Lipoxidación e inmunidad al cáncer

ABSTRACTO

La lipoxidación es una reacción bien conocida entre especies de carbonilo electrófilos, formadas durante la oxidación de lípidos, y proteínas específicas que, en la mayoría de los casos, provocan una alteración en la función proteica. Esto puede ocurrir en condiciones fisiológicas pero, en muchos casos, se ha asociado con procesos patológicos, incluido el cáncer. La lipoxidación puede tener un efecto en el desarrollo del cáncer a través de sus efectos sobre las células tumorales, así como a través de la alteración de los componentes inmunes y la consiguiente modulación de la respuesta inmune. La formación de aductos proteicos afecta a diferentes proteínas en el cáncer, desencadenando diferentes mecanismos, como la proliferación, la diferenciación celular y la apoptosis, entre otros, alterando la progresión del cáncer. Los resultados divergentes obtenidos documentaron que la formación de aductos de lipoxidación puede tener efectos anticancerígenos o procarcinogénicos, dependiendo del tipo de célula afectada y del aducto específico formado. Además, los aductos de lipoxidación pueden alterar la respuesta inmune y, en consecuencia, provocar alteraciones positivas o negativas en la progresión del cáncer. Por ello, en esta revisión resumimos los efectos de los aductos de lipoxidación en las células cancerosas y los componentes inmunes y sus consecuencias en la evolución de diferentes tipos de cáncer.

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1. Introducción

El estrés oxidativo suele estar asociado a un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) o una disminución de las defensas antioxidantes que, a su vez, puede favorecer la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en las bicapas lipídicas de la membrana, conduciendo eventualmente a la formación de aldehídos altamente reactivos [1]. Estos aldehídos reactivos electrófilos pueden propagarse desde el sitio de origen y reaccionar con biomoléculas importantes, como proteínas, incluso en sitios distantes [2], provocando un proceso de lipoxidación. La lipoxidación es una reacción bien conocida entre especies de lípidos carbonílicos electrofílicos formadas durante la oxidación de lípidos y proteínas específicas [3]. Los productos de oxidación de lípidos pueden acumularse y modificar covalentemente proteínas, impulsando procesos no solo fisiológicos sino también patológicos mediante la alteración de la estructura y función de las proteínas o el cambio de las vías de señalización. Esto tiene efecto en diferentes patologías como el cáncer, en las que los productos de oxidación de lípidos pueden influir en la progresión del cáncer ya sea directamente, a través de la modulación del comportamiento de las células cancerosas o mediante la modulación de la respuesta inmune (Fig. 1) [4]. Los efectos biológicos de las especies reactivas de lípidos carbonilo generados por el proceso de peroxidación lipídica están modulados por su concentración y disponibilidad local, que depende del lípido inicial objetivo de la peroxidación, así como de la presencia de sistemas celulares desintoxicantes y conjugadores, y la capacidad celular. para degradar proteínas modificadas [5]. Además, algo muy importante es que dependiendo del tipo de proteína modificada, pueden ocurrir diferentes efectos en la señalización fisiológica o fisiopatológica [6].

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También se informa que las moléculas modificadas oxidativamente, incluidos los aductos de lipoxidación, tienen un papel importante en la modulación de la inflamación y la respuesta inmune. Pueden inducir inmunidad adaptativa y se les ha implicado en la patogénesis de diversas enfermedades [7]. De hecho, se ha informado que la reacción covalente de productos aldehídicos electrófilos con proteínas podría conducir a la formación de biomoléculas inmunogénicas [8], y estos productos de epoxidación pueden alterar la señalización celular en la respuesta inmune en varias patologías, incluido el cáncer [9 ]. Además, está bien establecido que el sistema inmunológico desempeña un papel muy importante en la progresión del cáncer. En este sentido, varios estudios realizados en los últimos años han demostrado un doble papel de los propios leucocitos, que contribuyen al microambiente "protumoral" o al microambiente "antitumoral" [10]. En esta revisión, discutiremos y resumiremos los avances más recientes en la formación de lipoxidación y su influencia en la fisiopatología del cáncer. También destacaremos el efecto de la lipoxidación sobre las células tumorales y inmunes durante la progresión del cáncer.

Fig. 1. Diagrama que ilustra la formación de aductos de epoxidación y sus posibles efectos en la progresión del cáncer.

