Las interacciones entre los ARN largos no codificantes y los microARN influyen en el fenotipo de la enfermedad en la diabetes y la enfermedad renal diabética

edmund.chen@wecistanche.com

Resumen:La secuenciación de ARN a gran escala y los datos de perfiles de todo el genoma revelaron la identificación de un grupo heterogéneo de ARN no codificantes, conocidos como ARN no codificantes largos (lncRNA). Estos lincRNA juegan un papel central en los procesos de salud y enfermedad en la diabetes y el cáncer. La asociación crítica entre la expresión aberrante de lncRNAs en diabetes y diabéticosenfermedad del riñonHa sido reportado. Los LncRNA regulan diversos objetivos y pueden funcionar como esponjas para los microRNA reguladores, que influyen en el fenotipo de la enfermedad en elriñonesEs importante destacar que los lncRNA y los microRNA pueden regular los mecanismos bidireccionales o de diafonía, que deben investigarse más a fondo. Estos estudios ofrecen la novedosa posibilidad de que los lncRNA se puedan utilizar como objetivos terapéuticos potenciales para la diabetes y la diabetes.enfermedades renales. Aquí, discutimos las funciones y los mecanismos de acción de los lncRNA y sus interacciones cruzadas con los microRNA, que brindan información y son prometedores como objetivos terapéuticos, enfatizando su papel en la patogénesis de la diabetes y la diabetes.enfermedad del riñon.

Palabras clave:ARN largos no codificantes; microARN en riñón; fibrosis renal; EMT; MT final; diabetes mellitus; enfermedad renal diabética; renal

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ARN largo no codificante (lncRNA)Los ARN no codificantes largos (LncRNA) representan la clase principal de ARN no codificantes en el genoma y son transcritos lineales de más de 200 secuencias de nucleótidos que comparten características similares.con ARNm [1]. La mayoría de los LncRNA se transcriben mediante la ARN polimerasa II y tienen un tope en los extremos 50 y el empalme y la cola poliadenilada en los extremos 30. Los LncRNA tienen regiones promotoras definidas [1]. Sin embargo, en comparación con el mRNA, los lncRNA no tienen marcos de lectura abiertos (ORF) y tienen menos exones (los lncRNA contienen alrededor de 2,8 exones mientras que el mRNA contiene 11 exones). Los LncRNA se pueden transcribir como una transcripción antisentido natural (NAT) total o parcial para codificar genes, o ubicarse entre genes o dentro de intrones [1]. Algunos lncRNA se originan a partir de pseudogenes [2]. Los LncRNA se pueden dividir en varios subtipos según su posición (como antisentido, intergénico, superpuesto, intrónico, bidireccional y empotrado) y la dirección transcripcional en relación con otros genes [3,4].

Procedimiento de síntesis y ubicaciónLos perfiles de expresión génica y los estudios de hibridación in situ han demostrado que la expresión de lncRNA puede ser específica de tejido y célula, y puede variar espacial, temporalmente o en respuesta a estímulos [5]. Muchos lncRNA están ubicados exclusivamente en el núcleo, sin embargo, algunos son citoplasmáticos o están ubicados tanto en el núcleo como en el citoplasma. Los LncRNA son reguladores críticos de la expresión génica y tienen funciones en una amplia gama de procesos celulares y de desarrollo [5]. Los LncRNA funcionan tanto a través de la inhibición como de la activación de genes [6]. Los lncRNA se clasifican en cuatro grupos según su ubicación en el genoma: (1) los lncRNA intergénicos, (2) los lncRNA con sentido o antisentido, (3) los lncRNA intrónicos y (4) los transcritos procesados; estos lncRNAs residen en un gen-loci que no tiene ORF [6,7]. En función de sus funciones, los lncRNA se han caracterizado como señal, señuelo, andamio, guía, ARN potenciador y péptidos cortos [8,9]. Signal lncRNA actúa como una señal molecular que regula los procesos de transcripción [10]. Los lncRNA señuelos actúan reduciendo la disponibilidad de moléculas clave que están involucradas en la regulación génica. Estos lncRNA alteran el nivel de transcripción al secuestrar factores reguladores y microRNA, por lo tanto, minimizan su nivel de expresión [11]. La clase de andamios de lncRNA proporciona soporte estructural para proteínas complejas [12] y se confiere activación o represión transcripcional dependiendo de los tipos de proteínas reguladoras y ARN que existen [13]. Los lncRNA guía interactúan con el complejo de ribonucleoproteínas e influyen en el nivel de transcripción del gen [14].

