Neutrófilos en Mycobacterium Tuberculosis

Abstracto:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en los países en desarrollo. La vacuna BCG para promover la inmunidad contra M. tb se usa ampliamente en los países en desarrollo y solo en circunstancias específicas dentro de los Estados Unidos. Sin embargo, la literatura actual informa datos equívocos sobre la eficacia de la vacuna BCG. Críticos dentro de su papel en la respuesta inmune innata, los neutrófilos sirven como uno de los primeros en responder a patógenos infecciosos como M. tb. Los neutrófilos promueven la eliminación eficaz de M. tb a través de procesos como la fagocitosis y la secreción de gránulos destructivos. Durante la respuesta inmune adaptativa, los neutrófilos modulan la comunicación con los linfocitos para promover una fuerte respuesta proinflamatoria y mediar en la contención de M. tb a través de la producción de granulomas. En esta revisión, nuestro objetivo es resaltar y resumir el papel de los neutrófilos durante una infección por M. tb. Además, los autores enfatizan la necesidad de realizar más estudios sobre la vacunación efectiva contra M. tb.

La relación entre la TB y la inmunidad es compleja. En personas sanas, Mycobacterium tuberculosis (TB) interactúa con el sistema inmunitario de la persona, pero por lo general se contiene armoniosamente en los pulmones. La TB puede infectar y causar enfermedades solo cuando el sistema inmunológico está comprometido. Por lo tanto, el sistema inmunológico del cuerpo juega un papel vital en el control de la TB.

Las personas con sistemas inmunitarios debilitados son más susceptibles a la TB. En otras palabras, el sistema inmunológico del paciente es débil e incontrolable para la TB. Estos individuos incluyen aquellos con infección por VIH, aquellos en terapia inmunosupresora o aquellos que están desnutridos. Además, las personas mayores y las que no han sido vacunadas contra la TB también son más susceptibles a la infección de TB.

Una vez infectado, el sistema inmunológico del paciente se activa nuevamente. La respuesta inmunitaria puede ayudar a controlar y matar la TB, pero la infección crónica a largo plazo puede provocar fatiga y daños en el sistema inmunitario, lo que puede provocar una exacerbación de la enfermedad y malos resultados.

En conclusión, la relación entre TB e inmunidad es interdependiente. Las personas necesitan un sistema inmunológico saludable para prevenir la infección de TB y controlar la TB, pero también necesitan la ayuda del sistema inmunológico para tratar la infección. Por lo tanto, fortalecer el sistema inmunológico es de gran importancia para la prevención y el tratamiento de la tuberculosis. Desde este punto de vista, debemos prestar atención a la mejora de la inmunidad en nuestra vida diaria. Cistanche tiene un efecto significativo en la mejora de la inmunidad. La ceniza de carne contiene una variedad de componentes biológicamente activos, como polisacáridos, hongos Erji, Huangli, etc. Estos ingredientes pueden estimular varias células del sistema inmunológico y aumentar su actividad inmunológica.

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Palabras clave:

neutrófilos; tuberculosis; infección; Tuberculosis micobacteriana; sistema inmunitario.

1. Introducción

A nivel mundial, Mycobacterium tuberculosis (M. tb) infecta a más de 10 millones de personas por año. Como la decimotercera causa principal de muerte y el segundo asesino infeccioso principal en 2021, M. tb soporta una carga severa a pesar del descubrimiento de los bacilos en 1882 y el uso de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a partir de 1921 [1,2 ]. M. tb da como resultado la eliminación asintomática del patógeno, infección clínica de gravedad variable o infección tuberculosa latente (LTBI), siendo esta última más común. La infección tuberculosa clínica puede causar síntomas de malestar general, tos, dolor torácico, hemoptisis y fiebre, mientras que la LTBI suele ser asintomática [3]. La LTBI surge cuando el cuerpo se protege a sí mismo al restringir la replicación, la propagación y el suministro de oxígeno del patógeno [4].