2. Química de los aductos de epoxidación y su relevancia en la fisiopatología de las enfermedades.

Los ácidos grasos insaturados son los principales objetivos de los radicales de oxígeno que conducen a la formación de productos de peroxidación primaria. Estos lípidos oxidados pueden descomponerse para formar productos de peroxidación secundarios (derivados a base de carbonilo) y pueden reaccionar mediante reacciones adicionales de los grupos carbonilo (electrófilos) con grupos amino y tiol (nucleófilos), lo que lleva a la formación de aductos lípido-proteína o productos de epoxidación [11] (Fig. 1). Los aldehídos y otras especies de carbonilo electrófilos generados dependerán del PUFA inicial al que se dirige la peroxidación. En este sentido, la peroxidación de n-3PUFAs (ácido -linolénico y ácido docosahexaenoico) genera principalmente 4-hidroxi-hexenal (4-HHE), mientras que la peroxidación de n{{9} } Los PUFA, como el ácido linoleico y el ácido araquidónico, generan principalmente 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), que es el aldehído reactivo electrófilo más estudiado [12-14]. El tipo de aductos que se pueden generar depende de la reactividad de las especies lipídicas oxidadas. Además, la reacción de estos compuestos con una proteína puede tener lugar mediante dos reacciones principales: (i) la adición del grupo aldehídico a un grupo amino de la proteína (por ejemplo, lisina) formando un aducto de base de Schiff por pérdida de agua. y (ii) por una adición de Michael a un nucleófilo mediante el doble enlace C˭C activo [3,9]. Si bien la formación de bases de Schiff es reversible, los aductos de Michael son bastante estables, por lo que parece preferirse la formación de estos últimos in vivo. También es importante considerar que la epoxidación depende del equilibrio de la tasa de formación del producto de oxidación lipídica, su reactividad y la tasa de desintoxicación por enzimas como la glutatión peroxidasas [15], glutatión S-transferasas (GST) [16 ], o aldo-ceto reductasas (AKR) [17]. La lipoxidación puede ocurrir en individuos sanos [18,19], ya que la modificación de proteínas por especies electrofílicas reactivas no solo puede inhibir la función de las proteínas, sino que también, en un pequeño número de casos, puede causar una ganancia de función, incluso conduciendo a efectos beneficiosos [20 –22]. Sin embargo, la importancia de la lipoxidación y su relevancia fisiopatológica se han discutido ampliamente en varios trabajos [14,23-26]. De hecho, la medición de aductos proteicos globales, como los aductos proteicos HNE, se usa comúnmente como biomarcador de inflamación/estrés oxidativo/peroxidación lipídica en diversas condiciones patológicas [27]. La acumulación de productos de peroxidación lipídica, y por tanto de aductos de lipoxidación, ha estado implicada en el envejecimiento y en enfermedades bien definidas del hígado, riñón, sistema neurológico y cardiovascular, trastornos endocrinos y metabólicos, diabetes y sus complicaciones, y otros estrés oxidativos. patologías relacionadas [28]. Además, la lipoxidación está altamente asociada con enfermedades crónico-degenerativas como el cáncer. Estos temas se discutirán en la siguiente sección.

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3. Lipoxidación en el cáncer: efecto sobre las células tumorales y inmunes

La carcinogénesis y las terapias contra el cáncer están fuertemente influenciadas por el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica [28] y, en consecuencia, los aductos de lipoxidación. Los productos carbonilo reactivos más informados formados durante la peroxidación lipídica son el malondialdehído (MDA), la acroleína (ACR), el 4-hidroxihexenal (4-HHE) y el 4-hidroxi-2- nonenal (HNE) [29], y varios estudios informaron la formación de aductos de proteínas con varias proteínas en diferentes tipos de cáncer [30-33]. De hecho, la mayor reactividad del HNE, uno de los principales productos de la peroxidación lipídica, con las proteínas, dio lugar a la suposición de que el HNE tiene un efecto citotóxico y cancerígeno a través de la modulación de las proteínas implicadas en la reparación del ADN [34]. Además, otros trabajos demostraron que el estrés oxidativo y los productos de peroxidación lipídica electrófila, como la HNE, también desempeñan un papel importante en la inducción de la detención del ciclo celular, el proceso de diferenciación y la apoptosis en las células cancerosas [35]. Sin embargo, algunos estudios muestran resultados controvertidos con respecto a la influencia de HNE o aductos de HNE en diferentes tipos de cánceres humanos [36-39], y se ha demostrado que el patrón de apariencia histológica de HNE depende del origen histológico del cáncer [40]. . Asimismo, las células cancerosas son sensibles a los productos de oxidación de lípidos, ya que estos productos actúan como segundos mensajeros tóxicos de los radicales libres, así como moléculas de señalización y factores reguladores del crecimiento que influyen en procesos importantes para la progresión del cáncer, como la proliferación, diferenciación y apoptosis [28]. Sin embargo, existen discrepancias en la aparición de aductos de lipoxidación en distintos tipos de cáncer. Por ejemplo, en células de hepatoma, se demostró que la mayor parte del HNE se convertía en el conjugado HNE-GSH, que se exportaba rápida y eficientemente desde la célula [41]. Sin embargo, en los tumores gliales astrocíticos y ependimarios, se detectaron aductos de proteína HNE en células mitóticas, necróticas y apoptóticas, y se asociaron con grados crecientes de malignidad [42]. La disparidad observada en la formación de aductos de epoxidación en diversos tumores puede explicarse por: a) la diferente composición de membrana de los lípidos en diferentes tipos de células cancerosas, así como diferentes proporciones colesterol/PUFA, que determinan diferentes tendencias a formar productos de peroxidación lipídica y , por tanto, diferentes lípidos electrófilos y, por tanto, diferentes aductos de epoxidación [43]; b) la mayor expresión de enzimas detoxificantes y proteínas antioxidantes observadas en algunas células tumorales, lo que resulta en un metabolismo más eficiente y rápido de los productos de peroxidación lipídica [44]; c) los diferentes efectos, ya sean fisiológicos o patológicos, desencadenados por algunos productos de la peroxidación lipídica, que actúan a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE) para inducir la expresión de enzimas metabolizadoras clave, como la GST [45], influyendo en Keap1–Nrf2– Vía ARE [46,47]; d) el local de formación ye) la proteína o enzima objetivo que se aduce al lípido electrófilo.

