Mecanismo De La Proteinuria En La Lesión Renal Y La Intervención No Inmune
Jun 25, 2023
El 9 de junio, el profesor Lin Hongli, vicepresidente de la Rama de Nefrología de la Asociación de Médicos de China, director del Instituto de Nefrología de la Universidad Médica de Dalian y director del Departamento de Nefrología del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Dalian, asistió a la Conferencia de Nefrología Rama de la Asociación Médica de Hebei, provincia de Hebei En la conferencia académica de 2023 de la Rama de Médicos de Nefrología de la Asociación de Médicos, se presentó el "Mecanismo de Lesión Renal de Proteinuria e Intervención No Inmune".
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Al comienzo del informe, el profesor Lin Hongli señaló que la proteinuria persistente es un factor importante que lleva a la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) a enfermedad renal terminal. Un estudio dividió a los pacientes con la misma tasa de filtración glomerular estimada inicial en tres grupos: proteinuria masiva, sin proteinuria y una pequeña cantidad de proteinuria. Cuanto menor sea el valor, mejor será el resultado de la función renal del paciente. Por lo tanto, la reducción de la proteinuria puede retrasar la progresión de la ERC a la enfermedad renal en etapa terminal.
La relación entre glomérulos y proteinuria: "Tres altas" en los glomérulos causan proteinuria
Los factores inmunes pueden mediar en la producción de proteinuria. La barrera de filtración glomerular es una estructura clave que bloquea los componentes proteicos en el plasma. Cuando se produce proteinuria, significa que la membrana de filtración glomerular y el intersticio renal se han dañado. La hiperperfusión, la presión alta y la filtración alta ("tres altas") en el glomérulo son factores no inmunes que producen proteinuria. En la actualidad, los fármacos que se utilizan ampliamente en la clínica para reducir la proteinuria y retrasar la progresión de la enfermedad renal son los inhibidores del sistema renina-angiotensina, y sus efectos farmacológicos importantes son la reducción de los "tres altos" en los glomérulos.
El profesor Lin Hongli presentó que los efectos biológicos directos de los "tres máximos" en el glomérulo sobre las células endoteliales y los podocitos de la membrana de filtración glomerular, así como la transducción de señales intracelulares aún no se han aclarado. Los estudios previos de los efectos de la mecánica de los podocitos al estirarlos sobre la membrana elástica solo pueden simular las fuerzas de estiramiento. La hidrodinámica dentro del glomérulo es muy complicada, e incluye no solo la fuerza de estiramiento sino también la fuerza de corte longitudinal y la fuerza de corte transversal. Por lo tanto, su departamento comenzó a estudiar chips de microfluidos en 2010, usando tecnología de chips de microfluidos para construir un modelo glomerular con una función de filtrado.
En el chip, el canal superior se usa para simular el capilar glomerular, el canal de conexión de entrada se usa para simular la arteriola aferente, la cámara de cultivo celular central se usa para simular la red capilar, el canal de conexión de salida de muestra se usa para simular el arteriola eferente y el polímero poroso en la capa media se utiliza para simular la arteriola glomerular. Se cultivaron células endoteliales glomerulares y podocitos en los lados superior e inferior de la membrana del éster para simular los componentes principales de la función de filtración glomerular.
A través de una serie de estudios sobre el modelo glomerular, se encontró que:
(1) Los "tres factores mecánicos altos" en el glomérulo causaron que la redistribución y la expresión de la proteína F-actina del citoesqueleto en las células endoteliales glomerulares y los podocitos disminuyeran, lo que indica que el citoesqueleto se vio afectado por el daño.
(2) Los factores mecánicos "tres altos" en el glomérulo dañan la proteína de unión CD-31 entre las células endoteliales glomerulares, lo que da como resultado una pérdida de proteinuria.
(3) Los factores mecánicos "tres altos" en el glomérulo dañan la podocina de la proteína SD en los podocitos glomerulares. Además, el estudio también encontró que la alta perfusión puede aumentar la tasa de filtración de albúmina y globulina, y el aumento de albúmina es más significativo. Por tanto, los "tres altos" en el glomérulo tienen un gran impacto sobre las células endoteliales glomerulares y los podocitos, siendo muy importante el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Después de presentar la influencia de los "tres altos" en los glomérulos y los principales métodos de tratamiento, el profesor Lin Hongli enfatizó que los "tres altos" en los glomérulos causan cambios en los factores hemodinámicos, lo que lleva a cambios en la estructura y función de la filtración glomerular. barrera, proteinuria.
Por lo tanto, se debe tener cuidado para evitar factores que provoquen "tres altos" en los glomérulos, como las dietas altas en proteínas. El profesor Lin Hongli explicó que cuando los pacientes con síndrome nefrótico tienen hipoproteinemia y la carga de agua es demasiado alta, a menudo usan una infusión intravenosa de albúmina y diuréticos para reducir el edema. Este método puede aliviar el edema en la etapa inicial del tratamiento, pero agravará los "tres altos" en el glomérulo y dañará la barrera de filtración glomerular.
