Metformina y envejecimiento: una revisión, parte 1
May 24, 2022
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Palabras clave:Rejuvenecimiento·Longevidad·Salud·Metformina·Fisetina
ResumenA veces se propone que la metformina sea un fármaco "antienvejecimiento", basado en experimentos preclínicos con organismos de orden inferior y numerosos datos retrospectivos sobre resultados beneficiosos para la salud de los diabéticos tipo 2. Se planean grandes ensayos prospectivos controlados con placebo, en la etapa piloto o en curso, para encontrar un nuevo uso (o indicación) para una población que envejece. Como uno de los ensayos de metformina tiene la "fragilidad" como criterio de valoración, similar a un ensayo con un senolítico de origen vegetal, se analiza brevemente esta última clase de nuevos fármacos antienvejecimiento. Existen preocupaciones no solo por las deficiencias de vitamina B12 y B, sino también sobre si hay efectos adversos de la metformina en las personas que intentan mantenerse saludables manteniendo la aptitud cardiovascular a través del ejercicio.
Introducción
Ante la tarea de escribir una revisión sobre "metformina y envejecimiento", se decidió extraer información de la literatura más reciente relevante para humanos, centrándose en ensayos clínicos planificados o en curso. Los mecanismos de acción se discuten brevemente. A continuación se presenta un análisis detallado de la evidencia de que la metformina prolonga la vida de los organismos modelo.sistancheLa investigación antienvejecimiento es un tema candente pero no exento de problemas, como se ejemplificará. Una revisión de 2017[1] enumera 16 empresas de biotecnología que desarrollan medicamentos para combatir el envejecimiento o las enfermedades relacionadas con la edad, 5 empresas antienvejecimiento de "big data" y 7 empresas de células madre/regeneración. Entre las 5 grandes empresas de datos se encuentra Calico Life Sciences LLC", uno de los proyectos lunares de Google". la ley de Gompertz (ver suplemento en línea Fig. S1; para todo el material suplementario en línea, ver www.karger.com/doi/10.1159/000502257), parece ser de interés para Calico. Rochelle Buffenstein ahora es miembro senior del personal de la empresa [2] (Cuadro 1 [3-5).
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Longevidad y vida útil
La extensión de la vida, como una simple lectura del envejecimiento lento mediante la manipulación de organismos modelo con medicamentos o, por ejemplo, restricciones dietéticas, está ocupando un lugar destacado en la investigación de imágenes. Este enfoque fue estimulado por observaciones con el inhibidor rapamicina mTORCl (mechanistic target of rapamycin complex1) en 2009 [6] cuando el fármaco se administró más o menos accidentalmente [7] a ratones de 600-días de edad. La vida se prolongó en un 28 y un 38 por ciento para
Dedicado a em.O.Univ.Prof. Dr. med.que es la cistancheGeorg Wickon con motivo de su 80 cumpleaños.
Fig.1.Las tres promesas de la investigación antienvejecimiento. La pintura "La Fontaine de Jouvence" de Paul-Jean-Louis Gervais muestra un ejemplo de la impresión de un artista de la "Fuente de la Juventud" con las tres promesas: "salud", rejuvenecimiento y "longevidad". Drogas (fisetin, rapamicina y metformina) que se prueban en ensayos clínicos o en desarrollo para enfermedades relacionadas con la edad, y se propagan para cumplir una o incluso todas las promesas, se muestran con fines ilustrativos. Los mecanismos relevantes para el antienvejecimiento se muestran con flechas sólidas. con un signo más o menos. Las flechas interrumpidas indican actividades reportadas en la literatura preclínica sin la identificación de un receptor molecular primario del fármaco. El objetivo molecular "clásico" para la metformina es el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial (ver texto principal). Un aumento de la relación ADP/ATP celular tras el enriquecimiento de metformina en la matriz mitocondrial conduce a la activación de AMPK.La AMPK activa inhibe mTORC1 directamente mediante la fosforilación de RAPTOR e indirectamente mediante la activación de TSC2, uno subunidad de TSC. Mientras que en la bibliografía se analizan varios otros objetivos de metformina además del complejo I, la rapamicina, al formar un complejo con FKBP12, es exquisitamente selectiva de mTORCl; no hay sitios de unión "fuera del objetivo". Por el contrario, la fisetina, al igual que otros polifenoles vegetales, tiene múltiples acciones celulares (antioxidante, inhibición de cinasas, etc.; véase el texto principal y Schubert et al. [21]). Los ensayos preclínicos con ratones de laboratorio, a veces modificados genéticamente, utilizan una extensión de la vida útil y períodos prolongados de tiempo libre de síntomas relacionados con la edad como lecturas importantes. Ver suplemento en línea Fig. S1 para el resultado final teórico de cualquier investigación antienvejecimiento; ejemplifica un "modelo excepcional para la biogerontología"[101], la rata topo desnuda.Cistanche antiedadEstos pequeños roedores no se tratan con medicamentos. Las posibles excepciones son los compuestos, producidos por su microbioma intestinal, ya que los animales practican la coprofagia. Las ratas topo desnudas se mantienen "siempre jóvenes y saludables" y sobreviven a sus contrapartes de ratas y ratones tratadas con senolíticos o cualquier otra droga en al menos un orden de magnitud. Pintura: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (dominio público). machos y hembras, respectivamente. Los análogos de la rapamicina se encuentran en los primeros estudios clínicos para enfermedades relacionadas con la edad [8], y recientemente se propuso el fármaco original sin patente para la prevención de la enfermedad de Alzheimer [9].
