Mediadores de los efectos de la canagliflozina sobre la protección renal en pacientes con diabetes tipo 2
Mar 05, 2022
Contacto: emily.li@wecistanche.com
Jing Wei Li1,2,3, et al
canagliflozina reducidaenfermedad del riñonprogresión en participantes con diabetes tipo 2 en el programa CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). Este análisis exploró mediadores potenciales de los efectos de la canagliflozina enriñónresultados. El efecto de mediación porcentual de 18 biomarcadores indicativos de enfermedad se determinó comparando los índices de riesgo para el efecto del tratamiento aleatorio de un modelo no ajustado y de un modelo ajustado para el nivel promedio posterior a la aleatorización de cada biomarcador. Los análisis multivariables evaluaron los efectos conjuntos de los biomarcadores que mediaron más fuertemente en los análisis univariables. El resultado renal se definió como una combinación de una disminución estimada de la tasa de filtración glomerular del 40 por ciento, enfermedad renal en etapa terminal o muerte por enfermedad renal. Nueve biomarcadores (presión arterial sistólica [8,9 % del efecto explicado], relación albúmina urinaria:creatinina [UACR; 23,9 %], gamma-glutamiltransferasa [4,1 %], hematocrito [51,1 %], hemoglobina [41,3 %], albúmina sérica [19,5 por ciento], los eritrocitos [56,7 por ciento], el urato sérico [35,4 por ciento] y el pH de la orina [7,5 por ciento]) mediaron individualmente el efecto de la canagliflozina en el resultado renal. En un modelo multivariable parsimonioso, la concentración de eritrocitos, el urato sérico y la presión arterial sistólica maximizaron la mediación acumulativa (115 por ciento). Los efectos mediadores de UACR, pero no de otros mediadores, dependían en gran medida del nivel inicial de UACR: UACR mediaba el 42 % y el 7 % del efecto en aquellos con UACR inicial de 30 mg/g o más y menos de 30 mg/g, respectivamente. Los mediadores identificados respaldan los mecanismos hipotéticos existentes para la prevención de los resultados renales con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. Por lo tanto, la disparidad en los efectos de mediación entre los subgrupos de UACR de referencia sugiere que el mecanismo paraprotección renalcon canagliflozina puede variar entre los subgrupos de pacientes.
PALABRAS CLAVE: enfermedad renal cronica; diabetes; nefropatía diabéticaª2020, Sociedad Internacional de Nefrología. Publicado por Elsevier Inc.
El programa CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) informó que el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) canagliflozin reduce el riesgo de resultados renales clínicamente importantes en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o aquellos con alto riesgo cardiovascular.1El inhibidor de SGLT2 evita que la glucosa y el sodio se reabsorban en el túbulo proximal,2que promueve la glucosuria y la natriuresis y da como resultado una mejor glucemia, pérdida de peso, presión arterial y albuminuria.3Estos efectos pueden explicar de forma individual o conjunta por qué la canagliflozina confierebeneficios renales, como se observó en el programa CANVAS y posteriormente se confirmó en el ensayo Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).4-6
Los mecanismos de acción deprotección renalcon canagliflozina son un área de gran interés. En la investigación epidemiológica, los análisis de mediación se utilizan para investigar el mecanismo que subyace a un efecto observado de una intervención sobre un resultado.7La metodología estándar cuantifica el grado de atenuación del efecto del tratamiento en el resultado de interés después de la inclusión del mediador (es decir, biomarcador) en el modelo de estimación de la eficacia. La selección de biomarcadores para la investigación como posibles mediadores puede basarse en hipótesis previas, mediante pruebas sistemáticas de todos los biomarcadores disponibles o mediante alguna combinación de ambos. Para calificar como mediador potencial, un biomarcador debe verse afectado por el fármaco que se investiga y estar asociado con el resultado de interés. Sin embargo, incluso cuando se cumplen estos criterios, el cambio en el biomarcador no siempre infiere una asociación causal.8
Un análisis de mediación reciente de los efectos de la canagliflozina sugirió que el ácido úrico, la albuminuria y los marcadores del volumen plasmático y la hematopoyesis eran los mediadores más importantes de los efectos sobre la insuficiencia cardíaca.9 Se desconoce si los mismos u otros mediadores son la base de los efectos protectores renales a largo plazo de la canagliflozina. Por lo tanto, el objetivo de los presentes análisis fue explorar los posibles mediadores de los efectos beneficiosos de la canagliflozina en los principales resultados renales en el programa CANVAS.
