La lesión renal provoca la acumulación de sodio renal que modula la dinámica linfática renal

Abstracto

Los vasos linfáticos son muy sensibles a los cambios en el entorno intersticial. Previamente, mostramos que los linfáticos renales expresan el cotransportador Na-K-2Cl. Dado que la retención de sodio intersticial es un sello distintivo de la lesión proteinúrica, examinamos si el sodio renal afecta la expresión de NKCC1 y la función de bombeo dinámico de los vasos linfáticos renales. Las ratas inyectadas con puromicina aminonucleósido (PAN) sirvieron como modelo de lesión renal proteinúrica. Se utilizó 23Na/1H-MRI de sodio para medir el contenido renal de sodio y agua en animales vivos. Se recogió la linfa renal, que refleja la composición intersticial, y se analizó el sodio. La dinámica contráctil de los vasos linfáticos renales aislados se estudió en una cámara de perfusión. Se usaron células endoteliales linfáticas cultivadas (LEC) para evaluar los efectos directos del sodio en NKCC1. La resonancia magnética mostró elevación de sodio renal y agua en PAN. Además, la linfa renal contenía más sodio, aunque el sodio plasmático no mostró diferencias entre PAN y controles. El sodio alto disminuyó la contractilidad de los vasos linfáticos colectores renales. En LEC, NKCC1 y SPAK fosforilados reducidos con alto contenido de sodio, una cinasa activadora aguas arriba de NKCC1, y eNOS, un efector aguas abajo de la contractilidad linfática. El inhibidor de NKCC1 furosemida mostró un efecto más débil sobre la fracción de eyección en los linfáticos renales aislados de PAN frente a los controles. El nivel alto de sodio en el intersticio renal después de una lesión proteinúrica se asocia con un bombeo linfático renal deficiente que puede, en parte, involucrar la vía SPAK-NKCC1-eNOS, lo que puede contribuir a la retención de sodio y reducir la respuesta linfática a la furosemida. Proponemos que esta disfunción de los vasos linfáticos es un mecanismo novedoso de alteración del aclaramiento intersticial y edema en la enfermedad renal proteinúrica.

Palabras clave

riñón; linfáticos; sodio; transportador NKCC1.

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Introducción

La retención de sodio es una consecuencia bien documentada de muchas condiciones fisiopatológicas, especialmente la enfermedad renal, que se reconoce clínicamente como una acumulación de edema [1]. Estudios previos encontraron que la retención de sodio en la piel y los músculos está relacionada con la regulación de la presión arterial que involucra la remodelación linfática [2–4]. Investigaciones recientes indican que el sodio, junto con el agua, se acumula sistémicamente, incluso en los pulmones, el hígado, los músculos y el miocardio [5,6]. Si bien los riñones tienen un papel central en la regulación de la homeostasis del sodio, pocos estudios han cuantificado el contenido de sodio o agua en los riñones, incluso en condiciones de formación de edema. Dichos estudios se han visto limitados principalmente por la falta de metodología para la cuantificación de sodio in vivo. Los desarrollos recientes en imágenes de sodio no invasivas por 23Na-MRI brindan una herramienta atractiva para cuantificar el contenido de sodio en los riñones in vivo. Además, aunque la enfermedad renal se acompaña regularmente de hiperplasia de los vasos linfáticos [7-14], se desconoce si la linfangiogénesis inducida por la enfermedad se acompaña de una alteración de la dinámica de los vasos linfáticos renales. Los linfáticos son importantes porque, a diferencia del flujo sanguíneo, que depende del corazón como bomba central, el flujo linfático es impulsado por fuerzas en los tejidos circundantes y por contracciones rítmicas activas intrínsecas a los propios vasos linfáticos. Estos mecanismos intrínsecos constituyen una fuerza importante en el flujo linfático y son sumamente sensibles al microambiente, por ejemplo, la presión hidráulica, la tensión de cizallamiento, la temperatura del tejido local y el sodio [15]. Un estudio reciente proporciona evidencia de que la linfangiogénesis que acompaña a la artritis en ratones transgénicos para TNF refleja una disfunción intrínseca en los vasos linfáticos poplíteos que están relacionados con el deterioro independiente y dependiente de la NOS en la dinámica de los vasos linfáticos que puede conducir al daño artrítico de la articulación [16]. No se ha informado si el sodio intrarrenal modula las contracciones linfáticas renales.