Rejuvenecimiento por eliminación de células senescentes El término "rejuvenecimiento" fue utilizado para análisis por Chang et al.[10]. Una de las características distintivas del envejecimiento es un mayor número de células "senescentes"[1]. Estas células con crecimiento detenido irreversiblemente son resistentes a la apoptosis, y se afirma que muchas enfermedades relacionadas con la edad están relacionadas con la senescencia celular [12,13].beneficios de la cistancheLas células senescentes secretan una variedad de factores bioactivos (fenotipo secretor asociado a la senescencia [SASP]). El SASP puede ser dañino para las células vecinas e incluso inducir la senescencia [14].
Cistanche puede antienvejecimiento
Los compuestos que eliminan selectivamente las células senescentes en cultivos celulares o en roedores se clasifican como senolíticos; los compuestos que suprimen la SASP se denominan senomorfos[15]. Las primeras moléculas, supuestamente descubiertas por "bioinformática"[16] pero más probablemente por "detección fenotípica"[17], fueron dasatinib (un inhibidor de quinasa aprobado por la Administración Federal de Drogas [FDA]) y quercetina. Cuando se cumplieron los (llamados) criterios de Koch en las pruebas preclínicas [18], dasatinib y quercetina, como una combinación de dosis fija, ingresaron al primer ensayo clínico en un estudio piloto abierto (NCT02874989) para pacientes con enfermedad idiopática fibrosis pulmonar [19].
Fisetin es otro senolítico, probado en un ensayo clínico para trastornos relacionados con la edad (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin también cumplió con los criterios de Koch [20] y fue pat-"Viviremos 135 anos!" ("Viviremos 135 años") fue la portada del diario español "El Mundo" el 15 de octubre de 2015. Fueron elogiados los científicos españoles que publicaron un artículo en Nature Cell Biology [3]. Allí, el papel del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-KB) y sus objetivos aguas abajo, como el disruptor del silenciamiento telomérico 1-como (DOT1L), que es una histona H3( H3K79)metiltransferasa, se propagaron como objetivos para el "rejuvenecimiento". Tres años antes, los autores informaron que el salicilato de sodio (200 mg/kg por inyección ip diaria) prolongó en gran medida la vida en modelos de ratones con progeria [4]. Pasaron 4 años hasta que el artículo de 2015[3] fue retractado por Nature Cell Biology en marzo de 2019 [5]. En enero de 2019, otras 8 publicaciones del mismo grupo fueron retractadas del Journal of Biological Chemistry. Esto ilustra que en la disciplina científica bastante joven de la investigación antienvejecimiento, la competencia es feroz y la reproducibilidad por parte de otros grupos de investigación independientes es lo más importante. Las retractaciones finalmente se produjeron a causa de numerosos comentarios y quejas, especialmente sobre el "photoshopping" (verhttps://pubpeer.com/).
introducido para mejorar la memoria (US7897637B2). Fisetin es uno de varios otros compuestos postulados para actuar como "protectores de geroneuro"[21]. Fisetin y su principal metabolito Geraldo aparentemente cruzan la barrera hematoencefálica cuando se administran por vía oral a ratones [22]. Típico de los xenobióticos vegetales y similar a la quercetina, la fisetina sufre múltiples biotransformaciones. Se identificaron más de 50 metabolitos en roedores[23]. Fisetin se comercializa como nutracéutico (p. ej., con el nombre comercial Novusetin).
El público interesado aparentemente analiza ClinicalTri-als.gov en busca de estudios antienvejecimiento en curso e inmediatamente comenzó a consumir fisetina, a menudo junto con quercetina y potenciadores reducidos de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), ya sea diariamente o dos veces por semana (como en el ensayo clínico), e informar sus resultados autoexperimentales en un sitio web [24].