LNC en la enfermedad renal diabéticaLa evidencia disponible ha indicado los roles importantes de los lncRNA en la fisiopatología de la diabetes.enfermedad del riñon(DKD), y la diafonía entre lncRNAs y DKD se informó en los últimos años [15-19]. Los niveles de expresión alterados de lncRNA juegan un papel clave en el desarrollo de proteinuria y nefropatía diabética (DN) asociada [15,20]. LncRNAs están involucrados en la progresión deenfermedad del riñona través de la regulación de muchos factores importantes, como procesos patológicos en células mesangiales, podocitos, especies oxidativas reactivas, transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), transiciones endoteliales a mesenquimales (EndMT) y acciones sobre los microARN [21–23] .

Varios lncRNAs participan en la regulación deenfermedad renal(Tabla 1). Por ejemplo, la translocación de variantes de plasmocitoma (PVT1) participa en el desarrollo de DN al regular la acumulación de ECM. PVTI es el primer ARN no codificante asociado conenfermedad del riñon, que se expresa altamente en humanosrenalcélulas mesangiales en condiciones de alto contenido de glucosa y promueve significativamente la expresión de la proteína fibronectina, colágeno tipo IV, TGF- 1 e inhibidor del activador del plasminógeno tipo I [20,24,25]. El transcrito 1 de adenocarcinoma de pulmón asociado a metástasis (MALAT1) está regulado positivamente de forma anómala en la ND temprana [26–28]. MALAT1 inicia la inflamación y el estrés oxidativo; estas vías patogénicas regulan la inducción estimulada por la glucosa de las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF- mediante la activación del antígeno amiloide sérico 3. Estos cambios alteran la estabilidad de las células endoteliales en la DN [20,29]. Gm4419 se encuentra en el cromosoma 12 y es un regulador del potenciador de la cadena ligera del factor nuclear kappa de las células B activadas (NF-κB), que es un factor inflamatorio crucial para la DN [20,30]. Gm4419 interactúa con p50 e induce la vía de transducción de señales del inflamasoma NF-κB/NLRP3 en las células mesangiales, que se asocia con inflamación, fibrosis y proliferación en condiciones de alto contenido de glucosa [30]. NR_033515 está significativamente regulado al alza en el suero de pacientes con DN [31]. La sobreexpresión de NR_033515 promueve la proliferación de células mesangiales e inhibe la apoptosis [31]. Se ha demostrado que NR_033515 regula al alza los niveles de expresión génica de los genes relacionados con la proliferación, los genes asociados con la fibrosis y los marcadores de EMT al dirigirse a miR-743b-5p [31].RiñónSe ha demostrado que la eliminación específica de Erbb4-IR confiere efectos protectores contra las complicaciones de la DN [32]. Erbb4-IR inhibe el nivel de expresión de miR renoprotector-29b. Por lo tanto, el nivel de fibrosis mejoró con Erbb4-IR i diabeticriñones[32]. El ARN no codificante mitocondrial antisentido-2 (ASncmtRNA-2) es un lncRNA mitocondrial [33]. ASncmtRNA-2 se regula positivamente en el envejecimiento y la senescencia en las células endoteliales [33]. ASncmtRNA-2 induce estrés oxidativo y causa lesión tubular a través de (i) peroxidación lipídica acelerada y entrecruzamiento de proteínas, (ii) daño al ADN y (iii) promoción de vías inflamatorias, como NF-κB y factor de crecimiento transformante{{ 8}} (TGF 1) [33]. Lnc-MGC está regulado por un factor de transcripción relacionado con el estrés del RE, CHOP (proteína homóloga C/EBP), y por mecanismos independientes y dependientes de TGF 1- [34]. El estrés del RE aumenta en pacientes con ND progresiva [34]. El transcrito abundante enriquecido nuclear-1 (NEAT1) se expresa mucho en condiciones de alto contenido de glucosa e interactúa con las vías de AKT/mTOR [35,36]. La inhibición de NEAT1 conduce a la supresión de los niveles de TGF 1, FN y COL4A1 en DN [36]. NEAT1 promueve la hipertrofia de células mesangiales estimulada por glucosa alta al dirigirse al eje miR- 222-3p/CDKN1B [37]. De manera similar, el lncRNA ERBB4-IR está involucrado en el desarrollo de fibrosis renal en la diabetes y su silenciamiento en ratones diabéticos protege contra la albuminuria y los procesos fibrogénicos [32,38].

