El microbioma-metaboloma revela la contribución del eje intestino-riñón en la enfermedad renal

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3 y Ying‑Yong Zhao1*

Resumen

La disbiosis representa cambios en la composición y estructura de la comunidad del microbioma intestinal (microbioma), que pueden dictar el fenotipo fisiológico (salud o enfermedad). Los avances tecnológicos recientes y los esfuerzos en los análisis metagenómicos y metabolómicos han llevado a un crecimiento dramático en nuestra comprensión del microbioma, pero aún así, los mecanismos subyacentes a las interacciones microbioma intestinal-huésped en los estados sanos o enfermos siguen siendo esquivos y suelucidaciónestá en la infancia. La interrupción de la microbiota intestinal normal puede provocar disbiosis intestinal, disfunción de la barrera intestinal y translocación bacteriana. Se producen toxinas urémicas excesivas como resultado de la alteración de la microbiota intestinal, incluidos el sulfato de indoxil, el sulfato de p-cresilo y el N-óxido de trimetilamina, todos implicados en los procesos variantes deriñónenfermedadesdesarrollo. Esta revisión se centra en la asociación patógena entre la microbiota intestinal yriñónenfermedades(el eje intestino-riñón), que cubre la ERC, la nefropatía por IgA, la nefrolitiasis, la hipertensión, la lesión renal aguda, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal en la clínica. Se analizan las intervenciones dirigidas que incluyen medidas probióticas, prebióticas y simbióticas por su potencial para restablecer la simbiosis, y se sugieren estrategias más eficaces para el tratamiento de pacientes con enfermedades renales. Los nuevos conocimientos sobre la disbiosis de la microbiota intestinal en las enfermedades renales son útiles para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o atenuarenfermedades renalesy complicaciones.

Palabras clave:Microbioma, microbiota intestinal, metaboloma,Enfermedades renales, Probióticos

Para obtener más información, póngase en contacto:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa previene la enfermedad renal, haga clic aquí para obtener la muestra

Fondo

La microbiota en los intestinos humanos sanos es una comunidad compleja de más de 100 billones de células microbianas entre las que se encuentran más de 1000 especies diferentes [1]. En estado saludable, estos microbios viven en una relación comensal con su huésped, modulando el sistema inmunológico, protegiendo contra patógenos y regulando el metabolismo endógeno de carbohidratos y lípidos, contribuyendo así al equilibrio nutricional [2]. Las alteraciones en el microbioma están cada vez más vinculadas al desarrollo de diversas enfermedades como la obesidad, el cáncer, la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal, las enfermedades cardiovasculares yenfermedad del riñon[3]. La figura 1 presenta la disbiosis del microbioma intestinal sobre la influencia de diversas enfermedades. La disbiosis en la microbiota intestinal se ha relacionado con la progresión de diversas enfermedades renales [4-10]. De hecho, la disbiosis se observa a menudo en estados urémicos característicos de la retención de toxinas urémicas, la mayoría de las cuales se derivan de la fermentación desequilibrada de los metabolitos nitrogenados. Estas toxinas urémicas contribuyen a la progresión y las complicaciones de la ERC [11-15].

Esta revisión se centra en la asociación patogénica entre la microbiota intestinal y las enfermedades renales (el eje intestino-riñón), en pacientes con ERC, hemodiálisis, diálisis peritoneal, nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN), nefrolitiasis, hipertensión y lesión renal aguda (IRA). A medida que reflexionamos sobre los estudios relevantes y resumimos los hallazgos acumulados, llegamos a la conclusión de que los prebióticos y los probióticos, así como su combinación, son terapias adyuvantes importantes para el tratamiento de la ERC. La microbiota intestinal disbiótica proporciona un objetivo terapéutico potencial para prevenir o aprovechar las complicaciones.

Aplicación de enfoques microbioma-metaboloma intestinal al estudio de la microbiota intestinal

El establecimiento de tecnologías avanzadas de secuenciación de próxima generación, incluida la metagenómica y el análisis de secuencias de ARN ribosómico (ARNr) 16S, ha facilitado el análisis de un número mucho mayor de microorganismos intestinales. Ambos enfoques tienen sus propias ventajas únicas. La secuenciación metagenómica tiene como objetivo determinar "lo que pueden hacer" mediante la secuenciación aleatoria de todo el ADN extraído en la muestra [16], mientras que el análisis de ARNr 16S fue más útil para encontrar "quién está ahí". mediante la secuenciación del gen 16S rRNA conservado presente en todas las bacterias [17]. El análisis funcional por metagenómica de escopeta depende en gran medida de nuestro conocimiento subyacente de cómo las secuencias de genes codifican funciones enzimáticas u otras, y las bases de datos metabólicas como KEGG y MetaCyc son excelentes recursos a este respecto. La Figura 2 resume algunas metodologías utilizadas en el estudio del microbioma. A pesar de algunos avances en los flujos de trabajo de secuenciación de microbiomas, la investigación del microbioma intestinal se enfrenta a muchos desafíos. La comprensión limitada de la función microbiana en la causalidad de la enfermedad impide gravemente generar hipótesis sobre los vínculos mecánicos complejos entre el microbioma intestinal y las enfermedades. La metabolómica podría proporcionar información importante en el microbioma intestinal.

La metabolómica se definió como "la medida cuantitativa de la respuesta metabólica multiparamétrica dinámica de los organismos vivos a la estimulación fisiopatológica o la modificación genética" [18-21]. Como una herramienta importante para comprender la función de la microbiota intestinal, la metabolómica ha surgido como un enfoque sistemático de los metabolitos endógenos de bajo peso molecular y puede examinar sus cambios después de una enfermedad, exposición tóxica o variación genética [22-24]. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones y los enfoques basados ​​en espectrometría de masas son herramientas analíticas importantes para la investigación en metabolómica [24, 25]. Como una poderosa plataforma analítica, recientemente, la metabolómica se ha aplicado ampliamente para facilitar el diagnóstico y pronóstico de diversas enfermedades, el descubrimiento de biomarcadores, el desarrollo farmacéutico y la evaluación de la eficacia/toxicidad de los fármacos [26–31]. La metabolómica se ha utilizado ampliamente en estudios de diversas enfermedades renales [18-20]. Sin embargo, la aplicación de la metabolómica en muestras influenciadas por el microbioma intestinal deenfermedades renaleses raro. Este estudio es esencial para comprender los vínculos entre la microbiota intestinal yenfermedades renales.

