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Los ARN largos no codificantes (lncRNA) son transcritos codificantes sin proteínas o bajos en proteínas que contienen más de 200 nucleótidos. Representan una gran parte de la producción transcripcional de la célula y demuestran atributos funcionales, a saber. expresión específica de tejido, determinación del destino celular, expresión controlada, procesamiento y edición de ARN, compensación de dosis, impresión genómica, rasgos evolutivos conservados, etc. Estas variantes largas no codificantes están bien asociadas con la patogenicidad de diversas enfermedades, incluidos trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, etc. Los trastornos neurológicos están muy extendidos y allí conocer los mecanismos subyacentes se vuelve crucial. Los lncRNAs participan en la patogénesis por una plétora de mecanismos como señuelo, andamio, secuestrador de mi-ARN, modificadores de histonas e interferencia transcripcional. El conocimiento detallado del papel de los lncRNA puede ayudar a usarlos más como nuevos biomarcadores para aspectos terapéuticos. Aquí, en esta revisión, discutimos la regulación y los roles funcionales de los lncRNA en ocho enfermedades neurológicas y trastornos psiquiátricos y los mecanismos por los cuales actúan. Con estos, tratamos de establecer su papel como marcadores potenciales y herramientas diagnósticas viables en estos trastornos.

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1. Introducción

Ahora se ha demostrado que casi el 90 por ciento del genoma humano se transcribe en moléculas de ARN [1], y solo el 1,2 por ciento de estas transcripciones se traducen en moléculas de proteína [2]. Anteriormente, se pensaba que estas transcripciones no codificantes eran los productos degradados de la maquinaria de procesamiento de ARN [3]. Sin embargo, los consorcios ENCODE han restablecido que las transcripciones (en su mayoría no codificantes) cubren entre el 62 y el 75 por ciento del genoma humano [4,5]. Una vez que se completó el proyecto del genoma humano, comenzó la exploración de la biología de estas enormes cantidades de RNA no codificantes (ncRNA) y condujo al hecho de que sirven como importantes reguladores de múltiples funciones fisiológicas y celulares. Según su longitud, los ncRNA se clasifican en pequeños transcritos no codificantes como miRNA, snRNA, piwi RNA y RNA largo no codificante (lncRNA) (transcritos de más de 200 nucleótidos) [6]. Numerosos estudios han demostrado la participación de pequeños ncRNAs como microRNAs (miRNAs) en diversas enfermedades complejas [1]. Simultáneamente, la importancia de los lncRNA como reguladores cruciales en el desarrollo, la progresión y la manifestación de enfermedades metabólicas ha comenzado a desmoronarse. Los LncRNA se clasifican en diferentes categorías según la longitud de la transcripción, la asociación con genes codificadores de proteínas anotados, la asociación con otros elementos de ADN de función conocida, el parecido con el ARN codificante de proteínas, la asociación con repeticiones, la asociación con una vía bioquímica o la estabilidad, la secuencia y la conservación de la estructura. , expresión en diferentes estados biológicos, asociación con estructuras subcelulares, ubicación del genoma y contexto, funcionamiento y mecanismo de direccionamiento [7,8]. Algunas de las características más destacadas de los lncRNA incluyen una pobre conservación de la secuencia en la jerarquía y secuencias con menos exones. Los LncRNA pueden o no estar poliadenilados y estas moléculas dependen principalmente de su estructura secundaria para su función y los patrones de expresión de los lncRNA son específicos de tejido [9]. Al igual que los mRNA, los lncRNA se transcriben mediante la RNA polimerasa II, se rematan en 5 extremos, se empalman y tienen regiones promotoras. La mayoría de ellos también están poliadenilados en el tercer extremo [10].

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Los roles funcionales de estos lncRNA se pueden categorizar ampliamente como señuelo, andamio, secuestrador de mi-ARN, modificadores de histonas e interferencia transcripcional [11,12]. Pueden actuar en cis o trans en función de su silenciamiento o activación de la expresión génica en el mismo cromosoma o en uno diferente [9]. Los LncRNA son muy heterogéneos y exhiben funciones biológicas multifacéticas e interactúan con una variedad de otras proteínas [11]. Dependiendo de su localización subcelular en el núcleo o el citoplasma, los lncRNA pueden interferir con muchas regulaciones genéticas transcripcionales y postranscripcionales al reclutar o inhibir factores de transcripción [13,14], corte y empalme alternativo 15], así como la traducción del ARNm [5,11, dieciséis]. Los transcritos nucleares, por ejemplo, pueden mediar en las modificaciones genéticas epigenéticas [17,18] o en la activación y el silenciamiento transcripcional, mientras que los lncRNA citoplasmáticos a menudo interactúan con los miRNA para regular la expresión génica postranscripcional o actuar como andamios moleculares para los complejos ARN-proteína [15,19 ,20]. En la figura 1 se muestran varias formas de funcionamiento de los lncRNA. En la última década, se ha establecido una gran cantidad de estudios funcionales y ahora se muestra que estas transcripciones tienen funciones reguladoras en el ajuste fino de varios procesos biológicos. La prevalencia mundial de los trastornos neurodegenerativos lo hace de suma importancia. La enfermedad de Alzheimer (EA) contribuye a más del 60 por ciento del total de 50 millones de pacientes con demencia en todo el mundo [21], mientras que más de diez millones de personas viven con la enfermedad de Parkinson (EP) [22]. La incidencia mundial de la enfermedad de Huntington (EH) se estimó en 2,71 por 100 000 (IC del 95 %: 1,55–4,72) según un metanálisis de 13 estudios [23]. La enfermedad de las neuronas motoras como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tiene una tasa de incidencia de 2,2 por 100 000 años-persona (pa) en la población europea, según estimaciones del consorcio de registro europeo llamado EURALS, 0,89 por 100 000 pa en el este de Asia y 0,79 por 100 000 año en el sur de Asia [24]. Según la OMS, en todo el mundo, uno de cada 160 niños sufre un trastorno del espectro autista (TEA) [25], mientras que más de 264 millones de personas de todas las edades sufren depresión en todo el mundo [26]. Los LncRNA también están involucrados en trastornos neurológicos. Aquí resumimos la participación de los lncRNA en ocho trastornos neurológicos y trastornos psiquiátricos, a saber, AD, esquizofrenia, HD, PD, ASD, ALS, trastorno depresivo mayor, lesión cerebral y trastorno neuroinmunológico.