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Por el contrario, la expresión de CYP4B1-PS1-001, que regula al alza el nivel de la proteína nucleolina, se suprime en condiciones de alto contenido de glucosa [39,40]. La sobreexpresión de CYP4B1-PS1-001 suprime los niveles de FN, COL4A1 y marcadores de proliferación en ratones diabéticos [40]. Otro ejemplo de un lncRNA renoprotector es el lncRNA ENSMUST00000147869, que se dirige a la producción de ECM en elriñonesde ratones diabéticos [41]. ENSMUST00000147869 afecta la síntesis de ECM y reduce drásticamente los niveles de fibronectina y colágeno IV en las células mesangiales en condiciones de alto contenido de glucosa [41], aunque se desconoce el papel exacto de este lncRNA. TUG1 funciona como represor de miR-377. miR-377 se dirige directamente a la 30UTR de PGC-1 y a los marcadores de fibrosis. Por lo tanto, TUG1 regula al alza el nivel de PGC-1 y alivia la producción de ECM y regula a la baja los niveles de expresión de citoquinas proinflamatorias en células mesangiales estimuladas con alto contenido de glucosa [42]. Se sabe que la transcripción asociada al infarto de miocardio (MIAT), también conocida como ARN 2 no codificante de la retina (RNCR2), se asocia con el infarto de miocardio [35]. MIAT regula la viabilidad celular a través de la estabilización de la expresión del factor 2 relacionado con el factor eritroide 2-nuclear (NRF2) enrenaltúbulos [20]. NRF2 protege patológica y funcionalmente elriñonescontra el daño diabético [43]. Curiosamente, la expresión de Nrf2 puede mejorarse mediante la sobreexpresión de MIAT en pacientes tratados con glucosa.renal líneas de células epiteliales tubulares [44]. El candidato de susceptibilidad al cáncer 2 (CASC2) tiene funciones críticas en la tumorigénesis [45]. Se ha observado una expresión disminuida de CASC2 en suero yriñóntejidos en diabeticosriñonesy es predictivo de complicaciones diabéticas [46]. Los niveles plasmáticos bajos de CASC2 se asocian con un mayor riesgo deinsuficiencia renalen pacientes con DN [47,48]. Otro lncRNA, 1700020I14Rik, que se encuentra en el cromosoma 2 (Chr2: 119594296–119600744), funciona como un ARN endógeno y regula los niveles de expresión de los microARN en la diabetes [20,49]. La sobreexpresión de 1700020I14Rik suprime el nivel de expresión de miR-34a-5p por la vía de señal Sirt1/HIF-1 y acelera la fibrosis en las células mesangiales [49]. CYP4B1-PS1-001 está regulado a la baja a principios de DN [40]. Su sobreexpresión inhibe la fibrosis de las células mesangiales al interactuar con la nucleolina [40]. Gm15645 está regulado a la baja en DN y en podocitos cultivados estimulados con alto contenido de glucosa [50]. El mecanismo de Gm15645 es contrario al de Gm5524, que afecta la muerte celular de los podocitos y la regulación de la autofagia en DN [50]. LINC01619 regula miR-27a/FoxO1 (forkhead box protein O1) y la lesión de las células podocitarias asociada al estrés del RE en la diabetes [51]. Los niveles de expresión regulados a la baja de LINC01619 están asociados con proteinuria y disminuciones enFunción del riñónen pacientes con DN; por lo tanto, apuntar a LINC01619 es una de las posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la ND [51]. La figura 1 demuestra la participación del lncRNA en la influencia de la EMT, la EndMT y la lesión glomerular en la nefropatía diabética.