RESULTADOS
Se evaluaron los posibles efectos mediadores de 21 biomarcadores, 18 de los cuales estaban disponibles para todo el Programa CANVAS y 3 de los cuales estaban disponibles para los participantes en el ensayo CANVAS pero no en CANVAS-Renal. Para las evaluaciones de los niveles promedio de biomarcadores, la cantidad media de mediciones realizadas se muestra en la Tabla complementaria S1. El número promedio general de mediciones de biomarcadores fue 14 y fue menor para hematocrito, hemoglobina, eritrocitos, pH urinario y cetonas (media, 8 mediciones durante el período de seguimiento). La mayoría de las medidas de biomarcadores se adquirieron para la presión arterial, la frecuencia del pulso, el peso y el índice de masa corporal (media, 19 medidas durante el período de seguimiento).
Efectos de canagliflozina en comparación con placebo sobre posibles mediadores
Hubo efectos claros de la canagliflozina, en comparación con el placebo, sobre múltiples mediadores potenciales del efecto (Tabla 19 y Tablas complementarias S2, S3 y S4): hemoglobina A1c, glucosa plasmática en ayunas, presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica, peso , índice de masa corporal, pH de la orina, bicarbonato sérico, urato sérico, gamma-glutamiltransferasa sérica (GGT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol total, hematocrito, hemoglobina, concentración de eritrocitos, albúmina sérica, cetonuria y albúmina urinaria: cociente creatinina (UACR).
Asociaciones de los niveles posteriores a la aleatorización de posibles mediadores con el riesgo del resultado renal compuesto
Para 10 de los 18 mediadores potenciales (SBP, triglicéridos, UACR, GGT, hematocrito, hemoglobina, albúmina sérica, eritrocitos, bicarbonato sérico y urato sérico) evaluados en el Programa CANVAS general, hubo una asociación significativa de el nivel promedio posterior a la aleatorización con el riesgo de resultados renales en los modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox (todos P < 0,05)="" (tabla="" 2).="" los="" análisis="" complementarios="" de="" los="" biomarcadores="" medidos="" solo="" en="" canvas="" identificaron="" asociaciones="" significativas="" adicionales="" de="" los="" niveles="" promedio="" de="" seguimiento="" del="" ph="" de="" la="" orina="" con="" el="" riesgo="" de="" resultados="" renales="" (tabla="" complementaria="">
Mediación estimada de los efectos de la canagliflozina en el resultado renal
Para los 10 biomarcadores (1 solo en CANVAS) modificados por canagliflozina versus placebo, también hubo asociaciones de cambios en los biomarcadores con el riesgo subsiguiente de lariñónresultado (SBP, triglicéridos, UACR, GGT, hematocrito, hemoglobina, albúmina sérica, eritrocitos, bicarbonato sérico, urato sérico y pH urinario). Nueve de estos biomarcadores se identificaron como mediadores individualmente significativos del efecto de la canagliflozina en el resultado renal cuando se evaluaron los niveles posaleatorización promedio en los modelos primarios (SBP, UACR, GGT, hematocrito, hemoglobina, albúmina sérica, eritrocitos, urato sérico, y pH de la orina). Los 3 con la mayor magnitud de efecto mediador fueron la concentración de eritrocitos (57 por ciento), el hematocrito (51 por ciento) y la hemoglobina (41 por ciento) (Figura 1). La evaluación de los efectos conjuntos en un modelo multivariable de los 3 mediadores más fuertes que representan diferentes modos de acción dio como resultado la inclusión de la concentración de eritrocitos, el urato sérico y la PAS, y una mediación acumulada estimada del 115 por ciento (intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento,95 –159) de los efectos de la canagliflozina sobreriñónresultado (Figura 2).