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2. Papel de los lncRNA en los trastornos neurológicos

2.1. Papel de los lncRNA en la EA

La EA se caracteriza principalmente por la acumulación de placas de beta amiloide (A) en el tejido cerebral y contribuye sutilmente a la patogenia de las enfermedades que dan lugar a la demencia [27]. Una enzima 1 de escisión de APP del sitio b de la proteasa aspártica unida a la membrana (BACE1) es responsable de catalizar la escisión de la proteína precursora de amiloide (APP) y la producción de placas A. Una transcripción antisentido conservada de BACE1, la hebra antisentido 1 de la enzima que escinde la APP del sitio b (BACE1- AS) está regulada al alza en los cerebros de los pacientes con Alzheimer [28,29]. BACE1-AS se une a las transcripciones de BACE1 y las estabiliza, lo que aumenta la síntesis de la enzima BACE1 y, en consecuencia, las placas A [28]. Se ha informado que un microARN miR- 485–5p inhibe la expresión de BACE1 mediante la unión competitiva con BACE1-AS [30]. El lncRNA antisentido del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF-AS) es una transcripción antisentido del BDNF y regula negativamente los niveles de BDNF tanto in vivo como in vitro [31], que regula aún más a la baja un gen temprano inmediato, implicado en la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica llamada proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad (ARC) [32]. El tratamiento con A en células PC12 disminuye la concentración de BDNF pero aumenta el nivel de BDNF-AS. La represión de BDNF-AS aumenta los niveles de BDNF, lo que promueve la viabilidad celular [33]. El factor 3 de células B tempranas (EBF3) (también conocido como olf), un factor de transcripción de unión al ADN, se expresa en las neuronas receptoras olfativas y sus precursores [34] y participa en la neurogénesis, la detención del ciclo celular y la apoptosis [35,36] . Se encuentra que el nivel de EBF3 está elevado en el hipocampo de ratones AD. El lncRNA EBF3-AS se transcribe a partir de la hebra opuesta de EBF3 y se regula positivamente en el hipocampo de ratones APP/PS1. En las células SH-SY5Y humanas, la deficiencia de EBF3-AS disminuye los niveles de EBF3 e inhibe el ácido okadaico (OA) o la apoptosis inducida por A, lo que demuestra su relevancia como biomarcador y diana terapéutica de la EA [37]. El ARN no codificante nucleolar largo de lncRNA (LoNA) se une a la nucleolina y disminuye su actividad, regulando así la transcripción del ARNr. También interactúa con fibrillarin y regula la metilación de rRNA. La traducción de proteínas que tiene lugar en el soma neuronal tiene un papel crucial en el desarrollo y la plasticidad sináptica. A nivel de traducción, LoNA tiene actividad reguladora mediante la modulación de los componentes ribosómicos y su ensamblaje [38–40]. La concentración de LoNA está significativamente regulada en el hipocampo de ratones con AD junto con niveles reducidos de ADNr. El silenciamiento del ADNr es responsable de la deficiencia ribosomal relacionada con la EA y suprimió la relación 28 S/18 S del ARNr [41]. Derribar LoNA ha demostrado la restauración de los niveles de ARNr y la mejora de los déficits cognitivos en ratones con AD [42]. El lncRNA lincRNA-Cox2 de ratón tiene diversas funciones de inducir y reprimir genes inmunes, ya que interactúa con la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A/B y A2/B1 que se requiere para la inhibición del gen diana [43]. El otro lncRNA de ratón UchL1 antisentido permanece parcialmente superpuesto con el mRNA de UchL1 y activa los polisomas para su traducción [44]. Otros dos lncRNA MIAT y Pnky de ratón están involucrados en el compromiso neurogénico y la regulación de la neurogénesis de las poblaciones de células madre neurales embrionarias y posnatales. La MIAT desregulada provoca un empalme defectuoso de Wnt7b y tiene efectos pleiotrópicos en el desarrollo del cerebro [45], mientras que la regulación de la neurogénesis mediada por Pnky de las poblaciones de células madre neurales embrionarias y posnatales tiene lugar mediante su interacción con el factor de empalme PTBP1 [46]. El lncRNA PVT1 media la autofagia y protege a las neuronas del hipocampo de la plasticidad sináptica alterada [47], mientras que el lncRNA Evf2 controla la expresión de Dlx5, Dlx6 y Gad1 al reclutar los factores de transcripción DLX y MECP2 en la región intergénica Dlx5/6 [48]. Otro ARN citoplasmático del cerebro (BC)-200 (BCYRN1) de lncRNA está involucrado en la patogenia de la EA al unirse a la proteína 1 de unión a poli(A) (PABP1), un regulador del inicio de la traducción, después de ser transportado como partículas de ribonucleoproteína a las células dendríticas. procesos. Así, al regular el proceso de traducción, modula la expresión génica [49]. También se ha encontrado que está asociado con la localización anormal de proteínas al interactuar con proteínas de unión al ARN [50]. La degeneración sináptica o dendrítica puede tener lugar por la sobreexpresión de BC-200, ya que supone una localización pericarial agrupada en un mecanismo de compensación de estrés mediado por el brote y la remodelación dendríticas [50]. El nivel de BC-200 también se ha encontrado más alto en la región del cerebro afectada por la enfermedad de Alzheimer, el área 9 de Brodmann, en pacientes con Alzheimer en comparación con individuos sanos [50]. Un estudio más detallado puede proporcionar información sobre el papel de BC-200 en la patogenia de la EA [51].