En general, la infancia tanto en el microbioma intestinal como en los datos del metaboloma exige la necesidad de profundizar nuestra comprensión de los mecanismos y fenotipos en los vínculos entre la microbiota intestinal yenfermedades renalesa través de la investigación multi-ómica.

La diafonía subyacente al eje intestino-riñón

El microbioma intestinal como fuente potencial de toxinas urémicas

Las toxinas urémicas se clasifican tradicionalmente en función de las características fisicoquímicas que afectan a su eliminación durante la diálisis. Estos contenían moléculas poco solubles en agua (peso molecular < 500="" da),="" moléculas="" medianas="" más="" grandes="" (peso="" molecular=""> 500 Da) y moléculas unidas a proteínas. Las toxinas urémicas también se pueden clasificar según su sitio de origen: endógenas (metabolismo de los mamíferos), exógenas (dieta) o microbianas. Actualmente, las toxinas urémicas derivadas del intestino conocidas incluyen sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresilo, ácido indol-3acético, TMAO y fenilacetilglutamina; se encuentra que estos se asocian con enfermedades cardiovasculares, mortalidad en CKD y otra toxicidad de órganos diana.

El sulfato de indoxil y el ácido indol-3acético se producen mediante el metabolismo del triptófano en la dieta [32, 33]. El triptófano se metaboliza en indol por la triptofanasa de bacterias intestinales como Escherichia coli; después de la absorción intestinal, el indol se sulfata a sulfato de indoxilo en el hígado. El sulfato de indoxil normalmente se excreta en la orina; no se puede limpiar de manera eficiente mediante hemodiálisis convencional debido a su alta afinidad de unión con la albúmina [34].

El sulfato de p-cresol/p-cresilo se produce a partir del catabolismo de fenilalanina y tirosina por bacterias intestinales anaeróbicas. El p-cresol es conjugado por los microbios intestinales a p-cresilsulfato y p-cresilglucurónido. El sulfato de p-cresilo es una toxina debido a su alta concentración circulante y su impacto bioquímico en el cuerpo [35]. El p-cresol también se conjuga en el hígado y puede competir con xenobióticos que tienen una estructura o fracción similar en su estructura esquelética, lo que a su vez puede afectar sus perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos correspondientes (incluida la toxicidad/los efectos adversos) [25] .

TMAO es un metabolito tóxico derivado del intestino del metabolismo bacteriano de aminas cuaternarias que incluyen betaína, l-carnitina o fosfatidilcolina que liberan trimetilamina [36]. La trimetilamina es absorbida y convertida en TMAO por las enzimas flavina monooxigenasa en el hígado. A diferencia de los metabolitos tóxicos unidos a proteínas, como el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo, el TMAO se puede eliminar de manera eficiente mediante diálisis.

La fenilacetilglutamina es otro producto microbiano del colon, producido a partir de la fermentación de la fenilalanina. Los microbios metabolizan la fenilalanina a ácido fenilacético, que se conjuga con glutamina para formar fenilacetilglutamina. Al igual que TMAO, es dializable. Se ha demostrado que el estado urémico induce cambios en la microbiota intestinal. A pesar de que no existen diferencias significativas en la cantidad total de microorganismos, se ha descrito una erosión de las bacterias aeróbicas por parte de las bacterias anaeróbicas (especialmente Lactobacillus y Bifidobacterium) [37, 38]. El aumento de bacterias anaerobias promovió la degradación de compuestos nitrogenados en el estado urémico deteriorado [39].

Disbiosis de la microbiota intestinal y disfunción de la barrera intestinal-epitelial

El epitelio intestinal es una capa única de células epiteliales cilíndricas que separa la luz intestinal de la lámina propia subyacente [40]. Desempeña un papel importante en la absorción de nutrientes y es una barrera natural que previene o inhibe la translocación sistémica de patógenos y antígenos [40]. Estas células están unidas por uniones estrechas, formando un complejo multifuncional como un sello entre las células epiteliales adyacentes [40]. Las bacterias probióticas mejoran la función de barrera epitelial intestinal tanto en animales como en humanos [41]. El tratamiento de monocapas de células epiteliales humanas con metabolitos de Bifidobacterium infantes dio como resultado un aumento de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y ocludina, pero una disminución de claudina-2, por lo que se indicó la selectividad de la unión estrecha [42]. Además, las bacterias comensales ayudan a mantener la barrera epitelial intestinal al suprimir la inflamación intestinal [43].

Primero, la urea es hidrolizada por la ureasa para producir amoníaco y carbamato que se descompone espontáneamente para producir una segunda molécula de amoníaco y bicarbonato. Luego, el amoníaco sufre una reacción ácido-base con agua para producir hidróxido de amonio. La urea en sangre se difunde hacia la luz intestinal y fue metabolizada por la ureasa derivada de bacterias, produciendo NH3 que se hidroliza en NH4OH, que erosiona la barrera epitelial [38, 44]. Esto estimuló aún más la entrada de leucocitos, lo que evocó el segundo mecanismo por el cual la inflamación local y la producción de citocinas indujeron la retracción y endocitosis de las proteínas de unión transcelular estrecha (claudinas y ocludinas) [45]. Como se mencionó anteriormente, los SCFA de las bacterias intestinales eran una importante fuente de nutrientes para los enterocitos y, en teoría, un cambio en la población bacteriana ponía en peligro la salud de la barrera epitelial.

