Inmunoviroterapia oncolítica para gliomas de alto grado: una opción terapéutica novedosa y en evolución

El glioblastoma es uno de los tipos de tumores más difíciles de manejar y tiene una alta morbilidad y mortalidad con las terapias disponibles (cirugía, radioterapia y quimioterapia). Los agentes inmunoterapéuticos como los virus oncolíticos (OV), los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), los linfocitos T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y las terapias con células asesinas naturales (NK) ahora se utilizan ampliamente como terapias experimentales en el tratamiento del glioblastoma.

El glioblastoma es un tumor cerebral común que a menudo trae inconvenientes a la vida de los pacientes, especialmente cuando ataca, causando una serie de síntomas neurológicos. Por lo tanto, para el tratamiento del glioblastoma, debemos considerar varios factores, uno de los cuales es la inmunidad.

La inmunidad se refiere al mecanismo de defensa del cuerpo, que puede resistir la invasión de factores patológicos como virus, bacterias y tumores. Para los pacientes con glioblastoma, si la inmunidad del cuerpo es débil, puede afectar el efecto del tratamiento y la velocidad de recuperación. Por lo tanto, necesitamos mejorar la inmunidad de los pacientes de varias maneras para que puedan superar mejor la enfermedad.

En primer lugar, una dieta razonable y una nutrición equilibrada son muy importantes para mejorar la inmunidad. Los pacientes deben elegir alimentos con mayor contenido de proteínas, como pescado, carne, productos lácteos, etc., y comer más frutas y verduras para garantizar una ingesta adecuada de vitaminas y minerales en el cuerpo.

En segundo lugar, el descanso adecuado y la actividad física adecuada también pueden ayudar a aumentar la inmunidad. Los pacientes pueden participar en algún ejercicio ligero, como caminar, yoga, Tai Chi, etc., para aliviar la fatiga física y mejorar su inmunidad.

Finalmente, un estado de ánimo feliz también juega un papel importante en la mejora de la inmunidad. Los pacientes deben tratar de reducir la ansiedad y la tensión, mantener un estado de ánimo feliz y relajarse de forma natural para reducir el estrés físico y mejorar la inmunidad.

En resumen, el glioblastoma es una enfermedad ubicua y los pacientes necesitan mejorar su inmunidad de varias maneras para combatir la enfermedad con mayor eficacia. Debemos ser positivos y brindar ayuda y apoyo a los pacientes en todos los aspectos para que puedan brillar con la luz de la vida. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad, porque la carne es rica en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, mejorando la resistencia del sistema inmunológico.

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La viroterapia oncolítica es una forma emergente de terapia contra el cáncer que emplea agentes naturales para atacar y destruir las células de glioma. Varios virus oncolíticos han demostrado la capacidad de infectar y lisar células de glioma induciendo apoptosis o desencadenando una respuesta inmunitaria antitumoral. En esta mini-revisión, discutimos el papel de la terapia OV (OVT) en los gliomas malignos, centrándonos en los ensayos clínicos en curso y completados y los desafíos resultantes y las perspectivas de los mismos en las secciones posteriores.

PALABRAS CLAVE:

Inmunoviroterapia, virus oncolítico, alto grado, gliomas, inmunidad antitumoral.

Introducción

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más común en adultos que se caracteriza por un comportamiento agresivo, progresión ubicua y resultados fatales en la mayoría de los pacientes a pesar de las estrategias de tratamiento agresivas que incorporan cirugía, radioterapia y quimioterapia (1).

En los últimos años, han surgido enfoques inmunoterapéuticos sofisticados, personalizados y dirigidos como terapias novedosas en el arsenal contra el glioblastoma. Esto se ha debido a la erosión gradual de la suposición canónica del cerebro como un órgano inmunoprivilegiado (2). Los tratamientos de inmunoterapia ampliamente utilizados incluyen anticuerpos monoclonales, inhibidores del bloqueo de puntos de control, vacunas contra el cáncer, transferencia de células adoptivas, vacunas de células dendríticas y células CAR-T. Sin embargo, los gliomas suelen mostrar firmas inmunológicamente frías con células inmunitarias disponibles limitadas que son necesarias para un ataque inmunitario contra el tumor (3). En consecuencia, los alentadores datos iniciales no se han traducido en beneficios de supervivencia en ensayos aleatorizados (4) y moderaron significativamente el optimismo inicial. Estos contratiempos estimulan el desarrollo de enfoques inmunoterapéuticos más nuevos que logran el equilibrio adecuado entre eficacia y toxicidad. La viroterapia oncolítica (OVT) es uno de esos nuevos y emocionantes enfoques en el horizonte de la terapia personalizada del glioma.

