La asociación entre el envejecimiento del microambiente y la progresión tumoral

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Envejecimiento se define generalmente como el declive funcional dependiente del tiempo que afecta a los organismos, y la acumulación de daño celular dependiente del tiempo en los organismos se considera una causa general del envejecimiento. Por otro lado, los tumores y la senescencia parecen ser procesos opuestos: los tumores son el resultado de una aptitud celular anormalmente mejorada, mientras que la senescencia se caracteriza por una pérdida de aptitud. Los beneficios del crecimiento anormal pueden eventualmente conducir a la tumorigénesis. Desde esta perspectiva, "tumor" y "senescencia" son dos manifestaciones diferentes del proceso de acumulación de daño celular. Firmas moleculares en nueve células del envejecimiento humano: inestabilidad genómica, pérdida de proteostasis, desgaste de telómeros, disfunción mitocondrial, rasgos epigenéticos alterados, comunicación intercelular alterada, detección de nutrientes desregulada, senescencia celular y agotamiento de células madre.

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El microambiente del envejecimiento y la progresión tumoral:El microambiente que envejece impulsa la progresión del tumor. Interacciones entre las células tumorales y el microambiente senescente, como lo demuestra el hecho de que la senescencia reprograma las poblaciones de fibroblastos intersticiales, la matriz extracelular (MEC) y la infiltración inmunitaria para impulsar el inicio y la progresión del tumor. El microambiente envejecido también puede influir negativamente en el control de la respuesta de las células tumorales al tratamiento con fármacos antitumorales. Muchos factores implicados en la evolución del tejido senescente conducen a la transformación final del tejido autorrenovable en crecimiento maligno y proliferativo, oa la detención del crecimiento (es decir, senescencia celular), apoptosis y degradación de otros componentes estructurales celulares y tisulares. El aumento exponencial del riesgo de tumores y muchas de estas características degenerativas en tejidos y células con la edad está absolutamente relacionado con la compleja interrelación entre los microambientes locales y sistémicos del envejecimiento y su contribución a la iniciación y progresión del tumor. Durante el envejecimiento, diferentes entornos de tejido del estroma en todo el cuerpo pueden sufrir una reprogramación diferencial, lo que afecta el crecimiento y la progresión del tumor.

Homeostasis de la matriz en el envejecimiento:El microambiente de la matriz dentro de los tejidos, compuesto por varios componentes, incluidos fibroblastos, células endoteliales, pericitos, adipocitos, MEC y células inmunitarias, desempeña un papel importante en la homeostasis tisular. Los fibroblastos son el componente estromal más común de los tejidos en todo el cuerpo. Los cambios que ocurren en los fibroblastos durante el envejecimiento también pueden variar según el sitio del órgano y, a menudo, están involucrados en el envejecimiento. La pleiotropía antagónica en el contexto del envejecimiento se define como un rasgo genético único que induce un fenotipo beneficioso y que mejora la salud en una etapa temprana de la vida, pero que en los organismos mayores se vuelve dañino. La senescencia celular es un ejemplo clásico de pleiotropía antagónica, y la acumulación de células senescentes es una de las características patológicas clave asociadas con el envejecimiento. Una de las características clave de la senescencia celular son las alteraciones generalizadas en la expresión génica epigenética, con células que aumentan notablemente la secreción de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas proinflamatorias; este secretoma se define como un fenotipo secretor asociado a la senescencia. Se cree que SASP consta de aproximadamente 75 factores secretados, muchos de los cuales se han identificado en estudios que utilizan modelos de senescencia inducida por oncogenes, y pueden ser beneficiosos, ya que alertan al sistema inmunitario sobre el daño tisular o la necesidad de eliminar las células senescentes, pero también pueden ser nocivo debido a su papel en la conducción de la invasión y progresión de células tumorales. Su senescencia celular juega un papel importante en la regulación de las células tumorales, donde la transformación oncogénica de las células normales puede conducir a su senescencia, impidiendo inicialmente su crecimiento. A pesar de la importancia homeostática de la senescencia programada en las células del estroma, la acumulación de células SASP relacionada con la edad a lo largo del tiempo puede reprogramar los microambientes primarios y metastásicos en un estado más propicio para el crecimiento de células malignas, lo que promueve la progresión del cáncer. El modo de iniciación de la senescencia celular inducida por oncogenes, replicación, estrés o terapia altera significativamente los factores SASP secretados por estas células, y no toda la senescencia celular es igual, ni puede ser verdaderamente indicativa de senescencia.