La contractilidad de los vasos linfáticos está impulsada por potenciales de acción que desencadenan la entrada de Ca plus plus generada por canales iónicos y transportadores. Recientemente mostramos que el cotransportador de Na-K-2Cl NKCC1, pero no NKCC2, se expresa en los vasos linfáticos renales [17]. Mientras que NKCC2 es mejor conocido por sus acciones sobre las células epiteliales tubulares responsables del mantenimiento de la homeostasis del sodio, NKCC1 se reconoce cada vez más como un modulador de varias funciones biológicas imprevistas, incluida la regulación del tono vascular [18]. De hecho, la inhibición de NKCC1 y sus quinasas activadoras se ha convertido en una nueva estrategia antihipertensiva que implica la dilatación vascular directa (no diurética). Sin embargo, a diferencia de los vasos sanguíneos, se sabe poco sobre la expresión, actividad o función del transportador NKCC en la red vascular linfática y cómo el microambiente o la enfermedad altera estos parámetros. Esto es particularmente relevante ya que la primera línea de intervención en el tratamiento del edema y el deterioro de la depuración intersticial subyacente es la inhibición de NKCC por furosemida.

Aquí evaluamos si la lesión renal afecta el contenido renal de sodio, cómo un ambiente alto en sodio altera la dinámica de bombeo de los vasos linfáticos colectores renales y el papel de NKCC1 en esta respuesta.

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Discusión

Un ambiente alto en sodio es un modulador crítico de los vasos linfáticos. Aunque los riñones son centrales en la homeostasis del Na+, se sabe poco sobre los efectos del Na+ en los linfáticos renales. Los estudios actuales brindan nuevos conocimientos sobre la regulación de la red linfática renal al mostrar que (1) la lesión renal proteinúrica aumenta el Na+ renal mediante resonancia magnética 23Na/1H y el muestreo directo del líquido linfático renal muestra una concentración elevada de Na+ mientras que el Na+ plasmático no cambia ( 2) un alto contenido de Na+ y la inhibición de furosemida de NKCC1 disminuyen la amplitud de la contracción de los vasos linfáticos y la fracción de eyección en vasos linfáticos renales aislados, (3) un entorno alto de Na+ disminuye la NKCC1 fosforada, la SPAK fosforilada, una cinasa corriente arriba, y la eNOS fosforilada, una corriente abajo el factor vasoactivo y (4) un entorno alto en Na+ junto con la lesión renal contribuyen a una respuesta linfática embotada en los riñones lesionados por PAN.