Participación de los LncRNA en la regulación de la EMTLa EMT implica una serie de procesos mediante los cuales las células epiteliales pierden sus características epiteliales y adquieren propiedades de células mesenquimales [52-57]. La Figura 1 muestra la participación de los lncRNA en la regulación de EMT, EndMT y células mesenquimales. Las células epiteliales normalmente se asocian estrechamente con sus células vecinas. Por el contrario, las células mesenquimales no forman complejos de adhesión intercelular [58]. Las células mesenquimales tienen una forma alargada y presentan polaridad de extremo a extremo y adherencias focales, lo que permite una mayor capacidad migratoria [58]. La función principal de los fibroblastos, que son células mesenquimales prototípicas que se encuentran en varios tejidos, es mantener la integridad estructural mediante la secreción de matriz extracelular (MEC). La proteína 1 específica de fibroblastos (FSP-1), la actina de músculo liso alfa (SMA), la vimentina, la fibronectina y el colágeno I son los marcadores que caracterizan los productos mesenquimales en diabéticos.riñones[58–60]. La inflamación da como resultado el reclutamiento de múltiples tipos de células que están involucradas en la inducción de procesos EMT. Los niveles elevados de TGF 1, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2) contribuyen a los procesos de EMT [59–61]. MALAT1, NR_033515, Erbb4-IR, GAS5 y CJ241444 están involucrados en la lesión tubular y contribuyen a los procesos de EMT, mientras que MIAT y LncRIAN han mostrado actividad protectora tubular y pueden haber regulado los procesos de EMT en diabéticos.riñones(Figura 1).

Participación de LncRNAs en la regulación de EndMTLas células endoteliales forman fibroblastos al pasar por una transición, denominada EndMT [57, 58, 62–65]. EndMT se caracteriza por la pérdida de fenotipos de células endoteliales y la ganancia de proteínas mesenquimales [58,62,64–67]. y participa en procesos fibrogénicos enriñonesy en diabéticosriñones,puede alterar la fisiología y la función de otras células vecinas [58,62,65,68]. Los estímulos patológicos como la inflamación, la diabetes y el envejecimiento influyen en los eventos EndMT en elriñones[69]. El SIRT3 endotelial, el receptor nuclear de glucocorticoides (GR) y el FGFR1 de la superficie celular son reguladores críticos de la señalización de TGF y EndMT en diabéticos.riñones[70–73]. losriñónLos ratones diabéticos mostraron esclerosis glomerular progresiva y fibrosis tubulointersticial, que se asoció con aproximadamente el 40 % de todas las células positivas para FSP-1-y el 50 % de las células estromales positivas para SMA fueron positivas para CD31- [74] . Del mismo modo, en elriñonesde ratones knockout para COL4A3, el 45 % de todos los fibroblastos positivos para SMA y el 60 % de todos los fibroblastos positivos para FSP-1-fueron positivos para CD31-, lo que sugiere que estos fibroblastos son de origen endotelial y que EndMT podría contribuir de manera crítica a el desarrollo y la progresión de la fibrosis renal [74]. Durante el proceso de EndMT, los cambios bioquímicos conducen a la disminución de la expresión de marcadores endoteliales y la ganancia de marcadores mesenquimales como FSP-1, SMA, músculo liso 22-alfa (SM22), N-cadherina, fibronectina , vimentina, colágeno tipo I y III, nestina, grupo de diferenciación, 73 (CD73), metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP- 9 ) [58,75,76]. MALAT1, Erbb4-IR y ASncmtRNA2 causan lesiones en las células endoteliales y pueden implicar fibrosis renal asociada a EndMT (Figura 1). LncRNA H19 está asociado conriñónfibrosis mediante la activación de los procesos EndMT en la diabetes (Figura 1).