Para el cambio temprano en los niveles de mediadores potenciales, hubo asociaciones significativas entre mediadores potenciales yriñónresultado para 9 de los 18 biomarcadores (Tabla 3 y Tabla Suplementaria S3). Los mismos biomarcadores identificados como posibles mediadores en los análisis de los niveles promedio posaleatorización, con la excepción de la albúmina sérica, fueron mediadores potenciales en los análisis de cambio temprano en el biomarcador de interés, aunque la magnitud del efecto mediador en el cambio temprano análisis fue algo menor (Tabla 3).
Los análisis subsidiarios basados en el marco contrafactual alternativo, cuyo objetivo es establecer inferencias causales en la investigación epidemiológica, identificaron 11 mediadores basados en niveles promedio (Tabla complementaria S4). En el modelo multivariable, la inclusión de los niveles promedio de concentración de eritrocitos, urato sérico y UACR dio como resultado una mediación general estimada del 96 % (IC del 95 %, 92–104).
Efectos mediadores en subgrupos de pacientes
En los análisis de subgrupos, los efectos mediadores de los biomarcadores generalmente fueron similares entre los subgrupos de pacientes, excepto para UACR. En pacientes con una UACR inicial inferior a 30 mg/g, el efecto mediador de la UACR fue del 7,4 % (IC 95 %, 2,8–20,1), mientras que fue del 42,3 % (IC 95 %, 21,1–113,6) en pacientes con una UACR inicial UACR de 30 mg/g o más (Figura 3). Cuando los mediadores se evaluaron conjuntamente, los eritrocitos, el urato sérico y el UACR fueron los mediadores más fuertes en pacientes con un UACR inferior a 30 mg/g, mientras que en pacientes con un UACR de 30 mg/g de eritrocitos o mayor, el UACR y el índice de masa corporal fueron los mediadores más fuertes.
DISCUSIÓN
Identificamos un gran conjunto de posibles mediadores del efecto de la canagliflozina en los resultados renales. Se esperaban algunos de los mediadores identificados, como UACR, dada la relación bien establecida entre los cambios de UACR y los resultados renales. Se observaron efectos mediadores débiles para la PAS y la GGT, mientras que el hematocrito y la hemoglobina, que pueden ser marcadores de volumen y/o hematopoyesis, se identificaron consistentemente como mediadores en todos los análisis. Las medidas de control glucémico no se identificaron como mediadores. Los efectos mediadores de todos los biomarcadores fueron consistentes en los subgrupos de pacientes hospitalizados, excepto para UACR. UACR mostró efectos mediadores más fuertes en pacientes con aumento de UACR, lo que sugiere que elEl mecanismo de protección renal de la canagliflozina puede variar según el nivel inicial de UACR.
Los marcadores del estado del volumen y la eritropoyesis fueron fuertes mediadores en todos los modelos. La inhibición de SGLT2 provoca un modesto efecto natriurético/diurético,10lo que da como resultado reducciones modestas en el volumen plasmático y el volumen extracelular, así como aumentos en el hematocrito y la hemoglobina. Se ha informado previamente que los marcadores del estado del volumen, incluidos el hematocrito y la hemoglobina, son fuertes mediadores de los efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT2 sobre la muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca.9,11La sobrecarga de líquidos se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad terminalenfermedad del riñonen estudios observacionales.12,13La corrección de la expansión del volumen extracelular a través de la natriuresis y la diuresis, que da como resultado una mejora de la microcirculación en el riñón secundaria a una reducción de la presión venosa y la presión intersticial, tiene cierta credibilidad como mecanismo por el cual la inhibición de SGLT2 puede mejorar los resultados renales.14
Además de la reducción del volumen, los aumentos del hematocrito y la hemoglobina también pueden reflejar un aumento de la eritropoyesis. Se ha demostrado que la dapagliflozina aumenta transitoriamente la eritropoyetina y la masa de glóbulos rojos, lo que indica efectos directos sobre la eritropoyesis que pueden mejorar la oxigenación del tejido renal..15Hipoxia entejidos renaleses un predictor poderoso de resultados renales adversos a largo plazo, y la estimulación de la eritropoyesis es otra vía potencial plausible para la protección renal con la inhibición de SGLT2.