Los mayores peligros de LBTI están en la reactivación de la TB activa y la posterior propagación silenciosa [5]. Un estado inmunocomprometido puede inducir la licuefacción del caso en el granuloma y la replicación bacteriana, lo que promueve la formación de cavidades y la propagación intrapulmonar de M. tb [6]. Existe un mayor riesgo de reactivar M. tb en personas con sistemas inmunitarios débiles, como las que tienen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la diabetes mellitus (DM) [7,8]. Cabe destacar que la cantidad de neutrófilos presentes disminuye en estas infecciones crónicas [9,10]. Los neutrófilos constituyen la mayor cantidad de glóbulos blancos en el cuerpo humano y son partes importantes del sistema de defensa del cuerpo contra M. tb. En el proceso de inflamación aguda, los neutrófilos realizan varias funciones especializadas, que incluyen quimiotaxis, fagocitosis, generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y producción de trampas extracelulares de neutrófilos [11].

Sin embargo, el papel de los neutrófilos en la infección de TB activa en comparación con LBTI es muy controvertido y contradictorio. La citoquina IL-17 es particularmente importante para el reclutamiento de neutrófilos a los pulmones. Los ratones con la señalización de IL-17R anulada mostraron un retraso significativo en el reclutamiento de neutrófilos en el espacio alveolar, seguido de una disminución de la supervivencia frente al desafío bacteriano [12]. Recientemente, se demostró que una nueva vacuna llamada M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) protege a los ratones contra el desafío de M. tb, a través de una respuesta mediada por neutrófilos de células Th1 y Th17 específicas. [13]. Se ha demostrado que otra vacuna que contiene adyuvantes basados ​​en nanoemulsión (NE) administrados con antígenos inmunodominantes específicos de M. tb (vacuna NE-TB) induce potentes respuestas de células T IL-17 de la mucosa. Aquí destacamos el papel crítico y matizado de los neutrófilos en la infección por M. tb para resaltar la necesidad de una mayor investigación de estas células inmunitarias en vacunas adicionales.

2. Patogenia de la TB

La infección por M. tb se produce a través de la inhalación de núcleos de gotitas en aerosol que contienen bacilos viables que viajan por las vías respiratorias antes de localizarse finalmente en los alvéolos de los pulmones [14]. Los núcleos de gotitas cargados de micobacterias pueden permanecer suspendidos en el aire durante varias horas después de que un paciente con TB pulmonar activa tosa, estornude, hable o cante [4,15]. Después de establecerse en los alvéolos pulmonares, M. tb puede replicarse intracelularmente y viajar por todo el cuerpo a través de la sangre y la linfa para infectar otros sistemas de órganos. Dentro de las 2 a 8 semanas de la infección inicial, las células inmunitarias especializadas trabajan para fagocitar los bacilos patógenos. Si las defensas del huésped no son capaces de eliminar por completo los bacilos, pero contienen los bacilos de modo que se manifiesten síntomas clínicos mínimos, entonces se clasifica al paciente como LTBI [5,16]. Si las células inmunitarias no logran eliminar o contener los bacilos, esto permite el crecimiento y la inducción de síntomas clínicos. Menos del 10 por ciento de las personas infectadas desarrollan TB primaria o activa con síntomas clínicos [5].

Los granulomas, la estructura patológica más estrechamente asociada con la TB, sirven como reservorio de infección [16]. M. tb puede residir en estas estructuras durante décadas y progresar a TB activa en cualquier momento [17]. Además de usar los granulomas como refugio protector, las micobacterias tienen una variedad de otros métodos para escapar de las defensas del sistema inmunológico. Estos incluyen la inhibición de la maduración y acidificación de los fagolisosomas y la inhibición de la apoptosis y la autofagia [18,19]. Una vez que el patógeno se internaliza en un fagosoma, el sistema de secreción ESX-1 juega un papel importante en la patogenia de la infección de TB activa al facilitar la entrega de productos bacterianos al citoplasma de los macrófagos [20].