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LNCs Interacción con microARN El miARN y la interacción lncRNA es uno de los mecanismos para la regulación de la expresión génica [77]. Esta regulación multinivel está involucrada en casi todos los procesos fisiológicos y celulares a nivel transcripcional, postranscripcional y postraduccional [77,78]. En algunos estudios, se ha informado que miRNA desencadena la descomposición de lncRNA [77]. Por el contrario, los lncRNA generan miRNA, actúan como esponjas de miRNA y señuelos de miRNA, y compiten con miRNA para unirse a los mRNA [77]. Los genes LncRNA pueden albergar microARN y estos microARN pueden liberarse mediante procesamiento postranscripcional. Por ejemplo, el lncRNA PVT1 sirve como anfitrión de miR-1207-5p y ha sido implicado en DN [79]. Los microARN a menudo están presentes en grupos, habiéndose localizado en el locus PVT1, y están regulados al alza por el alto contenido de glucosa y afectan la acumulación de matriz extracelular [80]. Los grupos de miARN en los lncRNA pueden volverse muy grandes, como lo demuestra un mega grupo de más de 40 miARN alojados en lnc-MGC [34]. Este grupo se induce en los glomérulos diabéticos a través de la señalización de estrés del retículo endoplásmico, que también responde a la glucosa alta y la activación de TGF [34].

Las interacciones entre microRNAs y lncRNAs son importantes para estudiar los pasos clave en la progresión de DN. Los ratones DN exhiben interacciones entre lncRNA CJ241444-miR-192 que induce la señalización de TGF 1/Smad3 [81] y lncRNA Erbb4- IR-miR-129b activa genes de colágeno y ECM genes y, por tanto,lesión renal[82]. Estos lncRNA pueden actuar como esponjas de miARN [32,81]. De manera similar, lncRNA PVT-1 participa en la acumulación de ECM a través de las acciones de sus miRNAs derivados, miR-1207-5p y miR-1207-3p [25]. En condiciones de alto contenido de glucosa, una mayor expresión tanto de PVT-1 como de sus miRNA provoca un aumento de la señalización de TGF 1/Smad3 y la acumulación de ECM [25]. De manera similar, los clústeres miR-379 que están regulados por el estrés de ER en DN e lncMGC también se alojan en este mismo clúster [34]. LncMGC regula la expresión de los grupos miR-379, y la regulación positiva de los grupos miR-379 induce la acumulación de ECM y la hipertrofia renal [34]. Por lo tanto, el antagonismo de la expresión de lncMGC se puede utilizar como un potencial terapéutico para DN para reducir los efectos del grupo miR-379, después del estrés de ER [34]. Además de eso, el antagonismo de lncRNA NEAT1 también es una terapia potencial, ya que el antagonismo de NEAT1 conduce a la supresión de la deposición de ECM a través de la reducción de la producción de ASK1, FN y TGF 1 [83]. Esta supresión de ECM asociada con NEAT1-se debe a su interacción con miR-27b-3p, y su objetivo, el TGF y Zeb1 [83]. La administración del lncRNA antiapoptótico, TUG-1, suprime la expresión de miR-377 y su gen objetivo PPAR y, por lo tanto, previene la acumulación de ECM en ratones DN [42]. Por lo tanto, el tratamiento para aumentar la expresión de TUG-1 podría ser beneficioso para tratar el fenotipo DN y restaurarestructura renal, aunque se necesitan más estudios para comprender su potencial [42]. Estos hallazgos permitirán el desarrollo de una comprensión de las interacciones entre los lncRNA y sus miRNA diana, lo que puede ser útil para la selección de diana terapéutica para prevenir el depósito de ECM y para el manejo de la progresión de la ND. La Figura 2 demuestra las interacciones de LncRNA y microRNA en la regulación de la nefropatía diabética

LNCs en la Normativa de microRNAs Antififibróticos CrosstalkEl TGF suprime los miARN antifibróticos, como los grupos miR-29 y los grupos miR-let-7 [84]. La supresión de dicha diafonía regulada por TGF 1-de miARN se informó en sujetos diabéticos tipo I que tenían tasas más altas de progresión de ESRD [85]. Los datos de nuestro laboratorio revelan que los grupos de la familia miR-29 y la familia miR-let-7 mostraron un efecto protector contra la transición endotelial a mesenquimatosa (EndMT) y demuestran una regulación bidireccional en condiciones fisiológicas [ 86–89]. Esta regulación bidireccional es esencial para la homeostasis de las células endoteliales y protege contra EndMT en diabéticos.riñones[76]. Apuntar a EndMT es una de las posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la diabetesriñónfibrosis [56,58]. Los grupos miR-29 muestran una regulación bidireccional negativa con los receptores de TGF [76]. Los miARN regulan la expresión génica entre sí directa o indirectamente. Este fenómeno de diafonía está relacionado con el mantenimiento de la actividad antifibrótica en elriñóny su interrupción da como resultado una fibrosis renal acelerada [76]. Las intervenciones que previenen la interrupción de esta diafonía son beneficiosas para proteger contraenfermedades renales[56,86]. La inhibición de DPP-4 muestra supresión en EndMT impulsado por señalización de TGF en diabéticosriñoneselevando miR-29 clústeres [67,88]. Los grupos de miR-29 se dirigen a la molécula profibrótica DPP-4, y su inhibición eleva el nivel de miR-29; por lo tanto, los inhibidores de la DPP-4 son líderes potenciales para el tratamiento de la nefropatía diabética [88].