También es posible que la reducción de la albuminuria con la inhibición de SGLT2 sea otra ruta a través de la cual se logra la protección renal a largo plazo. El mecanismo subyacente de los efectos reductores de la albuminuria de los inhibidores de SGLT2 no se comprende por completo, pero se ha propuesto que la reducción de la presión intraglomerular secundaria a la restauración de la retroalimentación tubuloglomerular desempeña un papel importante según los hallazgos en pacientes con diabetes tipo 1.16 No se sabe si tales hallazgos se aplican igualmente a pacientes con diabetes tipo 2 porque datos más recientes han sugerido que las reducciones agudas en la tasa de filtración glomerular son el resultado de la vasodilatación arterial eferente, posiblemente a través de la inhibición de las prostaglandinas.17Las mejoras en la función endotelial o la función del glucocáliz endotelial, que contribuyen a las propiedades selectivas de carga de la membrana basal glomerular, también pueden explicar los efectos reductores de la albuminuria de los inhibidores de SGLT2.18Independientemente del mecanismo subyacente, las reducciones en la albuminuria se han asociado consistentemente con reducciones en el riesgo a largo plazo de insuficiencia renal.19 y la disminución de la albuminuria con canagliflozina también es probable que contribuya a la protección contra la disminución deFunción del riñón.
Cistanche-función renal
La disparidad en la mediación de los efectos entre los subgrupos definidos por la albuminuria inicial sugiere que el mecanismo deprotección renalpuede variar en pacientes con grados bajos o altos de albuminuria. El mayor porcentaje de mediación en el subgrupo de pacientes con mayor grado de albuminuria es consistente con la hipótesis de que el mecanismo del efecto beneficioso de la canagliflozina en estos pacientes es a través de la disminución de la albuminuria.20Sin embargo, también se han observado beneficios renales consistentes para los resultados clínicos con canagliflozina en participantes normoalbuminúricos, lo que sugiere mecanismos alternativos.21Sin embargo, observamos que en todos los análisis el número de resultados renales en el subgrupo de albuminuria baja fue bajo, lo que puede haber impedido una evaluación adecuada de los efectos mediadores en este subgrupo, y este hallazgo justifica una interpretación cautelosa.
El ácido úrico se ha implicado en la progresión de la diabetesenfermedad del riñona través de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y efectos proinflamatorios,22y los estudios observacionales han demostrado que el ácido úrico puede ser un marcador de riesgo independiente deenfermedad del riñonprogresión.23Aunque estos análisis respaldan la idea de que los efectos protectores a largo plazo de la inhibición de SGLT2 pueden estar mediados por reducciones en el ácido úrico, los ensayos controlados aleatorios recientes de reducciones de ácido úrico con alopurinol no han mostrado una desaceleración de la progresión de la enfermedad.Función del riñóndisminución en pacientes con enfermedad renal crónica o en pacientes con diabetes tipo 1.24,25
Hubo alguna evidencia de mediación por medidas de acidosis, aunque no específicamente para la cetosis. Se ha planteado la hipótesis de que, bajo una cetosis leve persistente causada por la inhibición de SGLT2, puede haber una captación preferencial de b-hidroxibutirato por el riñón, mejorando así el consumo de oxígeno a nivel mitocondrial.26Esto puede explicar los hallazgos recientes de una función mitocondrial mejorada en pacientes con diabetes tipo 2 que reciben dapagliflozina.27La medición imprecisa de la cetonuria y la recopilación de datos en el ensayo CANVAS solo redujeron el poder para probar un efecto mediador de la cetosis en estos análisis. La reducción observada en el pH de la orina y un efecto mediador asociado pueden deberse a los efectos de la canagliflozina en el intercambiador de hidrógeno y sodio-3.28,29La actividad del intercambiador de hidrógeno y sodio-3 parece estar relacionada con la actividad de SGLT2 en el túbulo proximal, lo que puede explicar en parte los efectos natriuréticos y diuréticos de la inhibición de SGLT2.