3. Papel de los neutrófilos en la respuesta inmune

Los neutrófilos se producen en la médula ósea a partir de células madre hematopoyéticas que siguen la diferenciación del linaje mieloide. Su diferenciación está controlada por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Los neutrófilos se mantienen en la médula ósea mediante la unión de CXCL12, un ligando expresado por las células osteoblásticas, a CXCR4, un receptor de los neutrófilos. G-CSF regula a la baja CXCL12 y CXCR4. A medida que los neutrófilos se acercan a la maduración, CXCR4 se regula a la baja, mientras que CXCR2 y TLR4 se regulan al alza. Los TLR conservados desempeñan un papel clave en el reconocimiento y la resistencia del huésped a M. tb, con un aumento significativo de la expresión de TLR4 y TLR2 en los neutrófilos en pacientes con TB [21]. Para salir de la médula ósea, las células endoteliales en la vasculatura expresan el ligando CXCL8 para unirse a CXCR2 para su movilización en el torrente sanguíneo [22]. CXCL8 también es secretado por macrófagos activados durante la infección por M. tb, que es fundamental para el reclutamiento de neutrófilos [23]. La expresión de neutrófilos CXCR2 también aumenta en pacientes con TB y, en conjunto, estos factores sirven para regular al alza la movilización de neutrófilos en la infección por M. tb [24].

Los neutrófilos son los granulocitos más abundantes, comprenden del 50 al 70 por ciento de todos los leucocitos circulantes y los primeros en responder del sistema inmunitario innato en una infección. El aumento de la interleucina circulante-1 (IL-1), liberada por los macrófagos durante la infección por M. tb y otros estados inflamatorios, puede estimular la producción de neutrófilos a través del eje IL-17-G-CSF [25]. Los neutrófilos poseen dos mecanismos principales de eliminación de patógenos: la fagocitosis para la destrucción intracelular del patógeno y la desgranulación para la destrucción extracelular [26]. Los neutrófilos utilizan NADPH oxidasa para producir especies reactivas de oxígeno (ROS) dentro de su fagosoma para la destrucción de patógenos, así como ROS extracelulares en respuesta a agonistas solubles [27]. La desgranulación sigue a una liberación estrictamente controlada de 4 tipos principales de gránulos: primario o azurofílico, secundario o específico, terciario o gelatinasa y secretor.

Los gránulos primarios contienen mieloperoxidasa (MPO), catepsina G, elastasa, proteinasa 3 y defensina, responsables de la erradicación de patógenos. Las defensinas exhiben actividad antimicobacteriana y se han investigado como una opción terapéutica alternativa para el tratamiento de la tuberculosis [28]. Los gránulos secundarios contienen lactoferrina, responsable de secuestrar hierro, cobre y proteínas para reducir el crecimiento de patógenos. Los gránulos terciarios contienen proteínas de gelatinasa, como la metaloproteinasa de matriz-8 (MMP-8), capaces de una amplia gama de funciones, incluida la activación de IL-1B. Por último, los gránulos secretores contienen albúmina y citocinas [29,30]. Tan et al. demostraron cómo la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos por parte de los macrófagos durante la infección activa por M. tb condujo a la destrucción de la M. tb intracelular por el tráfico del contenido de los gránulos. Este hallazgo representa un puente de defensa entre los neutrófilos y los macrófagos en respuesta a la infección intracelular por M. tb [31].

Los neutrófilos también pueden participar en la respuesta inmune adaptativa. Pueden ayudar en la activación y supervivencia de las células B mediante la producción de factor activador de células B de citoquinas (BAFF) y un ligando inductor de proliferación (APRIL). Los neutrófilos también pueden servir como moduladores antiinflamatorios y proinflamatorios para las células T. La arginasa-1, presente en los gránulos primarios, así como la liberación de ROS, puede disminuir la activación y proliferación de células T. También pueden servir como células presentadoras de antígenos al aumentar sus niveles de MHC-II durante la estimulación con IFN-gamma, junto con moléculas coestimuladoras, para inducir la diferenciación Th1 y Th17 [29,30]. Las células Th1 secretan IFN-gamma que aumenta la respuesta de los macrófagos para controlar la infección por M. tb, mientras que las células Th17 inducen inflamación neutrofílica y daño tisular, sirviendo como mediador de la patología de M. tb [32]. Los neutrófilos juegan un papel crucial en la activación y expresión de las respuestas inmunitarias adaptativas.