3.1. Efecto de la epoxidación en células tumorales.

Como se mencionó anteriormente, el nivel de estrés oxidativo y, en consecuencia, el nivel de productos de lipoxidación varían entre los tipos de cáncer en relación con el tipo de célula. En el cáncer de hígado, se encontró que niveles más bajos de productos de peroxidación lipídica en las células de hepatoma en comparación con las células hepáticas normales [48,49], probablemente conducen a niveles más bajos de productos de epoxidación, lo que puede explicarse, en parte, por el aumento observado en la actividad de las enzimas que metabolizan los aldehídos tóxicos durante la carcinogénesis del hígado de rata [50], lo que hace que las células cancerosas estén más protegidas contra el efecto citotóxico de los productos de epoxidación. Varias enzimas implicadas en la resistencia tumoral debido a su capacidad para metabolizar lípidos electrófilos son, al mismo tiempo, objetivos de la lipoxidación. Este es el caso del AKR que cataliza la reducción de cetonas y aldehídos [51] o de las enzimas GST que intervienen en la desintoxicación de fármacos [3]. AKR1B10, un miembro de la familia AKR, está sobreexpresado en varios tipos de tumores y puede contribuir a la tumorigénesis a través de diversos mecanismos, además de estar involucrado en la quimiorresistencia [52,53]. Esta proteína es un objetivo selectivo para la lipoxidación e inhibición por las prostaglandinas ciclopentenona de clase A (cyPG) y se ha demostrado que bajas concentraciones de prostaglandina A1 (PGA1) potencian la acumulación intracelular y el efecto de detención del ciclo celular G2/M del inhibidor de la topoisomerasa doxorrubicina. en células de cáncer de pulmón A549 [54,55]. Debido a su naturaleza electrófila, las cyPG pueden formar aductos de Michael con GSH tanto de forma enzimática, mediante la acción de las GST, como de forma no enzimática [56,57]. Asimismo, se ha descubierto que los aductos de HNE con GST se detectaron mediante inmunoprecipitación de GST seguida de análisis de transferencia Western utilizando anticuerpos anti-HNE [58]. Además de eso, GSTP1-1, una enzima muy importante en la quimiorresistencia tumoral, puede unirse covalentemente a varios lípidos electrofílicos, incluidos PGA1 y PGA2, provocando su inactivación [22,59,60]. Por tanto, la lipoxidación de GSTP1-1 podría ayudar a superar la resistencia de determinadas células tumorales a la quimioterapia o la radiación [55,61]. Por otro lado, se encontraron aductos de lipoxidación en células de cáncer renal [62] y de colon [63], así como en tumores gliales astrocíticos y ependimarios, en los cuales la incidencia de células tumorales HNE positivas aumentó con el aumento de los grados de malignidad [ 42]. Aunque la cantidad de productos de epoxidación en las células cancerosas, como los aductos de la proteína HNE, se ha analizado a menudo como medio para evaluar el nivel de estrés oxidativo, sólo en algunos casos la identificación y las consecuencias de la formación de aductos de la proteína HNE sobre el crecimiento de las células cancerosas o Se han informado comportamientos [14].