En general, los mediadores del efecto de canagliflozina sobreriñónlos resultados se superpusieron con los observados previamente para la insuficiencia cardíaca.9 Esto quizás no sea una sorpresa a la luz de la fuerte interacción entre insuficiencia renal y cardíaca. Debido a que los efectos beneficiosos de la canagliflozina sobre la función renal no mediaron los efectos sobre la insuficiencia cardíaca en nuestro estudio anterior, es probable que los mediadores identificados para los efectos de la insuficiencia cardíaca y renal reflejen vías mecánicas comunes mediante las cuales la canagliflozina ejerce protección contra estos criterios de valoración. Observamos que los análisis actuales no excluyen otros posibles mecanismos de beneficio de la canagliflozina, como la reducción del estrés oxidativo, la inflamación y las mejoras en la lesión por reperfusión isquémica o la función mitocondrial, que hasta cierto punto podrían ser incluso específicas del corazón o los riñones. . 30–32.
Estos análisis del Programa CANVAS se beneficiaron del gran tamaño del conjunto de datos, la alta calidad de la realización de los ensayos, la gama de biomarcadores disponibles para el análisis, la sólida adjudicación deriñónlos resultados y los múltiples métodos aplicados para evaluar la mediación. Sin embargo, también hubo limitaciones importantes. Todas estas investigaciones se realizaron post hoc, y los resultados se ven mejor como generadores de hipótesis, dadas las múltiples pruebas estadísticas realizadas. Pudimos evaluar solo los efectos mediadores potenciales de los biomarcadores que se midieron durante el ensayo, y no fue posible evaluar el papel potencial de las vías que actúan directamente a través de otros mecanismos putativos, como la inflamación, el estrés oxidativo, la rigidez arterial o vascular. resistencia. También hubo importantes desafíos inherentes a las estadísticas subyacentes a las metodologías aplicadas. En primer lugar, una limitación inherente a todos los análisis de mediación es que no es posible estar seguro de que los mediadores identificados estén realmente en la vía causal de la progresión de la enfermedad renal en lugar de un epifenómeno asociado con los efectos de la canagliflozina y el riesgo futuro de enfermedad del riñon. En segundo lugar, es posible que los mediadores identificados puedan ser un reflejo de la progresión de la enfermedad renal, aunque esta suposición es menos probable porque los mediadores se vieron afectados de manera diferente en los grupos de placebo y canagliflozina y los mediadores en los análisis de cambios tempranos fueron similares a los mediadores identificados en análisis utilizando el nivel promedio posterior a la aleatorización. En tercer lugar, nuestros análisis se vieron limitados por su capacidad para controlar las interacciones entre los mediadores y proporcionar estimaciones sólidas de la incertidumbre. Los hallazgos específicos también dependieron en cierta medida de si se tomó el enfoque estándar o contrafáctico, aunque los resultados fueron similares en términos generales. La evaluación de los efectos conjuntos de los mediadores dio como resultado que más del 100 por ciento del efecto se explica por solo 3 mediadores, y esto destaca la capacidad limitada para explorar y controlar el conteo doble de una vía mecánica que es capturada por más de 1 biomarcador. También es posible que haya otras vías mecánicas que no hayan sido capturadas por ninguno de los biomarcadores incluidos y para las cuales la magnitud del efecto mediador sigue siendo completamente desconocida. Cabe señalar que el resultado renal compuesto fue impulsado por la disminución sostenida del 40 por ciento en el componente de la tasa de filtración glomerular estimada, y hubo pocos casos de enfermedad renal en etapa terminal.
En conclusión, identificamos un conjunto diverso de posibles mediadores del efecto de la canagliflozina en los resultados renales. Se anticiparon algunos efectos mediadores, otros no. Nuestros análisis brindan cierto apoyo a la mayoría de los mecanismos hipotéticos para la prevención de resultados renales adversos con inhibidores de SGLT2.
Cistanche para riñón
MÉTODOS
El Programa CANVAS integró datos de 2 ensayos aleatorios (CANVAS y CANVAS-Renal) que compararon los efectos de canagliflozina versus placebo. Los ensayos se programaron para cierre y análisis conjuntos cuando se observaron al menos 688 eventos cardiovasculares. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y los ensayos se registraron en ClinicalTrials.gov (identificadores: NCT01032629 y NCT01989754). Todos los procedimientos seguidos estuvieron de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964, revisada en 2013.