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El homólogo de BC-200 en ratones, llamado BC1, se une a la proteína del síndrome X frágil (FMRP) e induce la traducción de APP [52]. La agregación de placa A se inhibe en ratones con Alzheimer al agotar el complejo BC1 o BC1-FMRP. También mejora el aprendizaje y la memoria en ratones [52]. El lncRNA-17A provoca un exceso de producción de A cuando se sobreexpresa. Alternativamente, también empalma el receptor B GABA (GABAB) y produce una variante de isoforma del mismo al dirigir el receptor 51 acoplado a proteína G (GPR51). La isoforma A del receptor GABA no puede unirse a esta variante de isoforma y no puede producir receptores heterodiméricos funcionales [53]. Otro lncRNA, SNHG1 (gen huésped 1 de ARN nucleolar pequeño) media la esponja miR-137 que provoca la atenuación del efecto mediado por A al dirigirse selectivamente a la región no traducida de un kringle intrínseco del receptor transmembrana proapoptótico que contiene la proteína transmembrana 1 (KREMEN1) . Un tratamiento induce la expresión de SNHG1, mientras que su represión en las células tratadas con A reduce el efecto de A sobre el potencial de membrana mitocondrial y la viabilidad celular [54-56]. En SH-SY5Y y en las células neuronales primarias humanas, esto se lleva a cabo mediante la esponja miR-137 mediada por SNHG1-que se dirige selectivamente a la región no traducida de un receptor transmembrana con actividad proapoptótica intrínseca, denominada dirección KREMEN1 [56 ]. SNHG1 también interactúa con sus proteínas asociadas MATR3, Ezh2 [56]. El lncRNA NAT-Rad18 está regulado positivamente en la enfermedad de Alzheimer y regula postranscripcionalmente la proteína Rad-18, involucrada en la ubiquitinación del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA), la reparación del ADN y la lesión nerviosa, y aumenta la susceptibilidad a la apoptosis neuronal y a la célula. muerte [57]. De manera similar, el lncRNA 51A, producido a partir del intrón 1 del gen del receptor 1 relacionado con la proteína de clasificación (SORL1), ayuda en la acumulación de A 42 al alterar la forma empalmada del ARNm de SORL1 [58]. Un lncRNA-GDNFOS (antisentido del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial) se superpone con 5-UTR de GDNF (factor neurotrófico derivado de la línea celular glial) y regula negativamente la expresión de GDNF y promueve la patogenia de la EA. En la circunvolución temporal madura de los pacientes con EA, el péptido GDNF está regulado a la baja y muestra una detención del efecto neuroprotector mediado por GDNF [59,60]. El lncRNA LRP1-AS disminuye la expresión de LRP1 tanto a nivel de proteína como de ARN; LRP1-AS disminuye la transcripción de LRP1 al reducir la actividad del promotor de LRP1 inducida por un complejo transcripcional que consiste en el factor de transcripción Srebp1, que regula la transcripción de LRP1 y su compañero de interacción Hmgb2 [61]. En la corteza cerebral del cerebro de ratón en desarrollo, Sox2OT se une a las proteínas FUS e YY1 y promueve la neurogénesis y la diferenciación neuronal al reprimir Sox2 [62]. Sox2OT también se expresa de manera diferencial en las etapas temprana y tardía de la enfermedad en el modelo de ratón con EA, lo que sugiere su papel potencial como biomarcador en la EA [63]. El marcador de diferenciación de neuroblastoma 29 (NDM29), transcrito por la ARN polimerasa III, induce la secreción de Ab y la síntesis de APP en la EA [64]. El lncRNA H19 promueve la polarización microglial M1 dependiente de HDAC1- y provoca neuroinflamación [65]. Se ha demostrado que Lethe, un lncRNA en ratones, regula la señalización inflamatoria. La interacción Lethe-RelA (subunidad NF-B RelA) inhibe la unión de RelA con el ADN y, en consecuencia, dificulta las expresiones de los genes diana [66]. El lncRNA Dali está involucrado en la regulación de la diferenciación neuronal mediante la regulación de la metilación del ADN de los promotores asociados a la isla CpG mediante la interacción de la ADN metiltransferasa DNMT1 en trans [67]. Se necesita otro lncRNA RMST para la unión de las regiones promotoras de los factores de transcripción neurogénicos a Sox2 y está involucrado en la regulación del destino de las células madre neurales [68]. El transcrito 1 del ensamblaje nuclear de paraspeckle lncRNA (NEAT1) se une con NONO, SFPQ, PSF y Ezh2 y reubica SFPQ del promotor IL8 a los paraspeckles, lo que da como resultado la activación transcripcional de citocinas antivirales como IL8 [69–73]. El lncRNA MALAT1 está involucrado tanto en la respuesta inmune como en la regulación de la densidad sináptica. Promueve la regulación de la regulación positiva mediada por glucosa de las citocinas inflamatorias IL-6 y TNF-alfa mediante la activación de la expresión de SAA3 [74] y regula la densidad sináptica mediante la modulación del reclutamiento de la familia rica en serina/arginina (SR) factores de empalme pre-mRNA (SRSF1, SFPQ) en el sitio de transcripción [75–77]. Polimorfismo en el gen lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 en rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Varias funciones de los lncRNA en la enfermedad de Alzheimer. está presente de manera diferencial en pacientes con Alzheimer en comparación con individuos sanos [78]. Zhou et al. han encontrado 84 lncRNA regulados a la baja y 24 lncRNA regulados al alza en pacientes con EA, uno de estos lncRNA regulados a la baja, n341006 muestra una asociación con la vía de ubiquitinación de proteínas, mientras que otro lncRNA regulado al alza, n336934, está asociado con la homeostasis del colesterol después del gen análisis de enriquecimiento de conjuntos (GSEA) [79]. Zhang et al. han descubierto 114 transcritos de lncRNA significativamente regulados a la baja y 97 significativamente regulados al alza del modelo SAMP8 (senescencia acelerada en ratón propensa 8) y SAMR1 (senescencia acelerada en ratón resistente 1). Estas transcripciones están involucradas en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno, el término del factor de crecimiento nervioso y la vía de la EA [80]. La tabla 1 y la figura 2 resumen varios mecanismos reguladores de los lncRNA en la EA.