Las imágenes no invasivas por resonancia magnética 23Na/1H mostraron que la lesión renal proteinúrica conduce a la acumulación de sodio y agua en los riñones in vivo. Esta nueva observación refleja los avances en la tecnología de imágenes multinucleares que explotan el 23Na endógeno, el segundo núcleo magnético más abundante en los sistemas vivos [25]. Los métodos de imagen son ventajosos para la medición longitudinal del sodio tisular antes y después de la intervención, la localización del sodio tisular en los subcompartimentos renales y la comparación de datos multimodales, estrategias exploradas en este estudio. Los hallazgos de este estudio demuestran la cuantificación del sodio renal con 23Na-MRI como un biomarcador potencial de la enfermedad renal que implica una disfunción de la depuración linfática. Los resultados de las imágenes, respaldados por datos, sugieren que la linfa que sale de los riñones proteinúricos tiene una concentración de sodio significativamente más alta que la linfa renal de las ratas de control sanas y normales. Los niveles de sodio en la sangre de estos animales proteinúricos no eran diferentes de los de las ratas normales. Hasta la fecha, solo hay datos escasos sobre la composición de la linfa renal, especialmente en entornos patológicos, aunque hace más de 50 años, dos estudios que describían la oclusión parcial del modelo de la vena cava inferior de insuficiencia cardíaca derecha encontraron un aumento del flujo linfático renal y del sodio. contenido [26,27]. Más recientemente, se demostró que la acumulación de sodio en la piel de ratas hipertensas sensibles a la sal iba acompañada de un aumento de la concentración de sodio en la linfa recolectada de los vasos linfáticos dérmicos, mientras que no se observaron cambios en el nivel circulante de sodio [4]. Estos hallazgos refuerzan el concepto de que la linfa refleja la composición del compartimento intersticial del órgano de drenaje. Nuestros datos hacen la observación original de que la lesión renal conduce a la acumulación renal de sodio, aunque el estudio no localizó el sodio en ningún compartimento intersticial específico [1]. La acumulación de sodio en el intersticio se ha relacionado con la modulación de los vasos linfáticos, especialmente la linfangiogénesis. Esto se ha estudiado más extensamente en la piel de animales hipertensos y humanos e involucra la secreción de macrófagos del factor de crecimiento endotelial vascular-C (VEGF-C) inducida por la proteína potenciadora de la respuesta a la tonicidad del factor de transcripción (TonEBP) [4]. Aunque la lesión renal causa linfangiogénesis renal y modula la reabsorción y excreción de sodio, no se han realizado estudios sobre los posibles efectos de la acumulación de sodio intersticial sobre la función linfática renal. Ahora mostramos que la exposición directa de los vasos linfáticos renales a un ambiente con alto contenido de sodio aumenta la frecuencia de contracción en los vasos linfáticos colectores renales y reduce la amplitud de la contracción y, en menor medida, la fracción de eyección. Estos resultados complementan los hallazgos de que una dieta alta en sal, o un tratamiento DOCA que aumenta el sodio en la piel y los músculos, aumenta la frecuencia de las contracciones y reduce la amplitud de las contracciones [19]. Estas observaciones son oportunas, ya que las estrategias para mejorar la limpieza intersticial actualmente se dirigen al crecimiento de la red linfática, aunque la eficacia parece depender del contexto. Por lo tanto, la activación de la vía VEGF-C-VEGFR-3 para promover la linfangiogénesis puede reducir la fibrosis renal y disminuir la enfermedad renal quística en ratones y ratas [9]. Además, la sobreexpresión renal específica de VEGF-D antes de la lesión aumentó la densidad linfática y amplificó la recuperación del daño por isquemia-reperfusión [28]. Por el contrario, la inhibición de VEGFR-3 reduce la linfangiogénesis renal, la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial en un modelo de ratón de nefropatía diabética, así como la fibrosis después de OUU e isquemia-reperfusión [10]. Nuestros datos sugieren que el sodio intersticial alto reduce la dinámica linfática y puede ser un factor crítico que contribuya a la eficacia de la intervención terapéutica.

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Actualmente, la terapia de primera línea para reducir la sobrecarga de sodio en una variedad de enfermedades, incluida la enfermedad renal, es la inhibición del cotransportador NKCC con furosemida. La tinción inmunohistoquímica demostró NKCC1 en células endoteliales de vasos linfáticos colectores renales, y la cuantificación de ARNm mostró una mayor expresión génica en vasos PAN frente a vasos colectores de riñones no lesionados. Sin embargo, un entorno con alto contenido de sodio redujo significativamente la fosforilación de NKCC1 en LEC. Además, un ambiente con alto contenido de sodio también redujo la fosforilación de SPAK, la quinasa corriente arriba de NKCC1, lo que sugiere que el sodio amortigua la contractilidad linfática. Estudios previos mostraron fosforilación y ubiquitinación de WNK reguladas a la baja con alto contenido de sal [29], lo que redujo la expresión de SPAK y NKCC1. Zeniya et al. mostró la fosforilación suprimida de NKCC1 en aortas de ratones alimentados con una dieta alta en sal y la fosforilación estimulada de NKCC1 en ratones con una dieta baja en sal [22]. Similar a nuestros resultados con la exposición directa al sodio, una dieta alta en sal causó un efecto divergente en la expresión de genes y proteínas de las quinasas corriente arriba. Juntos, estos datos encajan bien con la evidencia de que, además de mantener el volumen de líquido extracelular, el sodio actúa como una molécula de señalización.