Microbioma intestinal en pacientes conenfermedades renalesse asoció con congestión de la pared intestinal, edema de la pared intestinal, tránsito colónico lento, acidosis metabólica, uso frecuente de antibióticos, disminución del consumo de fibras dietéticas e ingesta oral de hierro, que afectan las uniones estrechas intestinales, conducen a un aumento de la permeabilidad intestinal y provocan la translocación de productos metabólicos bacterianos a través de la barrera intestinal [46-49]. Como consecuencia, se provoca una respuesta inmune [46]. La respuesta inmune explica la inflamación sistémica que contribuye al deterioroenfermedad del riñon[3, 50]. Además, el aumento de la secreción gastrointestinal de urea dio lugar a la disbiosis de la microbiota intestinal y al aumento de la formación de amoníaco tóxico. Además, la suplementación con urea en el agua potable contribuyó a la alteración de la microbiota intestinal bacteriana [51]. La Figura 3 presenta la contribución del eje intestino-riñón en la fibrosis renal a través de la disbiosis de la microbiota intestinal y la desregulación de los metabolitos endógenos.

Microbiota intestinal en la ERC

La creciente evidencia sugiere que el microbioma intestinal se alteró en pacientes con ERC. Aproximadamente, 190 unidades taxonómicas operativas microbianas (OTU) fueron significativamente diferentes en abundancia cuando se comparó el microbioma intestinal de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) con controles sanos [52]. Los números más bajos de las familias Lactobacillaceae y Prevotellaceae (ambas se consideran microbiota colónica normal) y 100 veces más especies de enterobacterias y enterococos (que normalmente están presentes en menor proporción) se determinaron en pacientes con ERC [52]. El número de bacterias aeróbicas, incluidas las especies Enterococci y Enterobacteria, fue mayor en pacientes con ESRD que en controles sanos [53]. La disbiosis de la microbiota intestinal en pacientes con ERC contribuyó a una concentración elevada de toxina urémica que a su vez promovió la progresión de la ERC [54, 55]. El desequilibrio de la microbiota intestinal en la ERC se produjo tanto cuantitativa como cualitativamente, con frecuencia se acompaña de un aumento de Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae y ciertas Ruminococcaceae, y una disminución de algunas Prevotellaceae, Bacteroidaceae y especies particulares de Lactobacillus y Bifidobacterium [56]. La cantidad absoluta de bacterias totales se redujo significativamente en pacientes con ESRD. Prevotella prevaleció en controles sanos mientras que Bacsteroids se enriqueció en pacientes con ESRD. Las bacterias productoras de butirato, incluidas Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus y Prevotella, se redujeron en pacientes con ESRD [57].

Nuestros estudios indicaron además que las desregulaciones del estrés oxidativo y la inflamación se asociaron con las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos séricos, lípidos, purinas y lípidos en la ERC [58, 59], que están asociados con el metabolismo de la microbiota intestinal. Además, estudios clínicos recientes han demostrado que los triglicéridos en sangre y el nivel de colesterol HDL y predicen la respuesta metabólica a la dieta y los medicamentos se asociaron con la composición de la microbiota intestinal [60]. El deterioro de la función renal y la disbiosis de la microbiota intestinal contribuyeron al aumento de TMAO en pacientes con ERC [61]. Se administraron muestras fecales de pacientes con ERC y controles sanos a ratones C57BL/6 tratados con antibióticos, y los ratones que recibieron microbiota intestinal de pacientes con ERC tenían un TMAO en plasma significativamente más alto y una composición de microbiota intestinal diferente que los ratones comparativos [61]. Además, el amoníaco fue metabolizado a partir de urea por la ureasa microbiana. El amoníaco podría causar una alteración masiva de la estructura y función de la barrera epitelial intestinal, lo que llevaría a la translocación de toxinas urémicas, antígenos, endotoxinas y organismos/productos microbianos intestinales a la circulación [44, 62, 63]. El sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo se asociaron con un aumento de biomarcadores inflamatorios en pacientes con ERC en estadio 3 o 4, como la glutatión peroxidasa y la interleucina-6 [64]. Otro estudio reveló que 19 familias microbianas eran dominantes en pacientes con ESRD, 12 poseían ureasa (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae y Pseudomonasdaceae), 5 poseían uricasa (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae y Polyangiaceae), y 3 poseían enzimas formadoras de indol y p-cresilo (es decir, familias que poseen triptofanasa: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae y Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae y Lactobacillaceae, las dos familias que poseen enzimas formadoras de SCFA (butirato) se encontraban entre las cuatro familias microbianas que se agotaron en pacientes con ESRD.

Con base en la metabolómica, nuestros estudios anteriores demostraron que las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos, los lípidos y las purinas en el suero [66–70], así como los metabolismos de los ácidos biliares y los fosfolípidos en las heces, están relacionados con las ratas con ERC [71, 72]. La alteración de la barrera intestinal en la ERC condujo a la translocación de toxinas urémicas derivadas de bacterias a la circulación sistémica, lo que indujo inflamación y estimulación leucocitaria. Usando métodos de metabolómica, nuestros estudios previos demostraron que las desregulaciones del estrés oxidativo y la inflamación estaban asociadas con las perturbaciones del metabolismo de los aminoácidos séricos, la metilamina, la purina y los lípidos en pacientes con ERC [31, 73–75].

Microbiota intestinal en pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal

Por reemplazofunción excretora renal, la diálisis está destinada a eliminar el complejo de síntomas conocido como síndrome urémico. La hemodiálisis ha hecho posible la supervivencia de más de un millón de personas en todo el mundo que tienen ESRD con limitación o ningunaFunción del riñón[76, 77]. A través de métodos de metabolómica, nuestros estudios previos indicaron que las toxinas urémicas y los productos de desecho en la hemodiálisis eliminaron una gran cantidad de metabolitos identificados y aún no identificados [78]. El análisis de micromatrices filogenéticas demostró el microbioma intestinal de pacientes con ESRD con hemodiálisis y los comparó con individuos sanos, mostrando un aumento en Proteobacteria (principalmente Gammaproteobacteria), Actinobacteria y Firmicutes (especialmente subphylum Clostridia) [52]. Sin embargo, los pacientes en hemodiálisis mostraron biomarcadores inflamatorios y toxinas urémicas más altos que los pacientes sin diálisis [79]. La interleucina-6 y la MCP-1, dos biomarcadores inflamatorios, se correlacionaron positivamente con el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo [79]. Los niveles reducidos de toxinas urémicas resultaron en la disminución de la expresión de biomarcadores inflamatorios [80]. El microbioma intestinal en pacientes pediátricos sometidos a hemodiálisis se comparó con el de individuos sanos [81]. Bacteroidetes aumentó significativamente, mientras que Proteobacteria disminuyó significativamente en pacientes en hemodiálisis en comparación con individuos sanos [81]. Además, el análisis fecal demostró que los pacientes de diálisis mostraron una cantidad reducida de bacterias que podemos producir el butirato SCFA [65].