MiR-let-7 inhibe el receptor 1 de TGF [90], y se ha demostrado que la señalización de TGF-smad3 es una vía inhibidora de la expresión del gen miR-29 [84,88,91,92]; por lo tanto, como se esperaba, miR-let-7 induce la expresión de miR-29 en células endoteliales. Un mecanismo alternativo de la expresión miR-29-linked-miR-let-7 fue explicado por el eje interferón-gamma (IFN)-FGFR1. miR-29 se dirige a IFN- [93] y, además, IFN- inhibe FGFR1. FGFR1 juega un papel crucial en la expresión de los grupos de la familia miR-let-7 [90]. La regulación a la baja de los grupos de miR-29 provoca un aumento en los niveles de IFN-, lo que posteriormente desalienta la expresión asociada de FGFR1 y FGFR1-de grupos de miR-let-7. Esta supresión de la expresión de miR-let-7 provoca la activación de la expresión de la proteína TGF R1. Activar la señalización de TGF-/smad3, a su vez, inhibe la expresión de los grupos de la familia miR-29 [88]. AcSDKP es un péptido clave que se sintetiza parcialmente en las regiones tubulares distales a partir de la acción enzimática de la polioligopeptidasa sobre la timosina 4 y se degrada por la enzima convertidora de angiotensina. Por lo tanto, se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina elevan el nivel de AcSDKP en el plasma de ratones y sujetos diabéticos [86,89]. Se han analizado varios estudios sobre las capacidades protectoras renales de AcSDKP y los inhibidores de la ECA pueden realizar actividades antifibróticas al elevar parcialmente los niveles de AcSDKP [70,89,94]. Lo más importante es que AcSDKP es un péptido endógeno clave que restaurariñónestructura y suprime la fibrosis renal al contrarrestar el EndMT asociado con DPP-4-a través de la elevación de las regulaciones de diafonía de mimicroARN entre miR-29 y miR-let-7 [86]. Además, la inhibición de la ECA eleva el nivel de AcSDKP y provoca la regulación al alza de los microARN antifibróticos y restaura la interacción antifibrótica en células endoteliales cultivadas, mientras que los bloqueadores de los receptores de angiotensina tienen efectos mínimos [76,86,89]. Estos eventos controlan la regulación de la diafonía entre miR-29s y miR-let-7s en riñones fibróticos de ratones diabéticos [86]. AcSDKP mantieneriñónhomeostasis en parte elevando la regulación bidireccional entre miR-29s y miR-let-7s [76,86].

La expresión de Lnc-H19 está regulada positivamente en células endoteliales inducidas por TGF 2- y en Fifi- bióticoriñonesde ratones diabéticos [22]. La supresión de H19 reduce significativamente EndMT yriñónfibrosis [22]. La expresión regulada al alza de H19 en riñones diabéticos se asocia con niveles regulados a la baja de miR-29a [22]. La asociación H19 y miR-29 contribuye a una red regulatoria involucrada en EndMT [22]. Se han informado previamente mecanismos reguladores de H19 similares, como la vía H19/miR675, que inhibe el crecimiento celular y la expresión de Igf1r [95]; La inhibición mediada por H19/Let-7-de la transición epitelial a mesenquimatosa mediada por HMGA2-[96] y el eje H19/miR-675 inhibe la metástasis del cáncer de próstata a través de TGF 1 [97]. Xie et al. (2016) también encontraron que la interacción de H19 con miR17 contribuyó a una red reguladora involucrada en la fibrosis renal [98]. H19 actúa como un ARN endógeno competitivo. La red reguladora integra la red reguladora transcripcional y postranscripcional de EndMT y la fibrosis renal [22]. Curiosamente, la inhibición de H19 solo alteró los niveles de miR-29a, no los de miR-29b o miR-29-c, y suprimió la señalización de TGF-/Smad para regular el EndMT y la fibrosis renal en la diabetes. [22].