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Hemos resumido el efecto de los aductos de proteína HNE en distintas líneas celulares cancerosas, como el carcinoma epidermoide humano, las células leucémicas, el adenocarcinoma epitelial basal alveolar humano, las células de cáncer de mama o las células de cáncer de colon, informado por diferentes estudios [64-71]. en la Fig. 2. Tanto la HNE endógena como la exógena conducen a aductos de lipoxidación con muchas proteínas diversas, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), -enolasa, peptidilprolil cis/trans-isomerasa A1 (Pin1), quinasa hepática B1 (LKB1), IĸB. quinasa (IKK), o glutamato cisteína ligasa (GCL), desencadenando diferentes efectos muy importantes para evitar la progresión del cáncer, como supresión del crecimiento celular, reducción de la capacidad metastásica o efectos antiproliferativos, pero también en otros casos desencadenando efectos que favorecen el cáncer. progresión, como la modulación del microambiente tumoral para volverse más protumoral o la respuesta citoprotectora en las células cancerosas (Fig. 2). Además, otros estudios han demostrado que la formación de aductos de proteína HNE en tejidos de cáncer de riñón y colon se ha relacionado con el crecimiento y la progresión del cáncer de riñón y colon [30], aunque la progresión del cáncer de colon da como resultado la pérdida de aductos de lipoxidación en el tejido. tejido maligno y aumento de aldehídos reactivos en el área circundante [31]. De acuerdo con estos resultados, un estudio diferente en cáncer de próstata mostró que los aductos de la proteína ACR podrían estar asociados con la progresión y recurrencia del tumor [32]. Además, los tejidos tumorales en el cáncer de pulmón mostraron una menor capacidad antioxidante que los tejidos sanos, lo que estuvo acompañado de menores niveles de ácidos grasos y mayores niveles de aldehídos reactivos detectados en las células necróticas y estromales de estos tumores, favoreciendo así la formación de productos de epoxidación como el Aductos de proteína HNE-His observados en tejidos necróticos de cáncer de pulmón [33].

Fig. 2. Resumen de los posibles efectos de los aductos de proteína HNE sobre diferentes proteínas y diferentes líneas celulares cancerosas.

Los aductos de proteínas también participan en la inactivación del proteosoma [72], que es responsable de la degradación intracelular de las proteínas, ya sea que estén dañadas o ya no sean necesarias para los procesos celulares [73]. Por tanto, el proteasoma es esencial para muchas vías celulares, incluido el ciclo celular, la regulación de la expresión genética y la resistencia al estrés oxidativo. Por lo tanto, los aductos de lipoxidación de proteínas podrían alterar la carcinogénesis a través de su efecto sobre la inactivación del proteasoma, ya que las proteínas entrecruzadas son capaces de inhibir el proteasoma y alterar aún más el recambio de proteínas celulares [74]. De hecho, existen algunos estudios que demuestran que los inhibidores del proteasoma inducen apoptosis en líneas celulares leucémicas, convirtiendo al proteasoma en una de las posibles dianas con potenciales agentes terapéuticos contra el cáncer [75-77]. Es importante señalar que, en varios casos, la progresión de la malignidad se acompaña de reducciones del estrés oxidativo, debido a la regulación positiva de la capacidad antioxidante [78], y a la inducción de la vía Nfr2/Keap1, que regula negativamente la HNE intracelular. concentración [79]. Esto también coincide con los resultados que muestran que la adaptación al estrés oxidativo intrínseco en las células cancerosas puede conferir resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, los medicamentos contra el cáncer y la radioterapia pueden inducir estrés oxidativo y desencadenar que las células cancerosas experimenten apoptosis; sin embargo, algunas células cancerosas escapan de este proceso mediante la adaptación al estrés oxidativo intrínseco [34]. Por otro lado, a pesar de la reducción del estrés oxidativo intrínseco, el nivel de productos de lipoxidación en las células cancerosas puede aumentar debido a la respuesta inflamatoria presente en los tejidos que rodean las lesiones cancerosas [14].

Los factores de transcripción de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) desempeñan un papel clave tanto en la biología tumoral como en la función inmune [80]. Los mecanismos informados hasta ahora sugieren que cada isotipo de PPAR está asociado con vías que se relacionan con la carcinogénesis debido a su efecto directo sobre las propias células cancerosas, ya que están involucradas en el control de la proliferación celular, la diferenciación celular y la apoptosis [81,82]. Pero además de estas funciones, los PPAR pueden actuar sobre el entorno tumoral regulando los procesos inflamatorios [83-85]. Esta familia de receptores nucleares también es objetivo de los procesos de lipoxidación. Se ha demostrado que 15-desoxiΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) se une covalentemente a un residuo de cisteína ubicado en el bolsillo de unión del ligando PPAR [86–88]. Más adelante, se demostró que 15d-PGJ2 activa la actividad transcripcional de PPARδ mediante la formación de un aducto covalente entre su enona endocíclica en C9 y Cys249 en el dominio de unión al ligando del receptor [89]. Además, se ha informado que HNE es un ligando endógeno para PPAR /δ que causa su activación [90]. Los resultados divergentes obtenidos documentaron que la formación de aductos de lipoxidación puede tener efectos anticancerígenos o procancerígenos, dependiendo del tipo de célula afectada y del aducto específico formado [14]. La abundancia de una proteína, así como la alta reactividad y accesibilidad de algunos sitios nucleofílicos, pueden determinar si una proteína se convierte o no en un objetivo de lipoxidación [91,92]. Además, dependiendo de la naturaleza/estructura del producto de oxidación lipídica, que podría tener diferentes características estructurales y, también, diferente reactividad, puede conducir a la formación de diferentes tipos de aductos de lipoxidación y, por tanto, a diferentes consecuencias funcionales en la proteína objetivo. [22,93,94]. De hecho, se ha demostrado que la cyPG biotinilada imita muchos de los efectos de la cyPG en modelos celulares, incluida la inhibición de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la inducción de Expresión de HO-1 y Hsp70, pero no pueden provocar la activación de PPAR in vitro o en células intactas [95,96]. Por lo tanto, al agregar una fracción voluminosa al grupo carboxilo de cyPG, es posible disociar algunas acciones biológicas [97]. Se necesitan más estudios para revelar estos efectos según el tipo de cáncer, su estadio, la proteína objetivo implicada o las especies reactivas involucradas.