Un estudio describió una disminución de Firmicutes y Actinobacteria intestinales, especialmente Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum y Lactobacillus paracasei en pacientes con diálisis peritoneal [82]. En general, los pacientes con ERC exhibieron colonización intestinal inferior de especies de Bifdobac-Nerium y Lactobacillus [56]. Por lo tanto, las poblaciones reducidas y la diversidad de bacterias Lactobacillus y Bifdo en pacientes con diálisis peritoneal se asociaron con varios efectos adversos. Los pacientes pediátricos con diálisis peritoneal mostraron una abundancia relativamente menor de bacterias intestinales dentro de Firmicutes y Actinobacteria, mientras que las Proteobacterias aumentaron significativamente [81]. El aumento de Proteobacteria (bacterias oxidantes de hierro) se asoció con la suplementación oral de hierro en pacientes con diálisis peritoneal. Además, los pacientes de diálisis peritoneal mejoraron la absorción intestinal de glucosa del dializado de diálisis peritoneal que promovió las bacterias fermentables de glucosa Enterobacteriaceae [81]. Teniendo en cuenta la translocación de la microbiota intestinal a la cavidad peritoneal, se supuso que el aumento de Enterobacteriaceae era responsable del desarrollo de peritonitis en pacientes con diálisis peritoneal, ya que la familia Enterobacteriaceae representaba hasta el 12 % de todos los episodios de peritonitis en estos pacientes [83] .

Microbiota intestinal en IgAN

Dado que la inmunoglobulina A (IgA) se encuentra ampliamente en el sistema inmunitario de la mucosa intestinal, la disbiosis de la microbiota intestinal desempeña un papel en la patogenia de la NIgA [55].Infecciones bacterianas crónicasy la disbiosis de la microbiota intestinal mejoró las células epiteliales para secretar factores activadores de células B y un ligando inductor de proliferación que aceleró la sobreproducción de IgA. Además, se encontró disbiosis de la microbiota intestinal en IgAN [55]. Se investigaron diferencias exclusivas en la microbiota intestinal y la composición del metaboloma en pacientes con NIgA y controles sanos [84, 85], y la microbiota intestinal y los metabolitos urinarios (incluidos los aminoácidos libres y los metabolitos orgánicos volátiles) se alteraron significativamente entre pacientes con progresor y no progresor IgAN [86]. Se especuló que los aminoácidos libres séricos elevados que contribuyeron a la patología de IgAN posiblemente se asociaron con la absorción reducida de proteínas gastrointestinales, lo que presumiblemente mejoró la proteólisis microbiana, cambió la microbiota y contribuyó a un nivel elevado de p-cresol fecal. El vínculo potencial entre los lipopolisacáridos bacterianos y la hipogalactosilación de IgA existía. El lipopolisacárido bacteriano podría estimular una respuesta inflamatoria sistémica y los lipopolisacáridos estaban involucrados en la hiperproducción e hipogalactosilación de IgA1, la importante patogénesis involucrada en la IgAN [87].

Microbiota intestinal en nefrolitiasis

La nefrolitiasis es una enfermedad compleja que puede ser causada por factores genéticos y ambientales diferentes. Los cálculos renales son pequeños depósitos que se acumulan en los riñones, hechos de calcio, fosfato y otros componentes de los alimentos. La hiperoxaluria es un importante factor de riesgo para la aparición de nefrolitiasis ya que el 75 por ciento de los cálculos renales contienen oxalato de calcio [88]. Dado que el cuerpo humano depende principalmente de la microbiota intestinal para la homeostasis del oxalato, los extraños Oxalobacter han llamado la atención en medicina [89]. La Oxalobacter formigenes, como bacteria degradadora de oxalato en el tracto intestinal, mostró beneficios para la salud a través de la homeostasis del ácido oxálico [90]. Se demostró una relación inversa entre los cálculos renales recurrentes y la colonización intestinal con Oxalobacter formigenes, que redujo la concentración de oxalato disponible para la absorción a tasas constantes en el intestino. Oxalobacter formigenes podría reducir la excreción de oxalato en la orina y proteger contra la formación de cálculos renales de oxalato de calcio [91, 92]. Además, el microbioma intestinal participó en la fisiopatología de la formación de cálculos renales [92]. Los pacientes con nefrolitiasis poseían una microbiota intestinal única en comparación con los controles sanos [93]. Bacteroides spp. fue más abundante en formadores de cálculos renales mientras que Prevotella spp. fue más abundante en los controles sanos [93].

Además, el ácido cianúrico se produjo a partir de la melamina en el intestino por transformación microbiana y sirvió como componente integral de los cálculos renales responsables de la toxicidad renal inducida por la melamina en ratas [94]. Klebsiella se identificó posteriormente en las heces y podría convertir la melamina en ácido cianúrico directamente. Las ratas colonizadas por Klebsiella terrigenous mostraron una nefrotoxicidad inducida por melamina exacerbada [94]. Los datos disponibles actualmente respaldan que la manipulación de las bacterias intestinales puede proporcionar una terapia novedosa en pacientes con cálculos renales en el futuro.