Tratamiento basado en LncRNA-miRNA para DKD, direcciones futuras y perspectivasMuchos ARN no codificantes (miARN, lncARN y circARN) regulan la expresión de genes críticos involucrados en los fenotipos de DN. Estos ARN no codificantes (ARN nc) son estables en fluidos biológicos y pueden ofrecer biomarcadores potenciales en una amplia gama de enfermedades. Los ARN no codificantes están involucrados en los procesos patológicos de hipertrofia, síntesis de ECM, apoptosis y fibrosis renal. Además, algunas investigaciones han avanzado para sintetizar tratamientos basados ​​en ncRNA, y algunos de estos ncRNA ya se encuentran en la fase de ensayo clínico. Por lo tanto, estas terapias basadas en ncRNAs serían un enfoque alternativo para el tratamiento de la ND [99]

Las terapias basadas en miARN se pueden utilizar como una terapia alternativa para el tratamiento de varias enfermedades, incluida la nefropatía diabética. La aplicación de oligonucleótidos sintetizados artificialmente a imitadores (imitadores de miARN) o microARN silenciados (antagomiR) ha evolucionado [99,100]. En esta serie, se desarrolló un inhibidor de ácido nucleico bloqueado (LNA) para suprimir una expresión o acción específica de miRNA [99,100]. Dramáticamente, el tratamiento con LNA-miR-192 mejora el fenotipo de DN y, por lo tanto, puede utilizarse como una posible terapia de DN [101]. Otro trabajo ha demostrado que la inyección subcutánea de anti-miR-21 suprimió el nivel de fibrosis en pacientes crónicos.enfermedad del riñonratones [102]. La familia miR-29 mejora significativamente la estructura renal y la fibrosis en ratones DN [103], por lo que la terapia basada en anti-miR-29-podría usarse potencialmente como una opción alternativa para el tratamiento de la ND. El tratamiento basado en miARN está cobrando impulso en la última década. Sin embargo, el problema radica en los métodos de entrega. los miARN regulan varias dianas al mismo tiempo; por lo tanto, pueden afectar otras vías. Por lo tanto, la investigación en terapias basadas en miARN ahora está cambiando para enfocarse en los métodos de administración y la eficacia y seguridad para dirigirse a una ruta específica y la localización del tejido [104–106].

Además, el tamaño de la molécula terapéutica debe ser lo suficientemente pequeño para atravesar el endotelio hasta el órgano o sitio de interés y no debe ser filtrado por elriñón[107]. Curiosamente, este problema de filtración es una ventaja para el tratamiento basado en miARN, ya que las células epiteliales reabsorben los agentes terapéuticos del ultrafiltrado, reduciendo así la pérdida [107,108]. Por lo tanto, se cree que los tratamientos basados ​​en miARN podrían usarse de manera segura para los sujetos con DN, aunque aún se necesitan trabajos avanzados o ensayos clínicos extensos. Varios tratamientos basados ​​en miARN han avanzado a ensayos clínicos, aunque ninguno para el tratamiento de la DN. Miravirsen (inhibidor de miR-122 basado en LNA) ya entró en ensayos clínicos de fase II para tratar la infección por VHC en pacientes [109]. Muchas terapias basadas en miARN están actualmente en desarrollo para varias otras enfermedades; por lo tanto, el uso de un tratamiento basado en miARN para la ND es una nueva esperanza. Otra posible opción de tratamiento es el tratamiento para la ND mediado por lncRNAs. Es comparativamente favorable para dirigirse a la expresión de lncRNA en comparación con los miRNA, debido a su papel funcional en el control transcripcional, la expresión específica de tejido y las alteraciones específicas de la enfermedad. Los LncRNA están presentes principalmente en el núcleo; Se sugiere ampliamente que los oligonucleótidos antisentido sintéticos (ASO) silencian la expresión de lncRNA en el núcleo al comenzar la degradación dependiente de la RNasa H [110,111]. El diseño de ASO es muy importante, ya que debe unirse al sitio específico de LncRNA y apuntar a un solo lncRNA. Además, el verdadero desafío es tratar con ASO in vivo. De manera similar a los tratamientos basados ​​en miARN, los problemas radican en la eficiencia y eficacia de la administración.