En base a esto, su equipo diseñó un ensayo controlado aleatorizado, prospectivo y de un solo centro. La dieta baja en proteínas más la terapia con cetoácidos se usa para pacientes con enfermedad glomerular primaria en estadio 1-2 de ERC con resistencia hormonal y proteinuria como manifestación principal, y para estudiar si tiene protección renal adicional en comparación con una dieta proteica normal. Los resultados mostraron que una dieta baja en proteínas combinada con el compuesto -cetoácido redujo significativamente la proteinuria en pacientes con enfermedad glomerular primaria en la etapa de ERC1-2; beneficio, y juega un papel en la regulación de los lípidos en sangre; todavía es seguro de usar en pacientes con CKD con proteinuria a nivel de síndrome nefrótico.
La relación entre los túbulos renales y la proteinuria: la proteinuria actúa sobre los túbulos renales, causando fibrosis intersticial renal
En cuanto a la lesión renal causada por la proteinuria actuando sobre los túbulos renales, el profesor Lin Hongli señaló que uno de los principales efectos de la proteinuria sobre el riñón es que la proteinuria actúa sobre los túbulos renales, provocando fibrosis intersticial renal y favoreciendo la progresión de la ERC. Sin embargo, el mecanismo del daño intersticial renal inducido por proteinuria aún no se comprende completamente, y hay una falta de estrategias para intervenir de manera efectiva en la fibrosis intersticial renal inducida por proteinuria. Por lo tanto, es de gran importancia dilucidar el mecanismo de la fibrosis intersticial renal inducida por proteinuria y buscar una nueva diana terapéutica eficaz.
Por lo tanto, dirigió al equipo para utilizar la tecnología de chip de microfluidos para construir un modelo de chip biónico "túbulo-intersticial" y utilizar el chip "túbulo-intersticial" para reproducir el proceso de transdiferenciación de células epiteliales tubulares renales-células mesenquimales en el proceso de migración in vitro. Construyó un chip tubular renal biónico de alto rendimiento, utilizando un suero humano sano para simular la proteinuria, indujo con éxito la transdiferenciación de células epiteliales tubulares renales-células mesenquimales y encontró que la carga de proteína era proporcional al grado de transdiferenciación; El suero humano sano inactivado (inactivación del componente del complemento) no inducirá la transdiferenciación de células epiteliales tubulares renales-células mesenquimales. Después de descubrir este punto, se añadió C3a exógeno al suero inactivado, y se encontró que C3a exógeno podría inducir la transdiferenciación de células epiteliales tubulares renales-células mesenquimales en suero inactivado.
Interacción de los túbulos renales con los pericitos: promoción de la fibrosis intersticial renal
La interacción entre los túbulos renales y los pericitos también juega un papel importante en la progresión de la fibrosis intersticial renal. Cuando los túbulos renales son estimulados por una lesión, se transformarán en células secretoras, secretarán citocinas y actuarán sobre los pericitos, formando un microambiente "profibrótico". El profesor Lin Hongli presentó que el Departamento de Nefrología del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Dalian presta mucha atención a los pericitos, y la investigación sobre ellos es relativamente temprana.
Es la primera unidad en China en aislar pericitos intersticiales renales. Sin embargo, en el proceso de proteinuria, no está claro el mecanismo paracrino entre los túbulos renales y los vasos sanguíneos y la interacción detallada entre las células. Por lo tanto, utilizando la tecnología de chips microfluídicos, se construyó un chip microfluídico biónico "túbulo-intersticial-microvaso" de alto rendimiento integrado con 8 unidades. Luego, con base en el chip biónico "túbulo-intersticio-microvaso", se construyó un modelo patológico de proteinuria y se realizaron una serie de estudios.
Los resultados mostraron que:
(1) La estimulación con proteínas séricas puede inducir la transdiferenciación de células epiteliales tubulares renales.
(2) Con la prolongación del tiempo de estimulación del suero, el número y la distancia de las células epiteliales de los túbulos renales que migraban a Matrigel aumentaron gradualmente, y la estimulación del suero hizo que las células epiteliales de los túbulos renales migraran.
(3) A medida que se prolongaban las células epiteliales tubulares renales estimuladas por suero, aumentaba la proporción de células epiteliales tubulares renales que sufrían apoptosis, y la estimulación con suero provocaba que las células epiteliales tubulares renales sufriesen apoptosis.
(4) En comparación con el grupo de control normal, después de células epiteliales tubulares renales estimuladas con suero durante 24 h y 48 h, el número y la distancia de las células endoteliales y los pericitos que migran a Matrigel aumentaron significativamente. Las distancias fueron significativamente mayores que las de las células endoteliales. Así, el suero estimula las células epiteliales tubulares renales, provocando la migración de células endoteliales vasculares y pericitos a la zona intersticial.
(5) La carga de proteína sérica en los túbulos renales puede inducir la transdiferenciación de las células endoteliales vasculares peritubulares y los pericitos.
(6) La estimulación del suero de las células epiteliales tubulares renales provocó un aumento en la proporción de células endoteliales vasculares y pericitos que sufrieron apoptosis.
Finalmente, la profesora Lin Hongli dijo que, basándose en este estudio, su equipo descubrió que la regulación negativa de FUT8 puede inhibir el nivel de fucosilación central de los receptores clave en las células endoteliales vasculares y los pericitos, bloquear la red paracrina e inhibir las vías aguas abajo Activado para proteger peri tubercular lesión vascular y fibrosis intersticial renal causada por la carga proteica.