3.2. Efecto de la epoxidación sobre las células inmunes y su correlación con el cáncer.

Los procesos inflamatorios crónicos inducen estrés oxidativo/nitrosativo y, como consecuencia, productos de peroxidación lipídica y procesos de lipoxidación. Además, se ha descrito que diferentes afecciones inflamatorias crónicas predisponen a las células susceptibles a la transformación maligna y la progresión del cáncer [28], por lo que se ha estimado que la infección crónica y la inflamación asociada contribuyen a aproximadamente uno de cada cuatro de todos los casos de cáncer en todo el mundo [28]. 98]. Las ROS, las especies reactivas de nitrógeno (RNS) y los productos de peroxidación lipídica pueden modular las moléculas de señalización [99] y alterar las funciones de las proteínas implicadas en la inflamación y la carcinogénesis [100], como el factor de transcripción nuclear NFκB o las enzimas de respuesta al estrés, concretamente iNOS y COX. -2 [101,102]. Además, se ha informado que la modificación oxidativa no enzimática de las proteínas, incluida la lipoxidación, hace que las proteínas sean inmunogénicas y conduce a la generación de anticuerpos contra las proteínas modificadas oxidativamente [8,103]. De hecho, los aldehídos ejercen un doble efecto sobre la señalización inflamatoria, dependiendo principalmente de los niveles de concentración. Por un lado, en concentraciones bajas, la HNE activa la señalización de PKC, induciendo la producción y secreción de CCL2 (MCP-1) por los macrófagos [104]. Por otro lado, altas concentraciones de aldehídos reactivos, como HNE o ACR, inhiben la activación de NFκB, ya sea mediante un efecto inhibidor directo sobre el proteasoma, o mediante la inhibición de la fosforilación del inhibidor de kappa B (IκB) y su posterior proteólisis [105], o una modificación de la subunidad IκB quinasa (IKK) por aldehídos [106] que también se ha encontrado que es un objetivo de cyPG (Fig. 3) [107]. Además, 4-HHE activa la IKK, a través de la vía de la quinasa inductora de IKK/NFκB (NIK), mediante el aumento de la actividad de p38 MAPK y ERK1/2 quinasa, lo que da como resultado la activación de NFκB [108]. Por el contrario, se ha descrito que cyPG puede modificar directamente las subunidades p65 y p50 de NFκB, lo que lleva a la inhibición de NFκB al bloquear su capacidad para unirse al ADN, lo que se estudió mediante inmunohistoquímica y análisis de transferencia Western (Fig. 3) [109,110]. Además, se ha propuesto un papel para 15d-PGJ2 en el control de la proliferación y activación de linfocitos a través de mecanismos que dependen de la inhibición de NFκB, estudiado en ratones knockout para la prostaglandina D2 sintasa hematopoyética (hPGD2), que metaboliza la PGH2 derivada de la ciclooxigenasa (COX) a PGD2 y 15d-PGJ2 [111]. Además, se demostró que 15d-PGJ2 controlaba el equilibrio de las citoquinas proinflamatorias frente a las antiinflamatorias que regulan la entrada de leucocitos y la salida de macrófagos a través del drenaje de los vasos linfáticos [112]. Esto es muy importante para la progresión del cáncer, ya que la activación de NF-κB promueve la acumulación de citocinas proinflamatorias en el sitio del tumor, lo que contribuye al microambiente protumoral. La activación de este factor de transcripción se ha asociado con la proliferación de células tumorales, la supresión de la apoptosis, la angiogénesis y la transición epitelial-mesenquimatosa, lo que facilita la metástasis a distancia [113].

Fig. 3. Efectos de la inhibición de NFκB mediada por aductos de lipoxidación. Una alta concentración de aldehídos, como HNE o acroleína, o una alta concentración de prostaglandinas ciclopentenona (cyPG) inhibe la actividad IKK mediante la formación de productos de lipoxidación. La inhibición de IKK da como resultado la supresión de la actividad de NFκB, lo que dificulta los efectos desencadenados por NFkB, como la proliferación de células tumorales, la supresión de la apoptosis, la angiogénesis y la transición epitelial-mesenquimatosa, lo que facilita la metástasis a distancia. Además, cyPG puede modificar directamente las subunidades de NFκB, lo que conduce a la inhibición de NFκB y, por lo tanto, a la supresión de los efectos de NFkB.