Microbioma intestinal en la hipertensión

Los pacientes con presión arterial sistólica elevada y ERC revelaron una composición bacteriana alterada y una riqueza bacteriana disminuida [95]. La abundancia de microbios intestinales, Firmicutes y Bacteroidetes, se asocia con un aumento de la presión arterial en varios modelos de hipertensión [96]. Se ha informado que un componente principal de la vía olfativa en los riñones, Olfr78, era un receptor olfativo expresado en el aparato yuxtaglomerular renal, donde mediaba la secreción de renina en respuesta a SCFA. Los SCFA eran productos finales de fermentación de la microbiota intestinal y se absorbían en la circulación [97]. Otro posible vínculo entre la microbiota intestinal y la hipertensión fue el metabolismo de la microbiota intestinal de la colina y la fosfatidilcolina, que metabolizaban la trimetilamina a TMAO. La trimetilamina abunda en la carne roja y puede metabolizarse por la microbiota intestinal de la l-carnitina de la dieta, y además puede metabolizarse en TMAO y acelerar la aterosclerosis en ratones [98].

Microbioma intestinal en insuficiencia renal aguda

Recientemente, varios estudios indicaron que la microbiota intestinal puede regular la LRA. Un posible mecanismo fue la acción renoprotectora de los SCFA contra la lesión por isquemia-reperfusión en modelos. Los SCFA con propiedades antiinflamatorias fueron producidos por la microbiota intestinal [99]. El tratamiento con tres SCFA principales (acetato, propionato y butirato) mejoró la disfunción renal y redujo la inflamación. Además, la microbiota intestinal mostró una influencia y un papel más amplios en las enfermedades renales autoinmunes a través de sus efectos inmunomoduladores, conocidos por sus efectos sobre la polarización de los subconjuntos de células T y las células asesinas naturales [32].

Intervenciones con probióticos, prebióticos y simbióticos para atenuar las alteraciones del microbioma intestinal en las enfermedades renales

El uso de probióticos y prebióticos son terapias comunes. Los probióticos son organismos vivos ingeridos a través de alimentos o suplementos que podrían promover la salud del huésped. Los probióticos están compuestos de bacterias vivas, como las especies de lactobacilos, estreptococos y bifidobacterias, que podrían alterar la microbiota intestinal y afectar el estado inflamatorio para producir una microflora menos patógena y, por lo tanto, reducir la generación de toxinas urémicas. Un ensayo multinacional piloto en pacientes con ERC en estadios 3 y 4 mostró una disminución significativa de la urea en sangre y una mejor calidad de vida después del tratamiento con la formulación Renadyl de Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus y Bifidobacterium durante más de 6 meses [100]. Sin embargo, el ensayo controlado aleatorio de seguimiento en 22 pacientes no logró reducir las toxinas urémicas en plasma y no mejoró la calidad de vida [101]. Los pocos beneficios de los probióticos podrían explicarse por las alteraciones persistentes inducidas por la uremia en el entorno bioquímico intestinal y los regímenes dietéticos y medicinales que condujeron a un entorno desfavorable para la microbiota simbiótica [102]. Para abordar este déficit, un ensayo investigó la combinación de terapias con probióticos y prebióticos durante un curso de 6 semanas en pacientes con ERC antes de la diálisis y mostró una disminución del sulfato de p-cresilo sérico y alteraciones del microbioma intestinal [103]. Por lo tanto, la elección del microbio probiótico es importante. La inclusión de bacterias que expresaron ureasa con la intención de metabolizar la urea intestinal provocó el aumento de los productos aguas abajo NH3 y NH4OH y promovió la inflamación de la pared intestinal [102, 104].

Los prebióticos son carbohidratos no digeribles que estimulan selectivamente el crecimiento y la actividad de bacterias intestinales beneficiosas en el colon, como las bifidobacterias [105]. Los prebióticos promueven el crecimiento de especies de bifidobacterias y lactobacilos a expensas de otros grupos de bacterias en el intestino [105]. La p-inulina prebiótica enriquecida con oligofructosa también regula la pérdida de peso, inhibe la inflamación y mejora la función metabólica [105]. El p-cresol sérico y el sulfato de indoxil se reducen con la ingesta oral de p-inulina en pacientes en hemodiálisis [106]. Sin embargo, la alimentación de ratas urémicas tratadas con almidón resistente al maíz con amilosa podría mejorar el aclaramiento de creatinina y disminuir la inflamación y la fibrosis renal [107]. La dieta baja en fibra semipurificada o una dieta alta en fibra mejoró significativamente los metabolomas en el suero, la orina y el líquido intestinal, acompañado de una disminución de la disbiosis de la microbiota intestinal [108]. Los almidones resistentes transitaron al colon sin digerir y fueron metabolizados por bacterias a SCFA, que eran nutrientes importantes para los enterocitos. La suplementación con oligofructosa-inulina o almidón resistente redujo significativamente el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo circulantes en pacientes en hemodiálisis [106, 109].

Los simbióticos son una combinación de tratamientos prebióticos y probióticos. El tratamiento con Probinul neutro, tratamiento simbiótico, mostró una disminución del p-cresol plasmático total sin mejoría de los síntomas gastrointestinales en 30 pacientes con ERC en estadios 3-4 durante 4 semanas [110]. El ensayo SINERGY mostró una disminución del p-cresilsulfato sérico pero no del indoxilsulfato y un cambio favorable en el microbioma de las heces en 37 pacientes con ERC en estadios 4-5 [103]. El tratamiento con la combinación de Lactobacillus casei cepa Shirota y Bifidobacterium breve cepa Yakult más galactooligosacáridos mostró una disminución significativa del p-cresol sérico y una mejora en la cantidad y calidad de las heces en nueve pacientes en hemodiálisis durante 2 semanas [39]. Más recientemente, un estudio multicéntrico en 42 pacientes en hemodiálisis mostró una mejoría de los síntomas gastrointestinales y una disminución de la proteína C reactiva después de 2 meses de tratamiento [111].