La localización de los neutrófilos en los tejidos es importante para su función. Un mecanismo por el cual se localizan los neutrófilos es a través del envejecimiento. A medida que los neutrófilos envejecen, expresan una mayor abundancia de CXCR4. En los seres humanos, existe una gran cantidad de neutrófilos envejecidos en la luz vascular y el espacio intersticial de los pulmones, que se cree que son retenidos por un mecanismo dependiente de CXCR4- [22]. Del mismo modo, otras subpoblaciones de neutrófilos encuentran su camino hacia regiones específicas del cuerpo, como CCR7 e integrina LFA-1 que expresan neutrófilos que se dirigen a los ganglios linfáticos [22].

Curiosamente, una subpoblación de neutrófilos, el fenotipo CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, se siente atraído por el tejido hipóxico y puede representar un mecanismo por el cual los neutrófilos se sienten atraídos por el granuloma hipóxico de la tuberculosis [22,25,33]. Si bien originalmente se descartó que los neutrófilos tuvieran un papel en la TB crónica debido a su corta vida útil, la evidencia sugiere que juegan un papel clave en la formación de granulomas en la TB crónica [33,34]. Existe evidencia de que la vida útil de los neutrófilos aumenta en condiciones hipóxicas e incluso potencia las condiciones hipóxicas como un ciclo de retroalimentación positiva a través de su consumo de oxígeno [25]. Un resumen del papel de los neutrófilos se representa a continuación en la Figura 1. Más evidencia del papel de los neutrófilos en la infección aguda y crónica de TB se presentará con más detalle en las siguientes secciones.

Existe evidencia de que los neutrófilos pueden ser estimulados específicamente por la microbiota y los patógenos [22,26]. Los neutrófilos son fuertemente activados por la infección por M. tb. Son el tipo de célula inmunitaria principal en las cavidades de los pacientes con tuberculosis pulmonar, asociadas con la destrucción de la matriz extracelular mediada por MMP8-y la formación de cavidades. Además de contribuir a la patogénesis de la TB, MMP8 también está asociado con la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET son liberados por un proceso llamado NETosis como una combinación de ADN, histonas y proteasas de gránulos antimicrobianos liberados para atrapar M. tb y se discutirán con más detalle más adelante [35,36].

4. Neutrófilos y trampas extracelulares

Tras la estimulación por estados fisiológicos, patrones moleculares asociados a daños o patrones moleculares asociados a patógenos microbianos, los neutrófilos experimentan NETosis para liberar NET. Los NET son un conglomerado de hebras de ADN descondensadas, histonas y péptidos y proteínas antimicrobianos, incluidos constituyentes de gránulos como la mieloperoxidasa y la elastasa. Los NET funcionan para promover la eliminación de patógenos al promover la fagocitosis por macrófagos, atrapar patógenos extracelulares para prevenir la propagación de infecciones y se han implicado en trastornos inflamatorios agudos y crónicos y patogénesis microbiana, a saber, patogénesis de M. tb [26,34,36].

La formación de NET comienza con la producción de oxidantes por parte de los neutrófilos, lo que conduce a la desgranulación de la envoltura nuclear y la liberación de ADN en la célula. Dos enzimas son responsables de regular la desgranulación y la recondensación del ADN, la peptidil arginina deiminasa tipo IV (PAD4) y ​​la elastasa de neutrófilos. PAD4 facilita la conversión de cadenas laterales de arginina cargadas positivamente en cadenas laterales neutras en histonas a través del proceso de citrulinación. La citrulinación descondensó la cromatina para facilitar la liberación de ADN. Luego, el ADN sirve como un andamio cargado negativamente para que los componentes NET, como las histonas y las proteasas, se unan a través de la carga electrostática. Si bien inicialmente se pensó que requería lisis para NETosis, los estudios han encontrado que los NET pueden liberarse a través del transporte vesicular [29].