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Otro problema relacionado con la terapéutica basada en lncRNAs es la naturaleza heterogénea y la secuencia de intrones no conservada de los lncRNAs [1,112]. Se necesitan más estudios para identificar moléculas pequeñas que induzcan la expresión de ARN no codificantes protectores renales. Existe la necesidad de buscar compuestos que induzcan la expresión de ARN no codificantes antifibróticos en riñones diabéticos, como flavonoides, chalconas, polihidroquinolinas, derivados de propiofenona, desoxiandrografólidos, 2-metoxiestradiol y tiazolidina- 4- uno derivados; estos compuestos sintéticos o de origen vegetal han mostrado efectos protectores en modelos de ratones con diabetes mellitus [113–125], y podrían probarse y usarse más en el tratamiento de la ND. Los ncRNA juegan un papel crucial en la patogenia de la DM tipo II y las complicaciones diabéticas; a pesar de sus limitaciones, la expresión de microARN específicos de tejido debe estudiarse más a fondo [56,126,127]. La disfunción fisiológica, las alteraciones metabólicas, el estrés y la inflamación se observan antes que las características posteriores, como la proteinuria, que contribuye de manera importante al desarrollo de la ND [20]. La proteinuria determina los resultados cardiorrenales de los pacientes con ND [128-130]. Una proteinuria más alta conduce a daño tubular y se asocia con inflamación renal y fibrosis intersticial en la diabetes [129-131]. Minutolo et al. estudió el papel crucial de la proteinuria en pacientes con diabetes crónicaenfermedad del riñon(DM-CKD) y discutió nueva información sobre el pronóstico cardiorrenal en pacientes con DM-CKD [128]. En ausencia de proteinuria, los pacientes con DM-CKD no tenían un mayor riesgo cardiorrenal en comparación con los pacientes con CKD no diabéticos [128]. Sin embargo, en pacientes con ERC y proteinuria, el riesgo de enfermedad renal terminal se debió principalmente al nivel de proteinuria independiente de la diabetes [20,132]. Los roles fisiológicos y celulares de los conjuntos alterados de microRNA y lncRNA son relevantes para estudiar la proteinuria y la DN asociada. Además, los lncRNA como GAS5 y GM6135, que se regulan al alza durante la inflamación renal, podrían ser abordados por un inhibidor de Lnc [133,134]. Del mismo modo, la investigación sobre los ARN circulares y su papel en la salud y la enfermedad de los riñones diabéticos también está cobrando impulso. circRNA_15698, circLRP6, circACTR2, circHIPK3 y circ_0000491 están asociados con inflamación renal y fibrosis, mientras que circRNA_010383 es renoprotector [135–140]. Por lo tanto, una mejor comprensión del papel de estos ARN circulares reguladores en la fisiología de diversosriñónSe necesitan tipos de células. La Tabla 1 presenta la lista de lncRNAs y circular RNAs y sus objetivos enenfermedad del riñon.El papel de los lncRNA debe analizarse en entornos preclínicos antes de utilizar su potencial terapéutico en el tratamiento de la nefropatía diabética. Por lo tanto, se necesita una investigación exhaustiva que demuestre el papel de la interacción de los miARN y los LncARN para validar la posibilidad de utilizar estos tratamientos basados ​​en miARN/lncARN en la proteinuria y la ND asociada.

Conclusiones Las interacciones de miRNAs y lncRNAs influyen en la progresión de la DKD al dirigirse a genes relacionados con la fibrogénesis, el estrés del RE, la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción metabólica [8,49,110]. La identificación de las vías que regulan las características de la etapa temprana (disfunción fisiológica, alteración metabólica, estrés del RE e inflamación) y la etapa tardía (proteinuria) es de importancia clave en los estudios de la patogénesis de la ND. Las interacciones de miRNAs y LncRNAs abren un amplio campo para la investigación básica y para el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas contra las complicaciones diabéticas, incluida la DKD.