Lapso de la salud
Matt Kaeberlein propuso recientemente abstenerse de usar el término salud en la literatura científica, ya que la salud no es un rasgo binario con solo dos estados (bueno o malo) [25]. Sin embargo, se utiliza en numerosas publicaciones preclínicas para enfatizar que una intervención (con un fármaco o no) prolonga no solo la vida sino también el porcentaje de tiempo sin déficit de salud, tal como lo definen los autores.
A diferencia de la rapamicina, donde los datos de todos los ensayos preclínicos en modelos de ratones y otros organismos de orden inferior demuestran que el fármaco aumenta la esperanza de vida ("longevidad"), hay poca evidencia de este tipo para la metformina (ver más abajo). La rapamicina también aumenta el período de salud o incluso revierte las enfermedades relacionadas con la edad ("rejuvenecimiento") en gusanos, moscas, ratones, ratas y perros [9].
Mecanismo de acción de la metformina
La metformina estimula la secreción hormonal del intestino La metformina solo es activa en la diabetes tipo 2 (T2D)/prediabetes cuando se aplica por vía oral. La dosis habitual de una formulación de liberación inmediata es de alrededor de 2 por día (12 mmol). Alrededor de 6 mmol se excretan diariamente a través de los riñones (secreción activa). Las células renales y los epitelios del tracto urinario están expuestos a concentraciones superiores a 4 mM. La otra mitad del fármaco se pierde en las heces [26]. El colon está expuesto a concentraciones de hasta 40 mm. Las concentraciones de metformina en biopsias yeyunales humanas posteriores a la dosis son de 4,000 μmol por kg 【27】, y en biopsias de colon (estado estacionario) están entre 26 y 1820 μmol por kg [28].
No se sabe en qué compartimento celular (citosol, mitocondria, retículo endoplásmico o endo-/ly-lisosomas) se encuentra secuestrado el fármaco. Previamente, se ha postulado que el hígado es el principal órgano diana del fármaco. Este punto de vista ha cambiado, ya que ahora se reconoce que el intestino (la absorción en los enterocitos y las células enteroendocrinas está mediada por transportadores específicos) es responsable de la mayor parte de la actividad antidiabética (y preventiva) [29]. La evidencia se basa en la eficacia de una formulación de liberación retardada que respeta la parte superior del intestino (duodeno y yeyuno) con menor disponibilidad sistémica y exposición hepática [30], y en estudios clínicos con antagonistas que bloquean la hormona intestinal péptido similar al glucagón-1(GLP-1) [31]. Además de GLP-1, los niveles plasmáticos de otras dos hormonas, el péptido YY(PYY) y el factor de crecimiento/diferenciación 15(GDF15), aumentan significativamente con la terapia con metformina. Este último, producido principalmente en el intestino a través de la "respuesta integrada al estrés"[32], actúa exclusivamente sobre las neuronas del rombencéfalo (área postura ma) para controlar el apetito, la ingesta de alimentos, el peso corporal y los niveles plasmáticos se correlacionan con beneficios en la prediabetes [ 33].
La metformina aumenta la actividad de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina
La actividad de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) aumenta con la dosificación crónica de metformina en el músculo esquelético humano [34] y el tejido adiposo [35]. También se sugiere que la activación de la AMPK participe en la liberación aguda de las hormonas intestinales GLP-1 y PYY de las preparaciones de la mucosa humana, ya que un inhibidor de la cinasa bloquea la estimulación de la metformina[36]. La AMPK puede ser activada por la vía "canónica" (aumento de la proporción de adenosina difosfato/adenosina trifosfato [ADP/ATP] y fosforilación por la quinasa hepática B1 aguas arriba [LKB1]) o por mecanismos independientes de AMP [37], incluida una vía lisosomal desencadenada por una disminución de la fructosa 1, 6-bifosfato [38].
¿Inhibición, desacoplamiento o bloqueo del complejo mitocondrial II de la ATPasa vacuolar lisosomal?
El "receptor" clásico para las biguanidas "antidiabéticas" (metformina<>
Como una alternativa a la ruta mitocondrial ("inhibición" y/o "desacoplamiento" del complejo I), se postuló la activación directa de AMPK y la inhibición de mTORCl a través del bloqueo de la ATPasa vacuolar lisosomal (V-ATPasa) [43]. A partir de abril de 2019, no se ha informado una relación estructura-actividad para las guanidinas, como para las mitocondrias y el complejo I, ni las respuestas a la dosis. Asimismo, no se ha publicado la subunidad de la V-ATPasa postulada para unirse al fármaco.
Este artículo está extraído de Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257