Fig. 1 – Diversas formas de funcionamiento de los lncRNA. I. Los LncRNA pueden regular los procesos transcripcionales actuando como remodeladores de la cromatina o modificando las proteínas histonas. También puede actuar como andamio para proteínas o cromatinas. II. Los LncRNA también pueden tener funciones reguladoras postranscripcionales. Puede modular el empalme, ayudar en la degeneración del ARNm o puede inhibir la traducción. Algunos lncRNA también pueden generar endo siRNA. tercero A nivel de traducción, puede actuar como modulador de la actividad proteica, andamio, señuelo o como esponja de miARN.

Fig. 2 – Varias funciones de los lncRNA en la enfermedad de Alzheimer.

2.2. Papel de los lncRNA en la EH

La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario caracterizado por trastornos psiquiátricos, discinesias progresivas, corea y demencia, y está causado por una expansión anormal del trinucleótido CAG en el primer exón del gen de la huntingtina. La transcripción antisentido del gen Htt llamada lncRNA HttAS_v1 tiene un nivel de expresión más bajo en la corteza frontal de los pacientes con EH, lo que da como resultado una mayor expresión del ARNm de Htt y la patogenia de la EH [95]. Htt funciona como un modulador de la translocación nuclear del represor transcripcional RE1 silenciando el factor de transcripción/factor silenciador neurorrestrictivo (REST/NRSF). Una mutación en Htt da como resultado un transporte nuclear-citoplasmático anormal de REST/NRSF, lo que conduce a una expresión anormal de los genes diana de REST [96,97]. Otro lncRNA antisentido al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF-OS), regula al alza la concentración de BDNF y tiene un papel protector en las neuronas y, por lo tanto, mejora el fenotipo de la enfermedad de Huntington [98]. La concentración de NEAT1 se ha encontrado más alta en ratones R6/2 y pacientes con EH [99]. También es esencial para la producción y el mantenimiento de los cuerpos subnucleares que se encuentran en las células de los mamíferos llamados paraspeckles [100].

Tabla 1 – Papel de los lncRNAs en la enfermedad de Alzheimer.

Tabla 2 – Papel de los lncRNA en la enfermedad de Huntington

Los lncRNAs HAR1F y HAR1R, gen antisentido para HAR1 (región acelerada humana 1) están involucrados en la plasticidad sináptica, la estructura de la memoria y la neurotransmisión en el cerebro maduro, y están regulados a la baja en el cuerpo estriado del cerebro humano con EH como se informó [101]. En el cuerpo estriado de la EH, se ha descubierto que el intercambio nuclear-citoplasmático excesivo de REST reprime eficazmente HAR1 transcripcionalmente [102]. Otro lncRNA DGCR5 (región crítica 5 de DiGeorge) contiene un sitio de unión al genoma para REST y está regulado a la baja en la EH, por lo que desempeña un papel crucial en la fisiopatología de la EH [103]. También se ha descubierto que REST inhibe la regulación a la baja del lncRNA MEG3 (gen 3 expresado en la madre), que de otro modo se regula a la baja en el tejido cerebral con EH [104]. En estudios recientes, se ha encontrado que la eliminación del gen lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 en humanos) en el modelo de ratón con EH produce neurotoxicidad, pero la sobreexpresión de Abhd11os tiene un efecto neuroprotector y neutraliza la toxicidad del ARNm de Htt en modelos murinos de HD [105]. Otro lncRNA TUG1, que está regulado al alza en la EH, interactúa con PRC2 después de ser activado por p53 y regula los genes aguas abajo [104,106]. El lncRNA TUNA está altamente expresado en el tálamo y cuerpo estriado. La desregulación de hTUNA en el núcleo caudado puede estar implicada en la fisiopatología de la EH [107]. La tabla 2 y la figura 3 muestran las funciones de los lncRNA en la enfermedad de Huntington.