Además, se ha demostrado que los ligandos de PPAR y los ligandos de PPAR (15d-PGJ2) inhiben el crecimiento celular e inducen la diferenciación monocítica en células de leucemia promielocítica humana (células HL-60) y HNE, que por sí sola induce células de tipo granulocítico. La diferenciación de células HL- 60 potencia la diferenciación monocítica inducida por 15dPGJ2. Además, el tratamiento con HNE inhibe significativamente el crecimiento de las células U937 (linfoma histiocítico humano) y potencia la inhibición del crecimiento celular en las células tratadas con ligando PPAR [68]. Y, además, se ha informado que HNE puede formar aductos con residuos de cisteína en el dominio extracelular de los péptidos TLR4, demostrado mediante análisis LC-MS/MS, inhibiendo su activación [114]. Por tanto, la formación de aductos de lipoxidación con HNE puede regular diferencialmente la activación de TLR4 y posteriormente provocar un efecto en la respuesta inmune. Se ha demostrado que tanto la albúmina sérica de ratón (MSA) aducida con MDA como la HNE-MSA fueron capaces de promover significativamente la proliferación de células T CD4+, lo que lleva a la hipótesis de que los aductos de lipoxidación podrían servir como un desencadenante inmunológico en el Activación de células T CD4+. Además, se ha sugerido que los aldehídos derivados de la peroxidación lipídica promueven preferentemente la diferenciación Th1, analizada mediante citometría de flujo y ELISA en linfocitos esplénicos de ratones tratados con tricloroeteno [115]. En ese sentido, podríamos considerar los aductos de lipoxidación como un factor positivo ya que las células Th1 se han asociado con la promoción de respuestas antitumorales: las células Th1 potencian las funciones citotóxicas de las células NK y CD8+, regulan positivamente la expresión del MHC Clase I en células tumorales y apoyan la proliferación de células CD8+ mediante la secreción de IL-2 [116].

Con respecto a la función de los monocitos, se ha sugerido que la MDA-Lys sintética, utilizada como prototipo de productos finales de lipoxidación avanzada, puede promover la activación de los monocitos y las complicaciones vasculares mediante la inducción de vías y redes inflamatorias. En un enfoque de elaboración de perfiles de genes candidatos, MDA-Lys aumentó la expresión de genes clave dependientes de NFκB, como MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 y COX-2 que están asociados con la activación de monocitos. El perfil de la matriz de anticuerpos reveló que MDA-Lys puede regular positivamente las quimiocinas CCL11 (eotaxina), TNFSF14 y CCL18. Además, se observaron factores clave inducidos por MDA-Lys, como MCP-1, eotaxina, IL-6, IL- 8, 1- y {{17 }}integrinas y COX-2, están asociadas con la activación, adhesión y migración de monocitos [117]. Los neutrófilos median componentes clave de la respuesta inmune celular que implica adhesión celular, migración, fagocitosis y degradación y recambio de metabolitos fagocíticos [118]. Se ha demostrado, mediante análisis de espectrometría de masas, la existencia de aductos de lipoxidación de HNE con proteínas implicadas en vías clave del estallido oxidativo de neutrófilos, fagocitosis, homeostasis redox y metabolismo de la glucosa. El mismo estudio también confirmó la formación de aductos proteína-HNE de neutrófilos utilizando proteínas candidatas que se encontraron modificadas mediante espectrometría de masas. En conjunto, estos datos sugieren que la HNE induce un mecanismo pleiotrópico para inhibir la función de los neutrófilos [119]. Además, se ha informado que la HNE parece ser un importante factor regulador del crecimiento celular, que actúa como una molécula de señalización que interactúa con los efectos reguladores del crecimiento de varias citocinas [120-123]. HNE, como segundo mensajero de ROS, activa la proteína activadora 1 (AP-1) que promueve la síntesis de TGF y la fibrogénesis. Por lo tanto, la HNE podría, al mismo tiempo, favorecer la fibrogénesis e inhibir el crecimiento del cáncer. La regulación del sistema inmunológico es muy importante para determinar la progresión del cáncer [10]. Por lo tanto, los productos de lipoxidación pueden afectar el desarrollo del cáncer al afectar los componentes inmunes y modular la respuesta inmune.

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3.3. Descripción general de la inmunología tumoral en el microambiente tumoral y su relación con los aldehídos reactivos y la epoxidación.