Observaciones finales

Cada vez más evidencia ha demostrado que existía una relación bidireccional entre el huésped y el microbioma intestinal en pacientes con diversas enfermedades renales. Existe una necesidad urgente de realizar más estudios para caracterizar mejor el microbioma intestinal en las enfermedades renales y explorar la relación entre las diferentes enfermedades renales y el microbioma intestinal. La inflamación intestinal y la ruptura de la barrera epitelial aceleran la translocación sistémica de las toxinas urémicas derivadas de bacterias, incluidos el sulfato de indoxil, el sulfato de p-cresilo y TMAO, y causan lesiones por estrés oxidativo en los sistemas renal, cardiovascular y endocrino. Recientemente, el estudio del eje intestino-riñón ha abierto nuevas vías terapéuticas para el manejo de la inflamación, la lesión renal y la uremia para prevenir resultados adversos en pacientes con ERC. Se llevaron a cabo múltiples intervenciones prometedoras para revertir el desequilibrio de la microbiota intestinal y ralentizar elprogresión de las enfermedades renales. Los probióticos o sus derivados se han empleado para desarrollar intervenciones innovadoras dirigidas a la señalización que superan a los medicamentos tradicionales con efectos secundarios evidentes. La selección de especies probióticas específicas con funciones metabólicas bien conocidas podría aliviar varios estados de enfermedad. Por ejemplo, Streptococcus thermophiles puede usarse para reducir la urea de la uremia. Se requiere atención y examen futuros de estas intervenciones para llevar el conocimiento de la microbiota a beneficios prácticos para los pacientes con ERC. Sin embargo, las intervenciones deben examinarse más a fondo en ensayos grandes antes de que puedan convertirse en una terapia primaria para pacientes conenfermedades renales

La metagenómica y la metabolómica se han utilizado para investigar la función de los metabolitos endógenos clave de bajo peso molecular derivados del microbioma intestinal en las enfermedades renales. Comprender las capacidades metabólicas de la microbiota intestinal es muy importante para dilucidar sus funciones sobre la salud y la enfermedad. Aunque se empleó el análisis de secuenciación del ARNr 16S para examinar convenientemente la composición y la estructura del microbioma intestinal, la información sobre los efectos de sus metabolitos estaba limitada por el conocimiento incompleto en las bases de datos genómicas bacterianas. La secuenciación metagenómica extrae más conocimiento de los genes existentes, pero las funciones de la mayoría de estos genes siguen siendo desconocidas. KEGG y MetaCyc son las bases de datos más completas para vincular grupos de genes ortólogos con reacciones y metabolitos. Para lograr una combinación más efectiva de microbioma y metaboloma para comprender los metabolismos microbianos intestinales en el contexto de la enfermedad renal, es necesario desarrollar métodos avanzados de integración multiómica. Para ampliar nuestra comprensión del potencial funcional de la microbiota intestinal asociada al huésped, podemos llenar los vacíos de las bases de datos antes mencionadas a través de la secuenciación del genoma, la bioquímica no dirigida y los estudios funcionales. Por lo tanto, incluso con estos enormes desafíos, cada vez más estudios han encontrado microbios clave y sus enzimas/metabolitos como posibles objetivos de las intervenciones médicas en el contexto de las enfermedades renales. Con una mejor comprensión de la interacción metabólica entre el microbioma y el huésped, se pueden explorar nuevos prebióticos y probióticos, y será factible el tratamiento personalizado de la ERC que utiliza el conocimiento del microbioma intestinal y sus interacciones con el huésped.

Referencias

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. La microbiota intestinal facilita las variaciones en la diversidad genética y la infectividad de los virus bacterianos. Microbio huésped celular. 2017;22(801–808):e803.

2. Torres MG, Garrett WS. Microbiota intestinal, metabolitos e inmunidad del huésped. Nat Rev Inmunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. El papel contribuyente de la microbiota intestinal y sus metabolitos hacia las complicaciones cardiovasculares en la enfermedad renal crónica. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormonas intestinales y microbiota intestinal: implicaciones para la función renal y la hipertensión. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Alteraciones del microbioma intestinal y del metaboloma sérico en la obesidad y después de la intervención de pérdida de peso. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M, et al. La metformina altera el microbioma intestinal de las personas con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo, lo que contribuye a los efectos terapéuticos del fármaco. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Interacción de la genética del huésped y la microbiota intestinal subyacente al inicio y la presentación clínica de la enfermedad inflamatoria intestinal. Intestino. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Presión arterial alcanzada y resultados cardiovasculares en pacientes de alto riesgo: resultados de los ensayos ONTARGET y TRANSCEND. Lanceta. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Salud renal mundial 2017 y más allá: una hoja de ruta para cerrar las brechas en la atención, la investigación y las políticas. Lanceta. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Microbioma intestinal y enfermedad renal: una relación bidireccional. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Microbioma intestinal en la enfermedad renal crónica: desafíos y oportunidades. Transl Res. 2017; 179: 24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Papel del microbioma intestinal en la uremia: un objetivo terapéutico potencial. Am J enfermedad renal. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea y deterioro del eje intestino-riñón en la enfermedad renal crónica. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Mecanismos de acción y objetivos terapéuticos de la fibrosis renal. J NephrolAdv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Productos naturales para la prevención y tratamiento de enfermedades renales. Fitomedicina. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. Una visión metagenómica del microbioma intestinal. Intestino. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. El proyecto de base de datos ribosomal (RDP-II): presentación del espacio myRDP y datos públicos con control de calidad. Ácidos Nucleicos Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolómica en nefrotoxicidad. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidómica: nueva visión de la enfermedad renal. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolómica en la enfermedad renal crónica. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Mayor rigor en la metabolómica basada en RMN a través de herramientas validadas y de código abierto. Curr Opin Biotecnología. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC‑MS^Eaplicación en el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades: los descubrimientos en proteómica a metabolómica. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. La espectrometría de masas de cromatografía líquida de ultra rendimiento es una tecnología sensible y potente en aplicaciones lipidómicas. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Aplicaciones metabonómicas basadas en UPLC para descubrir biomarcadores de enfermedades en química clínica. Clínica Bioquímica. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Identificación farmacometabolómica de una interacción metabólica significativa entre el microbioma y el huésped que afecta el metabolismo de los fármacos en humanos. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Aplicaciones de lipidómica para el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades en modelos de mamíferos. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolómica en dislipidemia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Aplicaciones de la lipidómica para el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades en química clínica. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nueva visión del mecanismo bioquímico del metabolismo de los lípidos y la enfermedad asociada a la desregulación. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. La metabolómica destaca la bioactividad farmacológica y el mecanismo bioquímico de la medicina tradicional china. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Aplicación metabolómica en evaluación de toxicidad e identificación de biomarcadores toxicológicos de productos naturales. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Relación proteína-fibra dietética asociada con los niveles circulantes de sulfato de indoxilo y sulfato de p-cresilo en pacientes con enfermedad renal crónica. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. El l-triptófano dietético modula la composición estructural y funcional del microbioma intestinal en lechones destetados. Microbiol frontal. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Revisión sobre toxinas urémicas: clasificación, concentración y variabilidad interindividual. Riñón Int. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. El p-cresol, pero no el sulfato de p-cresilo, estimula la producción de MCP-1 a través de NF-kappaB p65 en las células del músculo liso vascular humano. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. N-óxido de trimetilamina, el microbioma y enfermedades cardíacas y renales. Anu Rev Nutr. 2017;37:157–81.