M. tb es capaz de estimular la síntesis de NET [35]. Francisco et al. demostraron que la proteína SAT-6, secretada por M. tb en la infección temprana, induce la producción de NET [37]. Además, Dang et al. identificó un factor extracelular de M. tb, la esfingomielinasa Rvo888, que es capaz de inducir la formación de NET y mejorar la capacidad de colonización de M. smegmatis recombinante en los pulmones de ratones [38]. Van de Meer et al. reveló que los pacientes con TB activa tenían niveles plasmáticos elevados de nucleosomas y elastasa, biomarcadores para la formación de NET en comparación con participantes sanos [39]. Los niveles séricos elevados de histona H3 citrulinada, otro biomarcador NET, se asocian con cavitación pulmonar y malos resultados del tratamiento [40].

Como tal, la producción de NET puede servir como un método para monitorear la gravedad de la TB, ya que la gravedad de la infección de TB se correlaciona positivamente con los niveles plasmáticos de NET de los pacientes con TB [41]. Brayan et al. encontraron que los NET inducidos por M. tb contenían Hsp72, una proteína que puede desencadenar la liberación de citoquinas de los macrófagos y puede desempeñar un papel en la interacción entre los neutrófilos y los macrófagos durante la fase aguda de la infección por M. tb [42]. Moreira Teixeira et al. reveló que la señalización del interferón tipo 1 (IFN-1) induce NETosis pulmonar y promueve el crecimiento de micobacterias [40]. También demostraron que la NETosis inducida por IFN-1-está asociada con la gravedad de la infección en ratones susceptibles a la TB.

La evidencia muestra que mientras M. tb indujo la formación de NET y capturó con éxito a M. tb, los NET y los neutrófilos no pudieron matar a M. tb. Se sugiere que los NET pueden capturar M. tb debido a la atracción electrostática de la capa externa cargada negativamente que contiene polisacáridos, densa en electrones de M. TB a la estructura NET cargada positivamente [34]. Se ha sugerido que los NET proporcionan una base para la replicación de M. tb que promueve el crecimiento de la cavitación. Dado que el granuloma en la TB es un entorno hipóxico, es importante comprender el papel de la NETosis una vez que se ha completado la formación del granuloma. Ong et al. encontraron que en condiciones hipóxicas, la formación de NET, la apoptosis de neutrófilos y la necrosis de neutrófilos se inhibieron, mientras que aumentó la secreción de componentes de NET como MMP9 y elastasa. Si bien los NET desempeñan un papel en la cavitación y la gravedad de la infección, parecen desempeñar un papel menor en la etapa de infección del granuloma [33].

Recientemente, Su, et al. reveló que una subpoblación de neutrófilos llamada granulocitos de baja densidad (LDG) relacionados con la tuberculosis libera niveles anormalmente altos de NET. El alto nivel de NET producido durante la infección por M. tb desencadenó un cambio de granulocitos de densidad normal (NDG) a más LDG, mientras que la inhibición de la liberación de NET impidió su conversión. Además, demostraron que la reducción de la producción de ROS también disminuyó significativamente la conversión de NDG a LDG [43]. Esto proporciona evidencia de que M. tb puede inducir un cambio de NDG a LDG a través de la vía ROS, aumentando así la producción de NET. Deng et al. reveló además que los LDG están asociados con la gravedad de la infección por TB [44]. Rao et al. encontraron que los LDG pueden inhibir la producción de interferón-gamma en las células T, disminuyendo la eficacia del ensayo T-SPOT TB utilizado para la detección de M. tb y modulando la respuesta de los macrófagos [45]. El papel exacto que juegan los LDG en la infección de TB requiere más investigación.

5. Neutrófilos en la Etapa Aguda de M. tb

Los neutrófilos son el tipo de célula principal durante las infecciones activas de TB, y los primeros fagocitos se reclutan desde la vasculatura pulmonar hacia el intersticio pulmonar a través de la quimiotaxis iniciada por los macrófagos alveolares [46,47]. Como se mencionó anteriormente, se sabe que la citocina IL-17 recluta neutrófilos en las vías respiratorias [48,49]. Los neutrófilos emplean mecanismos como la fagocitosis, la desgranulación, la formación de ROS y la liberación de NET para combatir M. tb. Los macrófagos, las células dendríticas, las células asesinas naturales, los fibroblastos, las células T CD4 y las células T CD8 citotóxicas también se reclutan en el sitio de infección a través de la secreción de citocinas, lo que conduce a una mayor contención de la bacteria [47].