Virus oncolíticos

Los virus oncolíticos son virus atenuados cultivados en laboratorio que exhiben la capacidad de atacar y erradicar las células tumorales mientras imitan los procesos de crecimiento natural. Se hizo factible un virus competente para la replicación atenuado artificialmente mediante la implementación de la confluencia de estrategias modernas que incluyen ingeniería molecular, celular y de clonación con una mayor comprensión de la composición genética de los virus (5).

Con mejoras continuas en los perfiles de eficacia y seguridad, los virus pueden usarse para tratar el cáncer. Estos virus especialmente diseñados están diseñados para no ser patógenos y pueden ingresar al entorno del huésped a través de receptores y atacar específicamente las células cancerosas. Tras la entrada, se activan las respuestas inmunitarias anticancerígenas y la lisis tumoral (Figura 1). Estos virus pueden enviar señales de advertencia que incitan al sistema inmunológico del cuerpo a lanzar respuestas antitumorales. La naturaleza ex vivo de la inmunomodulación, junto con la disponibilidad de vectores adecuados con neurotropismo, hacen de los gliomas una opción atractiva para la OVT. Además, la OVT tiene ventajas adicionales sobre las terapias actuales contra el glioma, incluida la capacidad para la invasión directa de células neurales, la lisis celular independiente de la apoptosis, la activación y el reclutamiento de células inmunitarias en el cerebro. Las siguientes secciones discutirán brevemente varios aspectos de la OVT y las perspectivas actuales y futuras al respecto.

Virus oncolíticos para la terapia dirigida contra el glioma

Los virus competentes para la replicación se están empleando actualmente en la terapia contra el glioma. Los virus con capacidad de replicación ejercen su efecto terapéutico mediante la acción directa mediante la lisis de las células tumorales o mediante la acción indirecta mediante la modulación de las vías apoptóticas relacionadas con el glioma (6). Además, los virus competentes para la replicación se modifican genéticamente para replicarse y amplificarse condicionalmente solo en la célula tumoral sin una infección productiva de las células normales (Figura 1A). Además, los OV competentes para la replicación tienen una alta eficiencia de transducción (7).

Las características sobresalientes del virus oncolítico lo convierten en un candidato atractivo para la inmunoterapia contra el glioma

Los virus oncolíticos (OV) tienen ciertas características inherentes que los convierten en opciones atractivas como inmunoterapia de novo en GBM. Estas características incluyen:

1. Carácter no patógeno con perfil de seguridad favorable como vector de modificación genética.

2. Infecciosidad de células tumorales de amplio espectro.

3. Buena tolerancia del paciente con alta capacidad de replicación intratumoral.

4. Amplia aplicabilidad en múltiples tipos de tumores.

5. Efectos sinérgicos y acumulativos con enfoques inmunoterapéuticos convencionales y otros.

5. Facilidad de modificación para la mejora terapéutica.

6. Modificación favorable del Microambiente Tumoral (TME).

7. Orientación simultánea de múltiples focos tumorales como terapia tanto local como sistémica.

Síntesis y aumento de OV

Los virus naturales tienen ADN o ARN como material genético con cadenas simples o dobles. El tamaño del material genómico oscila entre 2 y 300 kbps y tiene cadenas de sentido positivo o negativo. Esto le permite contener o integrar los transgenes de otras especies como microorganismos, humanos o murinos, etc. El tamaño del transgén varía en gran medida desde 100 pares de bases hasta varios kilopares de bases para conferir propiedades atractivas adicionales para mejorar su aplicabilidad en el campo de la oncología.

Principalmente, los virus oncolíticos se modifican, modifican y reprograman genéticamente para mejorar el tropismo específico del tumor y mejorar la evasión inmune y la eficacia antitumoral con el objetivo de atacar las células tumorales infectadas y no infectadas sin causar ningún daño a la población normal de células transeúntes (8). ).

Mecanismo anticancerígeno de los OV

El mecanismo anticancerígeno del OV incluye oncólisis directa e indirecta (Figuras 1B, C). Mediante la oncolisis directa, los virus oncolíticos se replican selectivamente en las células cancerosas y provocan la inflamación e incluso la muerte de las células cancerosas, lo que conduce aún más a respuestas inmunitarias del huésped debido a la exposición al antígeno asociado al cáncer (9) (10). El mecanismo antineoplásico indirecto puede ser inducido por los efectos de los espectadores que conducen a la destrucción de los vasos sanguíneos o por modulación inmunitaria dentro del tumor (Figura 2) (11).