37. Vaziri ND. La ERC deteriora la función de barrera y altera la flora microbiana del intestino: un vínculo importante con la inflamación y la toxicidad urémica. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar‑Zadeh K. El plasma urémico altera la función de barrera y agota los componentes proteicos de la unión estrecha del epitelio intestinal. Soy J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Efectos del tratamiento simbiótico en el nivel sérico de p-cresol en pacientes en hemodiálisis: un estudio preliminar. Trasplante de Nephrol Dial. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. La barrera epitelial intestinal: ¿una diana terapéutica? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulación de la permeabilidad de las uniones estrechas por bacterias intestinales y componentes de la dieta. J Nutr. 2011; 141: 769–76.

42. Ramezani A, RajDS. El microbioma intestinal, la enfermedad renal y las intervenciones dirigidas. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. El receptor tipo Toll 2 controla la inflamación de la mucosa al regular la función de barrera epitelial. Gastroenterología. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Papel de la urea en la disfunción de la barrera intestinal y la interrupción de la unión estrecha epitelial en la enfermedad renal crónica. Soy J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al‑Sadi R, Boivin M, Ma T. Mecanismo de modulación de citoquinas de la barrera de unión estrecha epitelial. Frente Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Alteraciones de la barrera intestinal y la microbiota en la enfermedad renal crónica. Trasplante de Nephrol Dial. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Reducción en la tasa de filtración glomerular estimada en pacientes con nitrógeno ureico en sangre elevado pero normal para cualquier otro marcador de daño renal. J NephrolAdv. 2015; 1: 58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Anemia refractaria con hiperoxaluria. J NephrolAdv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Los productos naturales como fuente para la terapia antifibrosis. Tendencias Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Microbioma intestinal en la enfermedad renal crónica. Exp fisiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Enfermedad renal crónica, medio urémico y sus efectos en la disbiosis de la microbiota bacteriana intestinal. Soy J Physiol Physiol renal. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. La enfermedad renal crónica altera la flora microbiana intestinal. Riñón Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Inhibición de la acumulación de toxinas urémicas en la sangre y sus precursores en las heces después de la administración oral de Lebenin, una preparación de bacterias del ácido láctico, a los urémicos. pacientes en hemodiálisis. Nefrona. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Microbioma alterado en la enfermedad renal crónica: efectos sistémicos de las toxinas urémicas derivadas del intestino. Ciencia Clin. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. El impacto de la microbiota intestinal en la función renal y la patogénesis. Farmacéutico biomédico. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. El papel del microbioma intestinal en la enfermedad renal crónica. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Alteración de la microbiota intestinal en población china con enfermedad renal crónica. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. El análisis metabolómico revela la asociación entre las anomalías de los lípidos y el estrés oxidativo, la inflamación, la fibrosis y la disfunción de Nrf2 en la nefropatía inducida por ácido aristolóquico. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. El vínculo entre el fenotipo y el metabolismo de los ácidos grasos en la enfermedad renal crónica avanzada. Trasplante de Nephrol Dial. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Microbioma intestinal y metabolismo de lípidos: de asociaciones a mecanismos. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. La función renal deteriorada y la disbiosis de la microbiota intestinal contribuyen al aumento del N-óxido de trimetilamina en pacientes crónicos. pacientes con enfermedad renal. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. La enfermedad renal crónica provoca la interrupción de la unión estrecha epitelial gástrica y del intestino delgado. Soy J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Desintegración de la unión estrecha epitelial del colon en la uremia: una causa probable de inflamación asociada a la ERC. Trasplante de Nephrol Dial. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Toxinas urémicas unidas a proteínas, inflamación y estrés oxidativo: una estudio seccional en estadio 3-4 enfermedad renal crónica. Arco Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Expansión de la formación de indol y p-cresol que contiene ureasa y uricasa y contracción de la microbiota intestinal productora de ácidos grasos de cadena corta en la ESRD. Soy J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Estudio de la metabolómica sérica de la insuficiencia renal crónica inducida por adenina en ratas mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento junto con espectrometría de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo. Biomarcadores. 2012; 17: 48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Efecto de Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one (ergone) en la insuficiencia renal crónica inducida por adenina en ratas: un estudio metabómico sérico basado en cromatografía líquida de ultrarresistencia/espectrometría de masas de alta sensibilidad acoplada con el algoritmo MassLynx i‑FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Estudio metabonómico basado en cromatografía líquida de ultra rendimiento del efecto terapéutico de la capa superficial dePoria cocossobre la enfermedad renal crónica inducida por adenina proporciona una nueva perspectiva sobre el mecanismo antifibrosis. Más uno. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Una lipidómica y una metabolómica integradas revelan el efecto nefroprotector y el mecanismo bioquímico deReuma oficial en insuficiencia renal crónica. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Un estudio integrado de lipidómica y fenotipo revela el efecto protector y el mecanismo bioquímico de losAlisma orientaleJuzepzuk en la enfermedad renal crónica. Frente Farmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC‑Q-TOF/ HSMS/MS^EMetabonómica basada en la adenina para los cambios inducidos por la adenina en los perfiles metabólicos de las heces de rata y los efectos de la intervención de Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Actividad diurética del etanol y extractos acuosos de la capa superficial dePoria cocos en rata. J Etnofarmaco. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Información metabolómica sobre la señalización redox activada y la disfunción del metabolismo de los lípidos en la progresión de la enfermedad renal crónica. Redox Biol. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Firmas metabolómicas de enfermedad renal crónica de diversas etiologías en ratas y humanos. J Proteoma Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. El fenotipo clínico combinado y el análisis lipidómico revelan el impacto de la enfermedad renal crónica en el metabolismo de los lípidos. J Proteoma Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodiálisis. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Ultrasonido pulmonar de cabecera en la evaluación del estado de volumen en pacientes en hemodiálisis crónica. J NephrolAdv. 2015; 1: 48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. La eliminación de los productos de retención urémica por hemodiálisis se combina con la pérdida indiscriminada de metabolitos vitales. Clínica Bioquímica. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Toxinas urémicas unidas a proteínas de la microbiota intestinal y marcadores inflamatorios en la enfermedad renal crónica. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. El sulfato de indoxil aumenta la expresión de selectina E inducida por IL-1 en células endoteliales en la lesión renal aguda mediante la vía ROS/MAPKs/NFκB/AP-1. Arco Toxicol. 2016;90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Microbiota intestinal en pacientes pediátricos con enfermedad renal en etapa terminal: un estudio del Consorcio de Nefrología Pediátrica del Medio Oeste. Microbioma. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Análisis PCR en tiempo real de la microbiota intestinal en pacientes en diálisis peritoneal. Aplicación Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Peritonitis por enterobacterias que complica la diálisis peritoneal: una revisión de 210 casos consecutivos. Riñón Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Microbiota y metaboloma asociados a nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN). Más uno. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Microbiota salival asociada con nefropatía por inmunoglobulina A. Microbio Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro‑Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. ¿Existe una relación entre la ingesta dietética de triptófano y los niveles plasmáticos de sulfato de indoxil en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. Simposio de avances de ISN 2015: nefropatía por IgA, microbiota intestinal y diafonía intestinal-riñón. Informes internacionales del riñón. 2016; 1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. La hiperoxaluria conduce a la disbiosis e impulsa el enriquecimiento selectivo de las especies bacterianas que metabolizan el oxalato en los cálculos renales recurrentes. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Un análisis crítico del papel del intestinooxalobacter formigenesen la enfermedad de cálculos de oxalato. Internacional BJU 2009;103:18–21.