Existen pocos estudios sobre el papel de los aductos de lipoxidación en la inmunología tumoral, pero considerando lo que se sabe sobre los productos de peroxidación lipídica, su influencia en la inmunología, como se describió anteriormente, y la influencia del microambiente inmunológico en la progresión tumoral [10, 124-126], en conjunto sugiere que la lipoxidación es un proceso muy importante en este campo. Además, estudios recientes han revelado que las células inmunes poseen características metabólicas distintas que influyen en sus funciones inmunológicas [127]. Por ejemplo, la polarización de los macrófagos está relacionada con distintas características metabólicas del metabolismo de los lípidos, entre otras [128]. En este sentido, se ha descubierto que los genes implicados en la glucólisis y el metabolismo de los fosfolípidos, expresados ​​diferencialmente entre los macrófagos M1 y M2, son características distintivas importantes de los macrófagos inflamatorios (M1) [128]. Se pueden desarrollar neoplasias clínicamente manifiestas cuando las células tumorales pueden escapar a la inmunovigilancia [129,130]. Además, la eficacia de la mayoría de los agentes quimioterapéuticos y radioterapéuticos comúnmente empleados en la clínica depende de manera crítica de la activación o reactivación de las respuestas inmunes dirigidas a los tumores [131-133]. Los subconjuntos de leucocitos que se infiltran en tumores pueden desempeñar funciones sorprendentemente antagónicas. Una de las características clave de la inflamación es el fenotipo funcional de los macrófagos que dependen de los estímulos activadores en su microambiente. Los macrófagos son células prototípicas productoras de O2, H2O2 y NO, y los oxidantes representan una de las armas más potentes de los macrófagos activados en la lucha contra las células cancerosas [134,135]. Además, se sabe que el aumento de oxidante se asocia con una mayor formación de productos de peroxidación lipídica y, por tanto, esto podría conducir a una mayor presencia de aductos de lipoxidación [136]. Además, se ha informado que los macrófagos, cuando se estimulan, pueden producir HNE a través de COX-2 [124]. La inhibición de la COX-2 en macrófagos murinos se asoció con una disminución en la producción de HNE después de la infección por E. faecalis (P <0,001). En el mismo estudio, utilizando ratones knockout para IL-10- colonizados por E. faecalis, se observó un aumento de los niveles de expresión de COX-2 en macrófagos colónicos en asociación con aductos de lipoxidación de proteínas HNE [124].

Las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ proporcionan estrategias antitumorales altamente complementarias. Los oxidantes tienen una doble función en la regulación de los CTL y la función de las células NK. Se ha observado que el inhibidor de caspasa más potente, el inhibidor de la proteína de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP), confiere resistencia a la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Por tanto, XIAP es un modulador crítico de la capacidad de respuesta de ADCC [137]. En este sentido, se han propuesto estrategias para reducir el estrés oxidativo para mejorar la capacidad de los CTL para matar células tumorales. Sin embargo, los CTL activados pueden adaptarse en parte al estrés oxidativo en el microambiente tumoral mediante la regulación positiva de las proteínas antioxidantes, como se demuestra con las células NK activadas con IL-2- [138] y como se describió anteriormente. Por otro lado, las células Th17 se han asociado con un mal pronóstico en algunos tipos de cánceres y sus funciones protumorales se han relacionado estrechamente con la angiogénesis y la promoción de la vascularización tumoral. Sin embargo, el papel de las células Th17 es mucho más controvertido debido a su asociación con una mejor supervivencia global en el cáncer de ovario y en el carcinoma de células escamosas de esófago [10]. En este sentido, los productos de peroxidación lipídica también pueden influir, ya que se ha informado que los aldehídos, como el MDA, regulan transcripcionalmente la expresión de IL-17E en los linfocitos y alteran la diferenciación de los linfocitos hacia el subconjunto patógeno Th17 [68]. Finalmente, la acumulación de células T (Treg) reguladoras Foxp3+ en el microambiente tumoral se considera un factor de mal pronóstico [10]. Esta población también puede verse influenciada por los efectos de la lipoxidación, como se observó en lesiones ateroscleróticas de un modelo de ratón, en el que hubo una inhibición en la generación de células Treg inducida por el aducto MDA-laminina [126].

En resumen, la modulación de los componentes inmunes en el microambiente tumoral tiene un efecto muy relevante en el desarrollo de tumores así como en el tipo de respuesta del paciente a un tratamiento específico, y los productos de epoxidación pueden tener un papel muy importante en esta modulación. En este sentido, la combinación de terapias convencionales con moduladores de ROS puede aumentar la citotoxicidad tumoral específica.

3.4. Dianas moleculares y propiedades de señalización de la epoxidación.

Los aductos de lipoxidación pueden alterar progresivamente la estructura y función de las proteínas circulantes y tisulares, con consecuencias sobre el estado inflamatorio, la proliferación celular y la viabilidad, influyendo así en el desarrollo del cáncer [5]. Los estudios de proteínas modificadas por aldehídos reactivos indicaron cientos de objetivos moleculares [8,139,140], por lo tanto, destacaremos en esta sección las proteínas objetivo involucradas en la proliferación celular, la apoptosis y algunas proteínas quinasas.