Acción directa por lisis de células de glioma.

Se requiere un ambiente adecuado o condiciones particulares para la replicación del virus en células neoplásicas. Una vez que los virus se integran dentro de la célula de glioma, privan a la célula tumoral de sus nutrientes de crecimiento al capturar la fábrica de proteínas de la célula tumoral. A partir de entonces, se destruyen los procesos fisiológicos normales de la célula tumoral. Las células neoplásicas infectadas se caracterizan por elementos de señalización de IFN tipo I disfuncionales y niveles bajos de proteína quinasa R (PKR). Bajo estas circunstancias, el virus se replica más eficientemente en las células tumorales. Durante la lisis de las células tumorales, se liberan varias moléculas, incluidos antígenos tumorales solubles y factores moleculares asociados al peligro. Estos factores mejoran aún más la inmunidad específica del tumor al preparar las células inmunitarias (12).

Acción indirecta: modulación de las respuestas inmunitarias del huésped mediadas por OV

Los virus oncolíticos tienen el potencial de remodelar tumores inmunológicamente silenciosos o fríos en tumores calientes, mejorando así la sensibilidad de las estrategias de tratamiento (13). Esto se puede lograr mediante la activación funcional del ciclo lítico del virus oncolítico que implica la desintegración de la matriz extracelular, la alteración del microambiente tumoral y la liberación de antígenos asociados a tumores (TAA), seguido de la activación de la inmunidad innata y adaptativa. respuestas inmunitarias (Figura 2). La activación de sensores de patrones moleculares asociados a patógenos y receptores tipo toll evocan células inmunitarias innatas, incluidas células asesinas naturales (NK), granulocitos, neutrófilos y células presentadoras de antígenos (APC), como respuesta primaria. El sistema inmunitario adaptativo también es activado por células dendríticas preparadas con TAA. Además, la infiltración de células T en el tumor también se ve facilitada por la liberación de antígenos específicos del tumor (14, 15). La necrosis inducida por los OV también puede provocar la liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP), que estimulan las células dendríticas y las respuestas inmunitarias adquiridas (16).

Los virus oncolíticos manipulan el microambiente tumoral inmunosupresor, causan la destrucción de las células tumorales, ayudan en la presentación de antígenos asociados con el tumor a las células dendríticas y trafican y sobreviven las células T efectoras en el sitio del tumor, lo que desencadena la respuesta antitumoral de novo de células T y reestimular el sistema inmunitario innato y adaptativo (17). El OV utiliza varias estrategias para destruir el entorno inmunosupresor al armarse con genes inmunomoduladores, incluidos genes que codifican inhibidores de puntos de control inmunitarios, antígenos tumorales y objetivos para las células T receptoras de antígenos quiméricos, para mejorar aún más las respuestas inmunitarias generales, especialmente para inmunológicamente " tumores "fríos". Los OV pueden diseñarse para expresar moléculas moduladoras que se dirijan a la estructura del microambiente tumoral para destruir las células tumorales y perjudicar el soporte para el crecimiento del tumor.

Aumento por expresión transgénica

1. La expresión de transgenes inmunomoduladores como IL-2 mejora la eficacia antitumoral y la supervivencia (18). Además, IL-12 también posee actividad anticancerígena e inhibe la angiogénesis tumoral. Las citocinas que codifican virus oncolíticos están diseñadas para su producción local; sin embargo, estas citocinas que expresan virus no son eficaces como monoterapia. Además, en modelos de ratón, una combinación dual de OHSV G47D que expresa IL-12 murina (G47D-mIL12) junto con los anticuerpos contra puntos de control inmunitarios (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), mostró beneficios de supervivencia en ratones. Sin embargo, la combinación triple de G47D-mIL12 anti-CTLA-4 y anti-PD-1 curó a la mayoría de los ratones en dos modelos de glioma. Por lo tanto, se requiere un enfoque combinatorio que utilice OV que codifican citoquinas e inmunoterapia que incluya inhibidores de puntos de control inmunitarios para mejorar la eficacia antitumoral (19–21).

2. La expresión de transgenesIL-15 citolítica e inmunomoduladora se realiza para mediar la lisis de las células tumorales, reduciendo aún más el tamaño del tumor e induciendo respuestas inmunitarias efectoras innatas y adaptativas (22).

3. Expresión de estimulantes inmunitarios OX40 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se utilizan para acentuar la respuesta inmunitaria contra el tumor (23–25).