90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Microbiota intestinal en adultos sanos: el análisis temporal revela un núcleo individual y común y su relación con los síntomas intestinales. Más uno. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, DruekeTB. ¿Una nueva era en el tratamiento de los cálculos de oxalato de calcio? Riñón Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. El papel de la colonización de Oxalobacter formigenes en la enfermedad de cálculos de oxalato de calcio. Riñón Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Evidencia de un microbioma intestinal distinto en los formadores de cálculos renales en comparación con los no formadores de cálculos. Urolitiasis. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. La toxicidad renal inducida por melamina está mediada por la microbiota intestinal. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. La disbiosis intestinal está relacionada con la hipertensión. Hipertensión. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. La disbiosis de la microbiota intestinal contribuye al desarrollo de la hipertensión. Microbioma. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Papel de la microbiota gastrointestinal en la lesión renal y la condición obesa. Soy J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. La influencia de la ERC en el metabolismo microbiano del colon. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Metabolismo de proteínas dietéticas por microbiota intestinal y sus consecuencias para pacientes con enfermedad renal crónica. Futuro Microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Un estudio piloto de suplementos dietéticos probióticos para promover una función renal saludable en pacientes con enfermedad renal crónica. Ter. av. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Ensayo controlado aleatorizado de una formulación probiótica específica de cepa (Renadyl) en pacientes en diálisis. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Alteración de la flora microbiana intestinal y deterioro de la estructura y función de la barrera epitelial en la ERC: la naturaleza, los mecanismos, las consecuencias y el tratamiento potencial. Trasplante de Nephrol Dial. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Simbióticos que alivian la insuficiencia renal al mejorar la microbiología intestinal (SYNERGY): un ensayo aleatorizado. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar‑Zadeh K, Vaziri ND. El intestino es una fuente de inflamación en la enfermedad renal crónica. Nefrona. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebióticos: por qué importan las definiciones. Curr Opin Biotecnología. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Las concentraciones séricas de sulfato de p-cresilo en pacientes en hemodiálisis se reducen por el prebiótico inulina enriquecida con oligofructosa. Trasplante de Nephrol Dial. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Una dieta rica en almidón resistente a la amilosa mejora el estrés oxidativo, la inflamación y la progresión de la enfermedad renal crónica. Más uno. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. El almidón resistente altera el microbioma intestinal y los perfiles metabolómicos al mismo tiempo que mejora la enfermedad renal crónica en ratas. Soy J Physiol Physiol renal. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Efecto del aumento de la fibra dietética en los niveles plasmáticos de solutos derivados del colon en pacientes en hemodiálisis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Efecto del tratamiento simbiótico a corto plazo sobre los niveles plasmáticos de p‑cresol en pacientes con insuficiencia renal crónica: un ensayo clínico aleatorizado . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendáriz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Lopez K, Garcia‑Garcia G. Effect de un gel simbiótico (Lactobacillus acidófilo Bifidobacteria lactis inulina) sobre la presencia y severidad de los síntomas gastrointestinales en pacientes en hemodiálisis. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.