Los neutrófilos son un componente crítico en respuesta a la infección temprana de TB, según lo establecido por múltiples estudios en animales. Por ejemplo, Sugawara et al. encontraron que la neutrofilia inducida por lipopolisacáridos (LPS) previno la infección temprana por M. tb en ratas. Si se inducía la neutrofilia 10 días después de la infección aérea con M. tb, los neutrófilos no podían prevenir el desarrollo de la infección [50]. Esto destaca que la presencia de neutrófilos parece tener un impacto significativo en la lucha contra la infección.

Otro estudio de Pedrosa et al. encontraron que el agotamiento de los neutrófilos durante la primera semana de infección exacerba la proliferación de M. tb en ratones, específicamente en el hígado, el bazo y los pulmones. En lugar de eliminar directamente M. tb, se sugirió que la naturaleza protectora de los neutrófilos estaba mediada por un mecanismo no fagocítico, posiblemente inmunomodulador, que afectaba la producción de IFN-gamma [51]. Yang et al. realizó un estudio sobre los neutrófilos en la infección por micobacterias utilizando una línea transgénica de pez cebra con neutrófilos marcados con fluorescencia. Inicialmente, se encontró que los neutrófilos eran reclutados para los granulomas por señales de macrófagos infectados y moribundos. Luego, los neutrófilos fagocitaron los macrófagos infectados y mataron las micobacterias fagocitadas a través de mecanismos oxidativos [52]. Este estudio no solo muestra el papel de los neutrófilos en la infección aguda por micobacterias, sino que también corrobora la sugerencia de Petrosa et al. que estas células inmunitarias participan indirectamente en la eliminación de micobacterias.

6. Neutrófilos en fases latentes de infección por M. tb

El papel completo de los neutrófilos en el desarrollo y mantenimiento de la infección por M. tb no ha sido bien caracterizado, en comparación con otros tipos de células inmunitarias como los macrófagos y las células T CD4 plus. Los neutrófilos juegan un papel complejo a lo largo de las diferentes fases de la infección por M. tb, desde protectora hasta patológica. La formación de granulomas, con su entorno pobre en oxígeno, es una característica definitoria de la TB [4]. Específicamente, Barry et al. definen un granuloma como una estructura organizada compuesta por neutrófilos, linfocitos, macrófagos y, a veces, fibroblastos, a menudo con un centro necrótico [53]. Los granulomas pueden estar presentes tanto en infecciones de TB activas como latentes. La formación de un granuloma por sí sola es insuficiente para erradicar la infección. En cambio, el correcto funcionamiento de un granuloma determina el resultado de la infección [54]. En cuanto a la ITBL, los granulomas sirven como reservorio para la reactivación. La hipoxia inicia la angiogénesis necesaria para la formación de granulomas [33]. Aquí examinamos estudios recientes sobre el papel de los neutrófilos dentro de estos granulomas hipóxicos.

Como se discutió anteriormente, los neutrófilos son partes esenciales del sistema inmunológico. Se reconoce que los neutrófilos están presentes en los granulomas y ayudan en su formación [46]. La fagocitosis neutrofílica es importante contra M. tb para producir una respuesta proinflamatoria y reclutar más células inmunitarias. Como resultado, la eliminación oportuna de los neutrófilos gastados es igual de importante. Deben ser regulados a través de la apoptosis y la eliminación por parte de los macrófagos para evitar la lisis necrótica del tejido circundante [55]. Se descubrió que los neutrófilos contribuyen al medio de citoquinas en los granulomas y expresan citoquinas en más microambientes de granulomas que las células T [56]. Por lo tanto, esto destaca el importante papel de los neutrófilos como células inmunorreguladoras en LTBI. Las opiniones generales son que los neutrófilos desempeñan un papel protector en los granulomas tempranos trabajando para eliminar M. tb, pero un papel patológico en los granulomas tardíos al dañar el tejido circundante.

