos de la enfermedad digénica sobre la dosis de policistina funcional y la gravedad de la enfermedad quística. hp, variante hipomórfica.

(4) Imagen renal atípica

Los patrones de imágenes renales atípicos (es decir, Mayo Clinic Imaging Class 2) están presentes en hasta el 16 por ciento de los pacientes con sospecha de ADPKD. Los pacientes sin antecedentes familiares de ADPKD que presentan enfermedad quística unilateral, asimétrica, segmentaria o torcida son sospechosos de mosaicismo somático. Por el contrario, los pacientes con antecedentes familiares positivos e imágenes renales atípicas tienden a mostrar enfermedad quística leve asociada con mutaciones no truncadas de PKD1 o PKD2. Los pacientes con insuficiencia renal de moderada a avanzada, pero las imágenes renales que muestran una enfermedad quística leve sin agrandamiento del riñón deben generar la sospecha de una segundanefropatía, como nefropatía diabética, GN u otra enfermedad quística. En este contexto, el diagnóstico diferencial también debe incluir PKD debido a mutaciones en DNAJB11 o ALG9, enfermedad de la membrana basal delgada (debido a una mutación heterocigota COL4A3 o COL4A4) o enfermedad renal apoL1 en un paciente de raza negra con proteinuria.

(5) Presentación Sindrómica

La Tabla 1 proporciona una lista de genes que pueden provocar enfermedades renales quísticas cuando mutan. Es de destacar que las manifestaciones sindrómicas en estos trastornos a menudo pueden proporcionar pistas

a su diagnóstico. Por ejemplo, la PKD autosómica recesiva puede presentarse en la edad adulta joven con fibrosis hepática congénita o síndrome de Caroli. La presencia de hamartomas en los órganos afectados por lo general permite un diagnóstico inequívoco de CET. Sin embargo, la diferenciación de TSC (incluido el síndrome de deleción de genes contiguos de PKD1-TSC2) de ADPKD puede ser difícil en presencia de mosaicismo somático. quístico adicionalenfermedades renalesno asociado con agrandamiento renal renal, como los causados ​​por mutaciones en DNAJB11 o ALG9, debe considerarse. ADTKD incluye varios trastornos que se caracterizan por CKD progresiva asociada con proteinuria de bajo grado y análisis de orina suave. Los quistes renales pequeños pueden desarrollarse en el curso clínico tardío, y las características clínicas adicionales pueden ayudar a diferenciar estas condiciones. Por ejemplo, la presencia de gota e hiperuricemia sugiere ADTKD asociado con mutaciones de uromodulina, mientras que la presencia de diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes y/o malformación del tracto genitourinario sugiere ADTKD asociado con mutaciones HNF1B. Otras formas raras de PKD con características sindrómicas distintivas incluyen la enfermedad de von Hippel-Lindau; nefronoptisis; síndrome orofaciodigital dominante ligado al cromosoma X; angiopatía hereditaria, nefropatía, aneurismas y síndrome de calambres musculares; e hiperinsulinemia hipoglucemia con PKD. Mediante la detección exhaustiva de una lista de genes de enfermedad quística conocidos y potenciales, se espera que las pruebas genéticas con secuenciación de alto rendimiento mejoren la precisión diagnóstica en pacientes con enfermedad renal quística.

Los estudios genéticos de pacientes y modelos animales han informado la patobiología de la enfermedad en ADPKD. Ahora entendemos que la reducción de la dosis de policistina funcional por debajo de un umbral crítico, a través de mecanismos genéticos y no genéticos, desencadena la formación de quistes dentro de las células epiteliales tubulares individuales. Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos que subyacen al crecimiento del quiste y la progresión de la enfermedad siguen siendo incompletos. Se espera que las pruebas genéticas basadas en NGS mejoren la precisión diagnóstica de la enfermedad renal quística y también pueden proporcionar información pronóstica para ADPKD. Las pruebas genéticas convencionales basadas en la secuenciación de Sanger son limitadas para dilucidar las causas de la PKD atípica que se presenta en escenarios clínicos, como la discordancia de la enfermedad dentro de la familia, los patrones de imágenes renales atípicos, la gravedad discordante de la enfermedad entre la disminución de la TFGe y el volumen renal total, y otro riñón quístico sindrómico enfermedad. Las innovaciones en la secuenciación de alto rendimiento transformarán y ampliarán el diagnóstico molecular en ADPKD. A través de la detección integral de múltiples enfermedades quísticas y genes modificadores y la detección mejorada del mosaicismo somático, se espera que el panel de genes específicos, el exoma completo o la secuenciación del genoma completo mejoren la precisión diagnóstica y pronóstica para avanzar en la medicina personalizada en ADPKD.

Divulgaciones

MB Lanktree ha recibido una compensación por su participación como orador y miembro del consejo asesor de Otsuka Pharmaceuticals. También recibió subvenciones de la Kidney Foundation of Canada durante la realización del estudio. Y. Pei ha recibido una compensación por su participación en los consejos asesores de Otsuka, Reata Pharmaceuticals y Sanofi-Genzyme. Todos los autores restantes no tienen nada que revelar.

Fondos

Este trabajo fue apoyado en parte por la Beca del Programa de Investigación Orientada al Paciente de la Estrategia de Investigación en Salud de los Institutos Canadienses de Enfermedades Renales Crónicas Can-SOLVE CKD Network Program. MB Lanktree es un nuevo investigador en el programa Kidney Research Scientist Core Education and National Training (KRESCENT) financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, la Fundación del Riñón de Canadá y la Sociedad Canadiense de Nefrología.

ANTES MÁS Información:david.deng@wecistanche.com