Participantes
Los participantes eran personas con diabetes tipo 2 y un mayor riesgo cardiovascular.33Los participantes tenían 30 años de edad o más con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica sintomática, o 50 años de edad o más con 2 o más de los siguientes factores de riesgo de enfermedad cardiovascular: duración de la diabetes de al menos 10 años, PAS superior a 140 mm Hg mientras recibe 1 o más agentes antihipertensivos, tabaquismo actual, microalbuminuria o macroalbuminuria, o un nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad de menos de 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Los participantes debían tener una tasa de filtración glomerular estimada al inicio de más de 30 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal.
Aleatorización y tratamiento del estudio
Después de un período de prueba simple ciego con placebo de 2-semanas, los participantes fueron aleatorizados de forma centralizada a través de un sistema de respuesta web interactivo utilizando un calendario de aleatorización generado por computadora preparado por el patrocinador del estudio utilizando bloques permutados al azar. Los participantes en CANVAS fueron asignados en una proporción de 1:1:1 a canagliflozina de 300 mg, canagliflozina de 100 mg o un placebo equivalente, y los participantes en CANVAS-Renal fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a canagliflozina o un placebo equivalente, administrados a una dosis inicial de 100 mg diarios con aumento opcional a 300 mg a partir de la semana 13. Los participantes y todo el personal del estudio estaban cegados a las asignaciones de tratamiento individuales hasta la finalización del estudio. El uso de otra terapia de fondo para el manejo del riesgo cardiovascular y glucémico se realizó de acuerdo con las mejores prácticas instituidas de acuerdo con las pautas locales.
Evaluación de seguimiento
Los participantes fueron seguidos después de la aleatorización mediante una evaluación de seguimiento cara a cara con 3 visitas programadas en el primer año y visitas adicionales programadas a intervalos de 6-meses a partir de entonces, con evaluación de seguimiento telefónica alternada y presencial. hacer frente a las evaluaciones. La ocurrencia de hospitalización por resultados renales se evaluó en cada evaluación de seguimiento programada.
Resultados
El resultado estudiado en este análisis fue el resultado compuesto de una reducción sostenida del 40 por ciento en la tasa de filtración glomerular estimada, etapa terminalenfermedad del riñon, o la muerte como resultado deenfermedad del riñon. Un comité ciego de criterios de valoración adjudicó de forma independiente todos los posibles resultados renales utilizando definiciones rigurosas que se preespecificaron de acuerdo con los criterios establecidos.34,35
Selección de posibles mediadores
Se midió un conjunto diverso de biomarcadores al inicio y en múltiples puntos de tiempo durante el período de seguimiento. Los mediadores considerados inicialmente para la investigación en este análisis eran biomarcadores que se creía que probablemente cambiarían con el tratamiento con canagliflozina y que estaban asociados con el riesgo de resultados renales. Los mediadores potenciales se agruparon en aquellos que probablemente actúan a través de efectos sobre la glucemia, el tono vascular, los lípidos,Función del riñón, adiposidad, estado de volumen o hematopoyesis, equilibrio ácido-base y urato sérico (tabla 1). El nivel de glucosa en plasma en ayunas, el pH de la orina y la cetonuria se midieron en CANVAS, pero no en CANVAS-Renal, y se evaluaron en análisis subsidiarios restringidos a los participantes de CANVAS. La cetonuria se evaluó como una variable dicotómica (ninguna versus rastro o más), pero todos los demás mediadores potenciales se evaluaron como medidas continuas.
análisis estadístico
El método estadístico estándar consiste en cuantificar el efecto de una posible variable mediadora en la asociación primaria entre la exposición y el resultado de interés..36,37Si la inclusión del mediador potencial en el modelo primario da como resultado una atenuación de la fuerza de la asociación entre un fármaco y un resultado, esto se interpreta como que el efecto del fármaco sobre el resultado está mediado por el biomarcador de interés. Otro enfoque ampliamente utilizado para la evaluación de la mediación utiliza un método de producto.38 Para que un biomarcador sea elegible como mediador, se deben cumplir varias condiciones. En primer lugar, la canagliflozina en comparación con el placebo debería ejercer un efecto sobre el biomarcador de interés y, en segundo lugar, el nivel posterior a la aleatorización del biomarcador debería estar asociado con el riesgo de resultados renales.