3.4.1. Modificación de los receptores de tirosina quinasa.

Se ha informado anteriormente que la HNE presente en oxLDL o agregada exógenamente induce tanto la modificación como la disfunción de los receptores de tirosina quinasa (TKR), como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), que involucran aductos de lipoxidación. que desencadena la autofosforilación de TKR y la activación de las vías de señalización posteriores, la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2 y la progresión del ciclo celular [141,142]. Sin embargo, altas concentraciones de HNE inhiben la proliferación celular mediada por EGFR y PDGFR que implica la formación de aductos de HNE y ACR con PDGFR [64, 143]. Por lo tanto, se ha sugerido que la HNE y otros lípidos electrofílicos pueden alterar potencialmente las respuestas mediadas por PDGFR, como la proliferación y la migración celular [144].

3.4.2. Señalización de apoptosis y otras proteínas quinasas.

En las células mieloides HL-60 humanas, se demostró que los aductos de HNE se correlacionan con la inducción de la apoptosis, la activación de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la caspasa 3, y se han asociado con la activación de caspasas 3, 8 y 9 en fibroblastos embrionarios aislados de ratones [145,146]. Además, la HNE induce la expresión de genes antioxidantes como la hemooxigenasa y la tiorredoxina-1 mediante la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y el factor de transcripción Nrf2 [147,148]. La tioredoxina y la tioredoxina reductasa participan en el mantenimiento de varias proteínas en un estado reducido necesario para su función normal, y también son objetivos de la epoxidación por 15d-PGJ2, lo que da como resultado su inactivación [149]. La tiorredoxina reductasa modificada puede mediar en la alteración conformacional de p53 y la apoptosis inducida por PG mediante la activación de la caspasa 3 [150]. Además, en las células Jurkat, se informó que tanto las proteínas Fas como Daxx son objetivos de la lipoxidación por parte de HNE. Los aductos de Fas promueven la señalización proapoptótica a través de ASK1, JNK y caspasa 3. La lipoxidación de Daxx promueve su exportación desde el núcleo al citosol, donde interactúa con Fas para autolimitar el grado de apoptosis al inhibir la señalización proapoptótica aguas abajo [151]. Además, la proteína proapoptótica BAX es un objetivo directo de la lipoxidación por parte de PGA2, lo que desencadena un cambio conformacional que conduce a la activación de BAX y la inducción de la apoptosis [152]. Diferentes estudios reportaron la modificación directa e inactivación de la fosfoinositida-3-fosfatasa y el supresor de tumores PTEN por varios aldehídos y cetonas reactivos, como ACR, HNE y , -enonas como PGA2, Δ12-PGJ2 y 15d. -PGJ2, con la consiguiente activación de la quinasa PKB/Akt, fosforilación de sustratos de Akt, aumento de la proliferación celular y aumento de la señalización nuclear [153-155]. Esta inactivación combinada y sostenida de los supresores de tumores podría contribuir significativamente a la tumorigénesis asociada a la inflamación [153]. Además, se ha observado que los isoprostanos cyPG y ciclopentenona se dirigen a las proteínas oncogénicas H-Ras. Mientras que 15d-PGJ2 y Δ12-PGJ2 se dirigen preferentemente a la región thC-terminal, PG, A1 y 8-iso-PGA1 se unen principalmente a la cisteína 118, ubicada en el motivo de unión a GTP que se ha correlacionado con activación de H-Ras [156]. En las células estrelladas hepáticas humanas, las isoformas p46 y p54 de las JNK se identificaron como objetivos de HNE y fueron activadas por este aldehído. Esto conduce a la translocación nuclear de JNK, así como a la inducción de c-jun y AP-1 [157]. Además, se ha demostrado que 15d-PGJ2 puede modificar covalentemente c-Jun en la cisteína 269, que se encuentra en el dominio de unión al ADN de cJun, e inhibir directamente la actividad de unión al ADN de AP-1, tanto in vitro como en células intactas [59,158].

4. Observaciones finales y perspectiva futura.ectivas

Muchos de los estudios descritos anteriormente proporcionan evidencia molecular emergente de la importancia de la lipoxidación en la carcinogénesis, donde la inflamación representa uno de los vínculos fundamentales. Existe una gran complejidad en las posibles funciones de los productos de lipoxidación en la patología del cáncer. Se han informado resultados contradictorios en los que los productos de epoxidación parecen ser tóxicos para las células tumorales [159] pero también, pero otros estudios informan una asociación con el aumento en el nivel de malignidad en los tumores [31]. Por lo tanto, la epoxidación de productos puede tener un papel crucial no sólo en la carcinogénesis sino también en la defensa del huésped contra el cáncer, a través de su efecto sobre las células tumorales y a través de sus interacciones con componentes inmunes.

Serán necesarios estudios futuros para distinguir las funciones fisiológicas y patológicas de los procesos de lipoxidación que ocurren durante la carcinogénesis, con especial atención a los agentes anticancerígenos prooxidantes y los mecanismos de resistencia a los medicamentos, que podrían modularse para obtener una mejor respuesta a la terapia contra el cáncer [34 ].

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