La respuesta de los neutrófilos a la hipoxia dentro de los granulomas se ha estudiado más en los últimos años. Ong et al. demostraron que el ambiente hipóxico de los granulomas exacerba la inmunopatología dependiente de neutrófilos en la infección por TB. En respuesta a condiciones hipóxicas, se descubrió que los neutrófilos aumentan la secreción de enzimas como MMP-8, MMP-9 de neutrófilos y elastasa para impulsar la destrucción de la matriz [33]. Esto respalda aún más un estudio anterior que encontró que la hipoxia aumenta la expresión de colagenasa de neutrófilos para destruir el tejido pulmonar [57]. Se ha descubierto que la hipoxia aumenta la vida útil de los neutrófilos, las especies reactivas de nitrógeno, la secreción de proteasa y la destrucción de colágeno y elastina. Por otro lado, la hipoxia disminuye la apoptosis [58-60]. Esto es perjudicial para prolongar la respuesta inflamatoria que producen los neutrófilos, lo que puede exacerbar aún más el daño tisular [61].

Los estudios en animales y en sangre entera sugieren una correlación positiva entre la gravedad de la TB y la abundancia de neutrófilos. Por ejemplo, el agotamiento de neutrófilos en modelos de ratón redujo la patología pulmonar y la carga bacteriana durante la infección de TB [62,63]. Los sitios de entrada de M. tb, el progreso de la infección y la carga infecciosa pueden dar lugar a diferentes efectos de los neutrófilos. La abundancia de neutrófilos aumenta en los pulmones a medida que la TB progresa y da como resultado una patología más grave en modelos de conejillos de indias, ratones y macacos [56,64,65]. Este hallazgo también está respaldado por muestras de sangre total [66]. Por el contrario, los estudios también han demostrado un papel protector de los neutrófilos durante la infección por M. tb, especialmente en la sangre. Los neutrófilos restringieron el crecimiento de M. tb en sangre entera humana ex vivo [67]. En general, los neutrófilos juegan un papel en la progresión de la infección de TB, y el pronóstico depende de la viabilidad de los neutrófilos, la gravedad de la infección y la ubicación de la infección (pulmonar o sistémica). Se ha considerado el fenómeno del "caballo de Troya", en el que las micobacterias utilizan los neutrófilos para su beneficio, ya sea como nutrientes o como refugio [62,64,68,69].

Este puede ser el caso más común en infecciones más graves, especialmente cuando los macrófagos no han eliminado adecuadamente los neutrófilos. En suma, los neutrófilos son una parte significativa de la respuesta inmune a M. tb. En la infección temprana, la fagocitosis rápida, la desgranulación y las ROS funcionan para combatir el patógeno. La infección posterior, debida a hipoxia y/o limpieza insuficiente, se correlaciona con malos resultados de infección y patología más grave. Dado que los neutrófilos son el tipo de célula inmunitaria predominante presente en pacientes con TB activa y están presentes en LTBI, comprender sus funciones y cómo cambian a lo largo de la infección es esencial para desarrollar tratamientos actuales contra M. tb. El papel de los neutrófilos durante la LTBI activa y se resume en la Figura 2 a continuación.

7. Uso de neutrófilos para el bien: desarrollo de vacunas

La erradicación efectiva de M. tb no ha tenido éxito. Actualmente, la vacuna contra el bacilo CalmetteGuerin (BCG) es la única vacuna contra la tuberculosis autorizada. La BCG es una vacuna viva atenuada que se usa comúnmente para prevenir la meningitis tuberculosa en niños en países en desarrollo. En los Estados Unidos, la vacuna solo se administra en circunstancias específicas, como niños que tienen una prueba cutánea de tuberculina (TST) negativa y están continuamente expuestos a adultos que no reciben tratamiento o reciben un tratamiento ineficaz para la infección de TB o tienen M resistente a la isoniazida y la rifampicina. .tb. Además, se considera que los trabajadores de la salud en entornos con un alto porcentaje de pacientes con TB infectados con cepas de M. tb resistentes a la isoniazida y la rifampicina reciben la vacuna BCG [70]. Sin embargo, esta vacuna generalmente no se recomienda en los Estados Unidos debido a su eficacia limitada en adultos y su capacidad para producir una reacción positiva falsa a la TST [68].