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Estructura y envejecimiento ECM:Además de los factores secretados, los fibroblastos también juegan un papel en la formación de ECM. La ECM es principalmente responsable de la integridad estructural de la mayoría de los tejidos y controla el transporte específico de proteínas y células in vivo. Los componentes de la ECM sirven como ligandos para los receptores de la superficie celular, como las integrinas, y controlan los procesos de homeostasis central, incluida la adhesión, la apoptosis, la proliferación, la migración, la supervivencia y la diferenciación. La MEC es muy dinámica y está en constante remodelación bajo el control de un delicado equilibrio entre la degradación y la deposición. La pérdida de la integridad de la ECM del tejido contiene una de las características del cáncer, y su desregulación está estrechamente asociada con la progresión del tumor y la metástasis. El microambiente de la MEC varía ampliamente entre los diferentes órganos debido a los complejos cambios necesarios para las estructuras y funciones específicas de los órganos. Si bien existe una diversidad de muchas señales bioquímicas en el microambiente de la ECM, también se observa heterogeneidad en la rigidez y la elasticidad en todo el cuerpo, factores que cambian drásticamente con la edad. Patológicamente, la diversidad de expresión de ligandos y la rigidez juegan un papel importante en la progresión de tumores malignos.

Microambiente inmune tumoral y envejecimiento:El sistema inmunitario juega un papel crucial en el reconocimiento y supresión del crecimiento de tejido maligno. Por lo tanto, la evasión de la vigilancia inmunológica es un paso crítico en la iniciación, el crecimiento y la metástasis del tumor. Una de las características del envejecimiento es un aumento de la inflamación crónica de bajo grado en todo el cuerpo, un proceso conocido como "inflamación". Esta respuesta inflamatoria persistente conduce a la degeneración y destrucción de tejidos por inflamación aguda y está estrechamente relacionada con la inducción y progresión de tumores malignos. La inmunosenescencia es otro factor que contribuye a muchas enfermedades relacionadas con la edad. Hay muchos factores involucrados en este proceso: atrofia del timo, cambios en la cantidad y calidad de las células T, etc. La inflamación parece desempeñar un papel clave en la aceleración de muchos de estos procesos, ya que las señales y respuestas inflamatorias crónicas asociadas a este proceso son a menudo inhibidores. La senescencia inmune inducida por la edad ocurre principalmente en las células T efectoras y otros tipos de células inmunes críticas para la inmunidad tumoral. Estos cambios pueden conducir a la activación e infiltración de poblaciones de células más inmunosupresoras en adultos mayores, lo que puede ser clave para su mayor susceptibilidad al cáncer y la metástasis.

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Envejecimiento y respuesta al tratamiento con fármacos antineoplásicos En el tratamiento de pacientes mayores con cáncer, los problemas de salud relacionados con la edad determinan si los tratamientos potencialmente beneficiosos se pueden usar de manera segura en dosis estándar y mejorar la supervivencia. Alrededor del 50 por ciento de los tumores ocurren en pacientes mayores de 65 años, pero los datos de ensayos clínicos en pacientes mayores de esta edad son muy limitados. El cuarenta por ciento de los pacientes inscritos en ensayos clínicos de terapia con medicamentos antineoplásicos tenían más de 65 años y el 10 por ciento tenían más de 75 años. La veracidad de su representación de la verdadera edad clínica al inicio de la mayoría de los tumores es discutible. La aceleración inducida por la quimioterapia dirigida de los eventos tumorales relacionados con la edad puede tener beneficios clínicos potenciales, lo que da como resultado una citotoxicidad reducida y una mejor supervivencia. En muchos casos, la quimioterapia en pacientes mayores se tolera bien y prolonga la supervivencia, independientemente de la ubicación del tumor. Teniendo en cuenta que un factor clínico importante para decidir los regímenes de quimioterapia en los ancianos es si los beneficios del tratamiento superan los efectos secundarios, se necesitan más estudios para comprender mejor los efectos citotóxicos a nivel molecular. La terapia dirigida representa un estándar de atención personalizada, diseñada para atacar las células tumorales, o TME, para impulsar específicamente el crecimiento y la progresión individual de ese tipo de tumor. Si bien hay muchos pacientes cuyos tumores inicialmente responden a la terapia dirigida, una gran proporción se vuelve resistente. Hay muchos estudios que muestran que los cambios directos en las vías de señalización intrínseca están asociados con la resistencia a la terapia dirigida; sin embargo, la relación directa entre estos cambios y el microambiente no está bien definida, especialmente en relación con la edad. Las terapias dirigidas tienden a tener menos efectos fuera del objetivo que la quimioterapia y la radioterapia y, como resultado, las células parecen sufrir más cambios intrínsecos, basados ​​en mutaciones genéticas, alteraciones epigenéticas e inestabilidad genómica, para inducir la resistencia a los medicamentos TME. El espectro y la función inmunitarios cambian drásticamente con la edad, y los tratamientos dirigidos al sistema inmunitario de los ancianos tienen implicaciones clínicas considerables. A pesar de esto, todavía hay pocos estudios directos que evalúen la eficacia de la inmunoterapia en modelos de cáncer envejecidos. Una revisión en profundidad de los conjuntos de datos publicados reveló que los inhibidores de puntos de control inmunitarios actualmente disponibles son muy eficaces en los adultos mayores.

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El microambiente del envejecimiento puede tener un impacto dramático en la progresión del tumor. Los cambios normales relacionados con la edad en las poblaciones estromales e inmunitarias pueden conducir colectivamente a las células tumorales de un estado ingenuo o de crecimiento lento a una enfermedad altamente agresiva y metastásica.