2.3. Papel de los lncRNA en la EP

La EP es un trastorno neurodegenerativo causado por el agotamiento de las neuronas secretoras de dopamina, que da como resultado deficiencias en las habilidades motoras. Los LncRNA tienen un papel crucial y un perfil de expresión alterado en la patogénesis de la EP [108]. Se ha descubierto que la ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa L1 (AS-UchL1) antisentido de lncRNA aumenta la expresión de la proteína UchL1, que está estrechamente relacionada con la función cerebral y las enfermedades neurodegenerativas, a un nivel postranscripcional que depende de una secuencia de superposición 5r y un Secuencia SINEB2 invertida incrustada [67]. Como componente de la red de genes dependientes de Nurr-1-, la regulación negativa de ASUch1 provoca una traducción reducida de la proteína UchL1 en modelos neuroquímicos de la enfermedad de Parkinson. Esto conduce a la inhibición del sistema ubiquitina-proteosoma [109] (Fig. 5). El deterioro de la función motora o la liberación anormal de dopamina se asocia con anomalías en la expresión de la quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1) [110]. Se ha descubierto que un ARN no codificante específico para humanos, NaPINK1, estabiliza PINK1, lo que aumenta su expresión [111]. El transcrito 1 de adenocarcinoma de pulmón asociado con metástasis de lncRNA (MALAT1) (también llamado NEAT2) se expresa en gran medida en las neuronas y regula al alza la producción de β-sinucleína cuando se sobreexpresa [75,98]. Dirigirse a MALAT1 con -asarona reduce su nivel y, por lo tanto, puede servir como un objetivo terapéutico potencial para la EP [112]. Otro lncRNA HOTAIR (ARN intergénico antisentido con transcripto de Hox) comúnmente conocido de 2.2-kb de longitud, se regula positivamente en el modelo de Parkinson de ratones tras la inyección intraperitoneal de MPTP y estabiliza la repetición quinasa 2 rica en leucina (LRRK{{43} }) implicados en el inicio y desarrollo de la EP [113]. Además, induce la apoptosis neuronal [114]. Pocos lncRNA H19 aguas arriba conservados 1 y 2 (Huc1 y Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 y TncRNA se expresan diferencialmente en la EP, lo que sugiere su participación en la patogénesis de la enfermedad, que aún no se ha descubierto [115]. Estudios recientes han demostrado que en las células SH-SY5Y neuronales, los lncRNA AL049437 y SNGH1 contribuyen a la citotoxicidad de la MPP [116–118]. El lncRNA MAPT-AS1 (proteína tau antisentido 1 asociada a microtúbulos) está regulado a la baja en los cerebros de pacientes con EP y actúa como un regulador epigenético de la expresión de MAPT que tiene un papel patogénico en la EP [119]. En las células SH-SY5Y tratadas con MPP y en la sustancia negra de los pacientes con EP, NEAT1 está significativamente regulado. Promueve la autofagia y tiene un papel protector contra el estrés oxidativo y la lesión neuronal [120-122]. En las células SH-SY5Y inducidas por MPP, se ha descubierto que LncRNA-p21 regula la lesión neuronal a través del eje miR-626-TRMP2 [123]. El lncRNA BACE1-AS reduce la óxido nítrico sintasa y previene el estrés oxidativo al regular al alza el microARN-34b-5p en el modelo de rata con enfermedad de Parkinson [124]. LncRNA HAGLROS está regulado al alza en células SH-SY5Y y modelo de ratón PD y está asociado con la inhibición de la apoptosis y la autofagia mediante la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR y la regulación del eje miR-100/ATG10 [125]. En modelos de PD en ratones, se descubrió que el lncRNA H19 que se informó anteriormente en múltiples cánceres y enfermedades cardíacas muestra un papel protector contra la apoptosis y la pérdida neuronal dopaminérgica al regular miR- 301b-3p y miR{ {96}}–3p [126,127]. Una vez más, en modelos de ratones con EP, se ha descubierto que el lncRNA GAS5 promueve la inflamación microglial mediante la regulación de la vía NLRP3 al absorber miR- 223–3p [128]. En células SH-SY5Y modelo de enfermedad de EP tratadas con MPP, se ha encontrado que NORAD está regulado a la baja. Tiene funciones protectoras contra la citotoxicidad inducida por MPP [129]. El lncRNA UCA1 regula al alza SNCA y promueve el desarrollo de la enfermedad de Parkinson [130]. Se ha encontrado que el lncRNA LINC-PINT tiene una mayor expresión en la sustancia negra de los pacientes con EP. El agotamiento de este lncRNA mediado por ARNi muestra una mayor muerte de células N2A y SHSY5Y cultivadas bajo estrés oxidativo, lo que sugiere una función neuroprotectora de LINC-PINT en la fisiopatología de la EP [131]. La eliminación de AK021630 resultó en una disminución de la masa mitocondrial, el potencial transmembrana mitocondrial (ψm), la viabilidad celular y la secreción de tirosina hidroxilasa (TyrH) en la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y, lo que sugiere un papel protector de AK021630 en la EP [109, 133] y el lncRNA NR_030777 ha demostrado un papel protector en la neurotoxicidad inducida por Paraquat a través de la regulación de Zfp326 y Cpne5 [133]. En la sustancia negra del paraquat y el modelo de ratón inducido por MPTP, los lncRNA relacionados con Nrf2- están involucrados en el estrés oxidativo [134]. En ratones transgénicos anti-NGF AD11, el lncRNA Sox2OT participa en la regulación de la expresión del gen Sox2 cotranscrito para reducir la neurogénesis [135]. Los lncRNAs UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, se informan en pacientes con EP en la población húngara. Están involucrados en interferir con la afinidad de unión de factores de transcripción como HNF4A, lo que puede dar como resultado una expresión anormal de genes diana, como BCYRN1 [136]. Los mecanismos reguladores de lncRNA involucrados en la EP se enumeran en la Tabla 3 y la Fig. 4.