La actividad de NKCC1 puede contribuir tanto a la vasoconstricción como a la vasodilatación. Los vasoconstrictores como la noradrenalina, la endotelina y la angiotensina II activan directamente la actividad de NKCC1 en las células del músculo liso vascular, provocando constricción, mientras que el NO y el nitroprusiato de sodio inhiben NKCC1, lo que provoca vasodilatación [30,31]. Los ambientes con alto contenido de sodio reducen la eNOS fosforilada, lo que predeciría una vasodilatación reducida pero una mayor contractilidad. De hecho, la inhibición de la señalización de NO con L-NAME disminuyó el diámetro de los vasos diastólicos y sistólicos finales, la amplitud de la contracción, la fracción de eyección calculada y el aumento de la frecuencia de contracción en los vasos linfáticos renales. Curiosamente, estudios previos confirman que una dieta alta en sal y/o la exposición directa de los vasos linfáticos a un ambiente alto en sodio aumenta la frecuencia de contracción en los vasos linfáticos de la piel y los músculos y los vasos linfáticos inguinales de ratones y ratas [19,32,33].

Nuestros datos muestran claramente que un ambiente con alto contenido de sodio embota directamente la dinámica linfática. Dado que los vasos linfáticos son extremadamente sensibles a los estímulos ambientales, otras moléculas dentro del compartimento intersticial renal, incluidas las sustancias vasoactivas, por ejemplo, la angiotensina II, también pueden desempeñar un papel en las funciones dinámicas linfáticas. Sin embargo, la comparación con vasos de riñones lesionados por PAN expuestos a un ambiente con alto contenido de sodio reveló que la lesión renal es un contribuyente adicional a la disfunción linfática. Por lo tanto, los vasos lesionados expuestos a niveles elevados de sodio mostraron una disminución en su capacidad para responder a un cambio patológico en su entorno. Esta constelación de hallazgos predice un drenaje deficiente del intersticio renal en entornos donde puede prevalecer un ambiente de sodio intersticial alto, como en la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis y la enfermedad renal aguda y crónica. Además, estas son las mismas condiciones que muestran una resistencia relativa a las intervenciones que promueven la excreción de sodio mediante la inhibición de NKCC1. En particular, la fracción de eyección en los vasos lesionados por PAN se ve menos afectada por el aumento de las concentraciones de furosemida. Actualmente, la resistencia terapéutica a estos agentes se centra en la entrega deficiente del agente terapéutico al segmento tubular relevante. Sin embargo, según nuestros datos, proponemos que la disfunción de los vasos linfáticos renales está relacionada con anomalías electrolíticas en el microambiente del riñón.

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Conclusiones

Sobre la base de nuestros datos, proponemos que la disfunción de los vasos linfáticos renales está relacionada con anomalías electrolíticas. Además, aunque se ha establecido firmemente que la linfangiogénesis acompaña a estas afecciones, nuestros datos sugieren que la disfunción linfática inducida por el sodio agrava el problema de la depuración de líquidos alterada en el contexto de una lesión renal. La acumulación de sodio suprime la función de bombeo de los vasos linfáticos renales al inhibir la cascada SPAK-NKCC1. Estos resultados implican que el sistema linfático debe verse como un objetivo potencial en enfermedades caracterizadas por la acumulación de sodio, como diversas enfermedades renales o insuficiencia cardíaca.

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Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 y Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Departamento de Pediatría, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.

3 Departamento de Farmacología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Departamento de Radiología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; rachelle.crescenzi@vumc.org (CR); daniel.colvin@vumc.org (CCD)

5 Departamento de Medicina, División de Farmacología Clínica y Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK); jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Departamento de Patología, Microbiología e Inmunología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Departamento de Anestesiología, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN 37232, EE. UU.