La selección de mediadores potenciales se realizó sobre la base de establecer el efecto de canagliflozina versus placebo sobre los mediadores potenciales utilizando modelos mixtos que incorporan medidas repetidas del mediador potencial. La diferencia entre grupos se evaluó utilizando pruebas de máxima verosimilitud restringida residual. La excepción a este enfoque fue la evaluación de la cetonuria en CANVAS, que se evaluó mediante un modelo de regresión logística porque las cetonas urinarias se registraron como una variable categórica. Las asociaciones del mediador potencial con el resultado renal se determinaron a partir de modelos de regresión de Cox. En análisis subsidiarios, el efecto de la canagliflozina en relación con el placebo se determinó sobre el cambio temprano en el mediador potencial al estimar el cambio en el mediador potencial desde el inicio hasta las primeras mediciones posteriores a la aleatorización, que de diversas formas se realizó principalmente entre las 6 y las 18 semanas en el período de seguimiento.
Las variables con distribuciones asimétricas se analizaron después de la transformación logarítmica (triglicéridos, UACR, GGT). Los niveles de glucosa en plasma en ayunas, el pH de la orina y la cetonuria solo estaban disponibles en CANVAS. Los individuos sin una medida inicial del mediador de interés se excluyeron de los análisis relevantes, al igual que los individuos sin una medición de seguimiento y aquellos con una medición inicial que tenían resultados renales antes de que se realizara una medición de seguimiento.
Los análisis primarios fueron comparaciones de cocientes de riesgos instantáneos. Modelos de supervivencia de Cox para la asociación entre el tratamiento aleatorizado y el riesgo de resultado renal, sin ajustar y ajustados para cada biomarcador a su vez. En cada caso, el porcentaje de mediación se estimó de la siguiente manera:
donde HRc es el índice de riesgo después del ajuste del biomarcador y HR es el índice de riesgo no ajustado.39Los IC del 95 por ciento para la mediación porcentual estimada se obtuvieron mediante un procedimiento de remuestreo de arranque de 5000-iteración. El efecto mediador potencial combinado de múltiples biomarcadores se cuantificó utilizando la misma ecuación. Se construyeron modelos de múltiples mediadores seleccionando primero el biomarcador con el mayor valor porcentual de mediación. Luego se incluyó cada biomarcador restante, a su vez, y se agregó al modelo existente el siguiente biomarcador que produjo la mayor mediación conjunta. Esto se repitió hasta que se agregaron 3 mediadores, con el efecto de mediación alcanzando el 100 por ciento, o se agregaron 4 mediadores en el modelo multivariable. Solo se incluyó una variable de cada grupo de biomarcadores en el análisis multivariable porque el objetivo era capturar diferentes procesos mecánicos que probablemente mediarían los efectos del fármaco.
Para probar aún más la solidez de los hallazgos, realizamos un análisis secundario utilizando el método del producto bajo el enfoque del marco contrafáctico.40para evaluaciones univariables y el uso de modelos no lineales (árboles de regresión aditivos múltiples y splines de suavizado) para evaluaciones multivariables que podemos dar cuenta de la colinealidad entre mediadores potenciales. Brevemente, el método del producto bajo el marco contrafactual divide el efecto general de un tratamiento sobre un resultado determinado a partir de un modelo de regresión de Cox en componentes directos e indirectos, lo que permite estimar la proporción del efecto mediado por el biomarcador de interés. Para el análisis multivariable basado en modelos lineales, la correlación entre los mediadores puede dar lugar a estimaciones de mediación efectiva superiores al 100 % y también puede ampliar los IC. El uso de modelos no lineales es más robusto a las sobreestimaciones causadas por colinealidades.41
Para la evaluación de los efectos mediadores de los efectos tempranos de la canagliflozina, los modelos estadísticos se ajustaron al valor inicial del biomarcador para controlar la regresión a la media. Los modelos estadísticos que exploran los efectos mediadores a largo plazo al incorporar el nivel promedio de biomarcadores no se ajustaron al valor de referencia porque el valor de referencia ya estaba incluido en el cálculo del efecto promedio. Para explorar más a fondo el impacto de los valores iniciales del mediador potencial, los análisis de mediación se repitieron en subgrupos de pacientes definidos por valores medianos o umbrales clínicamente relevantes.
Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.4 (SAS; Cary, NC) y R studio versión 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Los valores de p inferiores a 0.05 se consideraron significativos.
DIVULGACIÓN
JL es un empleado de tiempo completo del Instituto George para la Salud Global. BN cuenta con el apoyo de una beca de investigación principal del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia; tiene una beca de investigación para este estudio de Janssen; y ha obtenido becas de investigación para otros ensayos de resultados cardiovasculares a gran escala de Roche, Servier y Merck Schering-Plough; y su institución ha recibido consultoría, honorarios o apoyo para viajes por las contribuciones que ha realizado a los consejos asesores y/o los programas de educación médica continua de Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche y Servier. El vicepresidente ha recibido honorarios por juntas asesoras, funciones en comités directivos o presentaciones científicas de AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor y Tricida. DdZ se ha desempeñado en juntas asesoras y/o como orador para Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma y Mitsubishi Tanabe; se ha desempeñado en comités directivos y/o como orador para AbbVie y Janssen, y se ha desempeñado en comités de monitoreo y seguridad de datos para Bayer. BLN cuenta con el apoyo de una beca de posgrado del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia y un premio universitario de posgrado de la Universidad de Nueva Gales del Sur, y ha recibido apoyo para viajes de Janssen. CA es un empleado del Instituto George. RS es un empleado de tiempo completo de Janssen Research & Development, LLC. RO es un empleado de tiempo completo de Janssen Research & Development, LLC. KWM ha recibido apoyo para la investigación de Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , San Judas y Tenax; y se ha desempeñado como consultor (honorarios de oradores solo para eventos de educación médica continua) para Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing y la Universidad de California, San Francisco. HJLH cuenta con el apoyo de una subvención VIDI (917.15.306) de la Organización Holandesa para la Investigación Científica; se ha desempeñado como consultor para AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead,Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe y Retrophin; y ha recibido subvenciones de AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen. El programa CANVAS fue patrocinado por Janssen Research & Development, LLC. Kimberly Dittmar, PhD, y Elizabeth Meucci, PhD, de MedErgy brindaron asistencia editorial técnica, y fue financiada por Janssen Global Services, LLC.
DECLARACIÓN DE DATOS
Los datos del Programa CANVAS están disponibles en el dominio público a través del Proyecto de Acceso a Datos Abiertos de la Universidad de Yale.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores agradecen a todos los participantes, investigadores y equipos de ensayo por su participación en el ensayo. El programa CANVAS fue patrocinado por Janssen Research & Development, LLC, y fue realizado en colaboración por el patrocinador, un comité directivo dirigido por académicos y una organización de investigación académica, George Clinical. Los análisis fueron realizados por George Clinical y confirmados de forma independiente por el patrocinador. Todos los autores contribuyeron con el desarrollo de este manuscrito y aprobaron la versión final para su presentación. Kimberly Dittmar, PhD, y Elizabeth Meucci, PhD, de MedErgy brindaron asistencia editorial técnica, y fue financiada por Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin ha sido desarrollado por Janssen Research & Development, LLC, en colaboración con Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
MATERIAL SUPLEMENTARIO
Archivo complementario (PDF)
Tabla S1. Número de mediciones durante la evaluación de seguimiento de los posibles mediadores.
Tabla S2. Efectos de canagliflozina en biomarcadores que podrían mediar el efecto de canagliflozina en el resultado renal compuesto para biomarcadores que se midieron en CANVAS pero no en CANVAS-R.
Tabla S3. Efectos del ajuste multivariable para mediadores potenciales del efecto de canagliflozina enenfermedad del riñoncuando se ajusta como cambios medidos inmediatamente después de tomar el medicamento.
Tabla S4. Análisis de potenciales mediadores del efecto de canagliflozina sobreriñónresultado usando cambios medidos como niveles promedio durante la evaluación de seguimiento usando el método del producto bajo el marco contrafáctico.
De: JW Li et al.: 'Mediadores deprotección renalde canagliflozina'
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
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