Fig. 3 – Mecanismos de regulación de lncRNAs en HD

Fig. 4 – Vista de red de lncRNAs en EP y su participación en varias funciones biológicas como autofagia, apoptosis, estrés oxidativo, neuroinflamación y ubiquitinación de proteínas.

2.4. Papel de los lncRNA en la esquizofrenia

Tabla 3 – Papel de los lncRNAs en la enfermedad de Parkinson.

La esquizofrenia es una enfermedad mental caracterizada por alteraciones neurocognitivas. La fisiopatología de la esquizofrenia está causada por factores tanto genéticos como ambientales, incluidos los lncRNA [137–139]. Varios lncRNA tienen expresión alterada tanto en la periferia como en el SNC de pacientes con esquizofrenia [138,140–142]. Los estudios han demostrado que el lncRNA MIAT (que reside en el cromosoma 22q12.1, cerca de la región candidata a la esquizofrenia, el cromosoma 22q11.2), está regulado a la baja en pacientes con esquizofrenia [143]. El polimorfismo G a T en el MIAT SNP rs18944720 también se ha relacionado con la susceptibilidad a la esquizofrenia paranoide [144]. MIAT regula el empalme alternativo en la esquizofrenia al unirse a los factores de empalme, SF1, QKI, SRSF1 y CELF [143,145,146] y se expresa en poblaciones neuronales en el SNC, donde las transcripciones maduras se localizan en el núcleo [147,148]. Tras la activación neuronal, el lncRNA MIAT, (también llamado Gomafu [143] o RNCR2), se regula a la baja en la esquizofrenia [149] y actúa como un ARN endógeno competitivo (ARNce) para miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p o miR-150, por lo tanto induce la proliferación celular, la apoptosis, MIAT también puede unirse con el homólogo tembloroso del regulador de empalme (QKI) y SF1 y puede alterar las expresiones génicas en la neurona ( Figura 6). DISC1 (alterado en la esquizofrenia 1), ERBB4 (homólogo 4 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica v-erb-a) y variantes empalmadas alternativamente de ellos están regulados a la baja debido a la regulación al alza de MIAT en la región del hipocampo post mortem del cerebro de pacientes con esquizofrenia [150– 152], ya que actúa como un andamio para afectar el empalme alternativo de estos genes relacionados con la esquizofrenia, como se describió anteriormente [153,154,149]. Un nuevo lncRNA, EU358092 en el cromosoma 1p21.3, expresado en el SNC, se asocia con esquizofrenia mediante análisis bioinformáticos y GWAS [155]. EU358092 también mostró una expresión alterada en las células neuronales humanas SHSY5Y en respuesta a los fármacos psicoactivos [155], mostrando así posibles relaciones con la patología de la esquizofrenia.

Fig. 5 – Papel regulador de HOTAIR y As-UchL1 en DP.

Fig. 6 – Papel regulador de MIAT en la esquizofrenia.

2.5. Papel de los lncRNA en los TEA

Un grupo heterogéneo de trastornos del neurodesarrollo, caracterizado por interacciones sociales recíprocas deterioradas, comunicación y comportamientos estereotipados repetitivos, se define como TEA [156]. Se han identificado un total de 222 lncRNA expresados ​​diferencialmente en ASD. Se ha demostrado que una cantidad de lncRNA expresados ​​diferencialmente es mayor en los individuos de control en comparación con las muestras autistas [157]. Muchos de los lncRNA expresados ​​diferencialmente están asociados con enfermedades psiquiátricas y del neurodesarrollo. Por ejemplo, UBE3A (ubiquitina proteína ligasa E3A) está involucrada en el síndrome de Angelman, que comparte características comunes con ASD. Un lncRNA MSNP1AS de 3,9 kb, codificado por la hebra antisentido del pseudogen 1 de moesina (MSNP1), se identificó en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de TEA. Regula el nivel de proteína moesina y está involucrado en la arquitectura neuronal y las respuestas inmunitarias. En la autopsia, la corteza temporal del TEA, MSNP1AS está significativamente regulada [158,159].