Acción indirecta: Dirigirse a la vasculatura tumoral en glioblastomas

Los OV también pueden destruir los vasos sanguíneos del tumor, reduciendo o incluso interrumpiendo el suministro de sangre al tumor, lo que lleva a la hipoxia del tumor y a la falta de nutrientes (26, 27). La interacción directa de OV con los vasos sanguíneos tumorales, principalmente la vasculatura neo, da como resultado una muerte celular masiva. La destrucción resultante dentro del tumor se caracteriza por un daño irreparable en la vasculatura del tumor causado por el inicio de la acumulación de fibrina y microtrombos dentro de los vasos sanguíneos provocados por los neutrófilos. La extensa muerte celular causada por la formación de coágulos se limita a los lechos tumorales. Un estudio demostró el papel de la formación de coágulos intravasculares en el inicio de una eficacia antitumoral sólida mediante la apoptosis de las células tumorales y con una tasa de proliferación celular reducida (28).

Los OV incitan a las quimiocinas que son inducidas por el interferón que, a su vez, activa las células endoteliales y permite que las células inmunitarias entren en la barrera hematoencefálica (29). El sinergismo de múltiples vías antitumorales sugiere que los OV pueden participar de manera efectiva en la actividad antiglioma y formar un componente de las estrategias antiglioma combinatorias intensivas.

Ensayos clínicos mediados por virus oncolíticos para el tratamiento de gliomas de alto grado

Se han empleado virus oncolíticos para tratar tumores sólidos, principalmente glioblastoma, con resultados iniciales alentadores. Las principales clases de virus empleados para el tratamiento de GBM incluyen adenovirus, virus del herpes simple (HSV) y poliovirus. Se mencionan numerosos ensayos de terapia de virus oncolíticos completados y en curso para adenovirus, HSV y poliovirus (Tabla 1). La OV se está implementando como monoterapia y también se utiliza como un enfoque combinatorio con otras terapias, para mejorar aún más la eficacia y la actividad antitumoral. Aquí, discutimos brevemente algunas de las características interesantes, el estado clínico y los resultados de algunos VO para glioblastomas (Tabla 2).

Primeros resultados alentadores de la viroterapia oncolítica

DNX-2401

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. aceleró el desarrollo de un adenovirus conocido como DNX-2401 (D-24-RGD o tasadenoturev) para pacientes con glioma maligno debido a la escasez de opciones de tratamiento viables en pacientes recidivantes o progresivos. enfermedad. El virus tiene una deleción de 24 pares de bases en un gen crucial E1A y una inserción del motivo Arg-Gly-Asp (RGD) en una proteína de la cápside viral, lo que mejora la especificidad de la orientación de las células tumorales y mejora la afinidad por la integrina aV. DNX-2401 demostró un mecanismo de necrosis de células tumorales mediado por virus (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >Reducción del 95 por ciento en el tamaño del tumor con supervivencia a largo plazo después del tratamiento con DNX2401 (49). También se han obtenido resultados iniciales alentadores en combinación con ICI (50). También se han obtenido resultados alentadores en combinación con radioterapia (RT) en glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) pediátrico con una mediana de supervivencia de 17,8 meses, aunque con una carga de toxicidad notable que requerirá mitigación.

Los eventos adversos más comunes observados incluyeron deterioro neurológico, dolor de cabeza y vómitos en 9 pacientes cada uno, fatiga en 8 pacientes y fiebre en 6 pacientes. La mayoría de los eventos observados fueron de grado-1 de gravedad (14/19 eventos), 4/19 eventos fueron de grado-2 de gravedad mientras que los eventos adversos de grado-3 se observaron solo en 1 paciente . No se observaron grados-4 y 5 eventos adversos en el estudio (51). Múltiples ensayos clínicos en curso están explorando su eficacia en terapias combinadas, y los investigadores comparten mucho optimismo al respecto.

PVSRIPO

Investigadores de la Universidad de Duke investigaron el valor terapéutico de PVSRIPO, una vacuna de poliovirus atenuado quimérico vivo tipo 1 (Sabin). PVSRIPO se administró a 61 pacientes con glioma maligno supratentorial recurrente de grado IV y se determinó una dosis segura de 5.0 x 107 TCID50 a partir del ensayo de fase II. Se ha observado hemorragia intracraneal de grado -4 como evento adverso limitante de la dosis a un nivel de dosis (1010 TCID50). Para alcanzar la dosis óptima en la fase II, se desescaló la dosis para reducir la inflamación locorregional del tumor. Un evento adverso relacionado con PVSRIPO de grado 3 o superior fue experimentado por el 19 por ciento de los pacientes durante el período de expansión de la dosis. En un seguimiento de 24 meses, los pacientes que recibieron PVSRIPO lograron una supervivencia general (SG) del 21 % (IC del 95 %-11-33), que persistió hasta los 36 meses. Cuando se infundió PVSRIPO por vía intratumoral, no hubo informes de excreción viral o cambios neuropatogénicos (52).