La ruta natural de infección de la TB es a través de la superficie de la mucosa, sin embargo, actualmente no hay ninguna vacuna contra la TB en las mucosas que se encuentre en ensayos clínicos. Ahmed et al. discutir el uso de una vacuna más eficaz que se administra a través de la vía mucosa. La vacuna NE-TB indujo potentes respuestas celulares IL-17 de la mucosa para proteger contra la infección por M. tb y, cuando se administró junto con BCG, disminuyó la gravedad de la infección [71]. El requisito de la señalización de IL-17R para el reclutamiento de neutrófilos, la defensa del huésped y la expresión de G-CSF destaca la importancia de esta vía contra la infección por M. tb [12].

Se ha demostrado que otra vacuna llamada M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) protege a los ratones contra el desafío de M. tb, a través de una respuesta mediada por neutrófilos de células Th1 y Th17 específicas. En comparación con BCG, el mc2-CMX indujo una respuesta humoral y celular superior en ratones expuestos a M. tb [13]. Trentini et al. estudió el efecto del agotamiento de neutrófilos en la respuesta inmune en ratones que fueron vacunados con mc2- CMX. Los ratones cuyos neutrófilos se agotaron durante la vacunación, cuando se expusieron a M. tb, no mostraron un aumento en la respuesta Th1 y Th17 observada entre los grupos con suficientes neutrófilos. Esto sugiere que la ausencia de neutrófilos durante la vacunación con mc2-CMX en ratones C57BL/6 reduce la protección y da como resultado la ausencia de una respuesta de recuerdo Th1 y Th17. Este estudio enfatiza que los neutrófilos son importantes para la inducción de una respuesta específica CMX Th1-contra M. tb, debido a su relación con las células Th1 y Th17 [72]. Dado que los neutrófilos son el tipo más común de glóbulos blancos y han desempeñado un papel en la invocación de una respuesta inmunitaria mejorada en ratones vacunados con mc2-CMX en comparación con la estrategia de vacunación actual, esto enfatiza la necesidad de más investigación dirigida hacia la función de los neutrófilos en vacunas adicionales.

8. Conclusiones

M. tb sigue siendo una carga para la salud y la economía de los países en desarrollo. La necesidad de prácticas preventivas eficaces es fundamental para reducir la incidencia y la prevalencia de casos en todo el mundo. Se necesita más investigación sobre vacunas emergentes para establecer la eficacia de promover una respuesta mediada por neutrófilos de células Th1 y Th17 específicas dentro del huésped. Como el glóbulo blanco más abundante, los neutrófilos juegan un papel vital en la respuesta inmune a M. tb. Durante una infección activa, los neutrófilos migran del torrente sanguíneo a través de la quimiotaxis para implementar varios medios para liberar M. tb del huésped. Estos incluyen fagocitosis, producción de ROS y desgranulación de enzimas destructivas para acentuar la eliminación de M. tb. Además, los neutrófilos reclutan macrófagos, células NK y células B y T a través de la secreción de citoquinas. Durante LTBI, los neutrófilos contienen de manera crucial M. tb a través de la producción de granulomas para evitar una mayor propagación. Como nueva investigación sobre M. tb. evoluciona, el aumento de la respuesta inmune robusta por parte de los neutrófilos puede servir como una vía prometedora para investigar.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, VV, CAA, IG, KHN y AP; redacción—preparación del borrador original, CAA, IG, KHN y AP; redacción—revisión y edición, CAA, IG y KHN; visualización, CAA, IG, KHN; supervisión, VV y CAA; administración del proyecto, VV y CAA Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

No aplica.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:

No aplica.

Expresiones de gratitud:

Agradecemos el apoyo financiero de NIH (HL143545-01A1). La Figura 2 fue creada con BioRender.com.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias

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