2.6. Papel de los lncRNA en la ELA

La enfermedad neurodegenerativa ALS se caracteriza por la parálisis progresiva de las extremidades y los músculos y la degeneración de las neuronas motoras espontáneas que causa dificultad para tragar el habla y respirar. La primera mutación causal identificada en la ELA y la demencia temporal frontal fue la amplificación repetida de un motivo de seis nucleótidos (GGGGCC) en el gen codificador de proteínas C9ORF72 (cromosoma 9 ORF 72) [160,161]. La transcripción bidireccional en el locus C9ORF72 que produce ARN tanto sentido como antisentido, [162] se localiza en el núcleo [163] y ambos están elevados en pacientes con ELA y el lncRNA antisentido puede inhibir la expresión del ARNm de C9ORF72. Aunque se ha encontrado que el gen relacionado con la enfermedad corregido en el fibroblasto no puede curar la enfermedad [163]. Dos proteínas de unión a ARN localizadas en núcleos, a saber, TDP43 (proteína 43 del dominio de unión a ADN TAR) y FUS/TLS (fusionada en sarcoma/traducida en liposarcoma) se acumulan de manera anormal en el citosol y provocan el plegamiento incorrecto de wtSOD1 (superóxido de Cu/Zn de tipo salvaje). dismutasa) en SALS (ELA esporádica) y FALS no SOD1 (ELA familiar), lo que contribuye a la fisiopatología de la ELA [164]. Se ha descubierto que los LncRNA reclutan FUS/TLS en el locus genómico de la ciclina D1 para reprimir la transcripción de la ciclina D1 [165,166]. (figura 7)

2.7. Papel de lncRNA en trastornos psiquiátricos

Un trastorno psiquiátrico común, el trastorno depresivo mayor (TDM) se asocia con niveles significativamente más altos de morbilidad, discapacidad y mortalidad [167]. Se identifican tres lncRNA en las posiciones chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 y chr3:47,048,304–47,048,512 para interactuar con las transcripciones de codificación y están involucrados en el trastorno depresivo mayor [168]. Cui et al., han mostrado seis lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 y NONHSAT142707) regulados a la baja en pacientes con TDM [193]. Estos lncRNA también mostraron una expresión reducida en el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) [194]. En otra investigación, Li et al. mostró 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 ( P <0.05) están significativamente regulados a la baja en PBMC de pacientes con MDD [195].Usando análisis de expresión de todo el genoma de microarrays y análisis de red de coexpresión de lncRNA-mRNA, Liu et al. han demostrado que los lncRNA ubicados en chr10: 874,695–874,794, chr10: 75,873,456–75,873,642 y chr3: 47,048,304– 47,048,512 puede ser crucial en la regulación de la expresión de ARNm en MDD [196].

2.8. Papel de los lncRNAs en la lesión cerebral

El accidente cerebrovascular es la segunda causa más común de muerte en el mundo y es causado por daño hemorrágico o isquemia cerebral en el cerebro [169,170]. Se han encontrado patrones de expresión temporal y espacial específicos de lncRNA en la lesión por isquemia cerebral, así como en el daño cerebral causado por la isquemia hipóxica [171-175]. La fisiopatología posisquémica puede estar modulada por las actividades de las proteínas modificadoras de la cromatina (CMP) de los lncRNA. Después de la isquemia focal, se descubrió que los ARNlnc estaban desregulados en ratas por la oclusión de la arteria cerebral media [171]. Estos lncRNA eran homólogos a los genes codificadores de proteínas [171]. Se demostró además que después de la isquemia cerebral, 177 de los 2497 lncRNA expresados ​​en la corteza cerebral de rata mostraron una fuerte unión a la proteína de hélice anfipática emparejada Sin3A (Sin3A) o a los correpresores del factor de transcripción silenciador RE-1 (correcto) [172 ]. Recientemente se descubrió que en un modelo in vitro de lesión por reperfusión isquémica, miR- 377 junto con lncRNA pueden modular los ARNm de Ncam1 y Negr1 para mantener la estructura y función neuronal durante el desarrollo neuronal [173]. En cerebros hipóxico-isquémicos de ratas, se ha encontrado que un total de 322 lncRNAs que incluyen lncRNA BC088414 (relacionado con genes implicados en la apoptosis) se expresan diferencialmente [175]. Aparte de estos, después de un accidente cerebrovascular isquémico, se ha descubierto que los lncRNA selectivos del endotelio funcionan como una clase de reguladores maestros novedosos en las patologías del endotelio cerebrovascular [174].

Fig. 7 – Función reguladora de los lncRNA en la ELA

Tabla 4 – Papel de los lncRNA en la esquizofrenia, el trastorno del espectro autista, los trastornos psiquiátricos y otros trastornos neuroinmunitarios.

2.9. Papel de los lncRNAs en los trastornos neuroinmunológicos

Los LncRNA también están asociados con trastornos neuroinmunológicos [176,177]. Un lncRNA obtenido del promotor T temprano (TEA) de ratón se ha encontrado en la regulación del uso del promotor aguas abajo [178]. Un buen número de lncRNA se expresarán dinámicamente en el proceso de diferenciación que están anidados en intrones del gen IL2RA, el lncRNA M21981 está significativamente regulado durante la activación de las células T, lo que sugiere en parte su papel regulador en la patogénesis de los trastornos neuroinmunológicos. . Los LncRNA han mostrado una relación reguladora significativa en la esclerosis múltiple, un trastorno autoinmune complejo. En las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con esclerosis múltiple, se han identificado un total de 2353 lncRNA regulados al alza y 389 lncRNA regulados a la baja [179]. Se ha encontrado que tres lncRNA, a saber, 7SK nuclear pequeño (ARN RN7SK), taurina regulada al alza 1 (TUG1) y NEAT1, están reguladas al alza en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente en comparación con controles sanos [180]. El lncRNA linc-MAF-4 que regula la diferenciación Th1/Th2 se ha encontrado en la patogenia de la esclerosis múltiple a través de un proceso dirigido a MAF [181]. La Tabla 4 resume el papel de lncRNA en cuatro enfermedades neurológicas, a saber, esquizofrenia, TEA, trastornos psiquiátricos y trastornos neuroinmunológicos.

Fig. 8 – Papel regulador de varios lncRNAs frente a trastornos neurológicos y psiquiátricos.

3. Posibles aspectos clínicos y terapéuticos

Los LncRNA están apareciendo como objetivos novedosos para el diagnóstico y el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas en los últimos días [197–200], especialmente contra una variedad de trastornos neurológicos (Fig. 8). Los niveles de transcritos de lncRNA y sus modificaciones posteriores a la transcripción se pueden determinar mediante PCR, secuenciación de ARN, micromatrices y técnicas de análisis de células individuales, como la secuenciación de scRNA. El tráfico intracelular de lncRNA se puede medir por el contenido de microvesículas en sangre y líquido cefalorraquídeo [201]. Las balizas moleculares de oligonucleótidos y las nanopartículas de puntos cuánticos que sirven como novedosas sondas de imágenes moleculares se están utilizando para visualizar lncRNA con potencial para usarse más en imágenes in vivo en tiempo real. Esto se puede utilizar en el enfoque clínico mediante el uso de lncRNAs como marcadores moleculares. Como por ejemplo Kam et al. informaron balizas moleculares FIT-PTA para la detección de un lncRNA CCAT1 tanto en células vivas como en muestras de tejido de colon de adenocarcinoma humano [202]. Como estrategia terapéutica, la nucleasa de dedo de zinc recombinante (ZFN) con la propiedad de introducir elementos desestabilizadores del ARN ha mostrado resultados prometedores en el silenciamiento del lncRNA NEAT2 [203]. Las estrategias in vitro iniciales, como el uso de terapias basadas en ZFN para el trastorno neurológico, que incluye una estrategia orientada a las células T para el glioblastoma (NCT01082926), muestran el camino hacia otros potenciales terapéuticos prometedores. Dirigirse a las enzimas epigenéticas, ya que estas enzimas tienen funciones reguladoras en el contexto de la enfermedad, ha mostrado una clara evidencia de expresión alterada de lncRNA [204]. En resumen, ha habido evidencias del uso de lncRNA como dianas potencialmente terapéuticas, que se seguirán investigando en el futuro.

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4. Conclusión

Las anomalías metabólicas son diversamente complejas y están determinadas por redes intrincadas y conversaciones cruzadas entre varias entidades a nivel celular y tisular. Los LncRNA juegan un papel en el ajuste fino del metabolismo celular. Su descubrimiento ha dado un nuevo cambio de paradigma en la comprensión del ajuste fino de los procesos celulares. La facilidad de disponibilidad y el advenimiento de metodologías para identificar lncRNA con números de copia muy bajos ha brindado nuevas oportunidades para establecerlos como marcadores. Los lncRNA también tienen funciones reguladoras intracelulares multifacéticas y capacidades para alterar la comunicación y las interacciones intercelulares [182]. La vida media de estas moléculas de ARN es relativamente más corta que la de los transcritos que codifican proteínas. Pero su asociación con las proteínas de unión al ARN y el plegamiento en la estructura secundaria les proporciona una mayor estabilidad y resistencia contra la degradación por las RNasas. En virtud de su estructura secundaria y su cola poli-A, los lncRNA pueden sobrevivir en los fluidos corporales [183]. Se ha demostrado que los lncRNA se pueden detectar en una amplia gama de fluidos corporales extracelulares, como sangre total, plasma, suero, orina, saliva, jugo gástrico y muestran una alteración dinámica en las enfermedades [11,184–186]. Los LncRNA también pueden ingresar al torrente sanguíneo encapsulados en exosomas [187] y vesículas extracelulares o pueden liberarse de los cuerpos apoptóticos [188]. Por lo tanto, con estas propiedades, los lncRNA son transcritos de particular interés para servir como una nueva clase de marcador/biomarcador de diagnóstico y pronóstico no invasivo [184,189,190] y han sido bien establecidos en varios trastornos neurológicos [191,192]. Aquí hemos tratado de analizar varios aspectos de los lncRNA y sus funciones en la regulación de diversas enfermedades neurológicas, incluidos los trastornos neurodegenerativos. Aquí, en esta revisión, intentamos analizar el potencial de varios lncRNA para usarse como objetivos terapéuticos y marcadores de diagnóstico en una amplia gama de diversas enfermedades neurológicas y neurodegenerativas.

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