G207

G207, un virus del herpes simple (HSV) tipo 1 modificado genéticamente, en combinación con dosis bajas de RT, mostró respuestas alentadoras, mayor infiltración de células inmunitarias y toxicidad favorable en el glioma pediátrico de alto grado (PHGG) recurrente o progresivo. Un ensayo de fase I de G207 reclutó a doce pacientes en el grupo de edad pediátrico y adolescente (de 7 a 18 años) con un tumor cerebral supratentorial recurrente y progresivo comprobado por biopsia. Este estudio de fase I tuvo cuatro cohortes de dosis. G207 (107 o 108 unidades formadoras de placas) se administró por vía intracraneal mediante infusión controlada durante 6 horas. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración de G207, las cohortes 3 y 4 recibieron radioterapia (5 Gy) hasta el volumen total del tumor. Los resultados del estudio demostraron la ausencia de toxicidades limitantes de la dosis o eventos adversos significativos relacionados con G207. Se documentaron 20 incidentes de grado desfavorable-1 atribuidos a G207. No se observaron signos de diseminación viral. Once pacientes mostraron respuestas radiográficas, neuropatológicas y clínicas. La mediana de SG fue de 12,2 meses (IC del 95 %-8-16,4 meses) y 4 de 11 pacientes estaban vivos durante más de 18 meses después de la terapia con G207 (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), un triple mutante y un virus oncolítico de tercera generación, con deleciones del gen a47 y superposición del promotor US11 del G207 parental, un HSV oncolítico de segunda generación-1 con deleciones en ambas copias del gen g34.5 e inactivación del gen ICP6 (54). Se convirtió en el primer virus oncolítico del mundo aprobado para pacientes con glioblastoma residual o recurrente. La evidencia preclínica mostró que G47D es eficaz a través de dos mecanismos diferentes: un impacto oncolítico directo, un efecto inmediato causado por la multiplicación del virus y un efecto retardado que muestra inmunidad antitumoral. Los resultados preclínicos alentadores llevaron a los investigadores a realizar el primer estudio en humanos de infusiones intratumorales múltiples de G47D (dos veces en dos semanas), en pacientes diagnosticados con glioblastoma recurrente. Se analizó el perfil de seguridad y se consideró que el G47D OV era seguro. Posteriormente, en un estudio de fase separada-2, este HSV oncolítico-1 se administró a 19 pacientes adultos con glioblastoma supratentorial residual o recurrente. Delytact se administró por vía intratumoral durante un máximo de seis ciclos, después de la irradiación y el tratamiento con temozolomida. Los resultados del ensayo de fase-2 mostraron una excelente respuesta con 1-años de supervivencia general en el 84 % de los pacientes y una mediana de supervivencia general de 20,2 meses después del inicio de la OVT (16,8–23,6) (55). El tratamiento también se asoció con un perfil de seguridad favorable (56).

Otros agentes prometedores

ParvoOryx

ParvOryx puede diseminarse en el tumor al cruzar la barrera hematoencefálica. Además, activa la formación de anticuerpos de manera dependiente de la dosis, lo que da como resultado respuestas de células T. El parvovirus oncolítico H-1 (ParvOryx) se estudió en 18 pacientes con GBM recurrente en un ensayo de fase I/IIa de aumento de dosis. En el brazo 1, incluidos los grupos 1 y 3, se inyectó ParvOryx por vía intratumoral como primera dosis del tratamiento. En el brazo 2 que tiene el grupo 2, los pacientes recibieron cinco dosis intravenosas del virus de 1 a 5 días de infusión. Los pacientes de todos los grupos se sometieron a una resección del tumor el día 10, seguido de una infusión de virus alrededor de la cavidad de resección. El análisis farmacocinético mostró la presencia de genomas virales (Vg) y partículas infecciosas en sangre en concentraciones medibles. Se observó un aumento continuo en los niveles de Vg en sangre durante cada infusión post-intravenosa. Después de 22 horas después de la infusión, los niveles de Vg disminuyeron en dos órdenes de magnitud. Se detectaron transcripciones de ParvOryx en los tumores resecados en 4 de 6 pacientes que recibieron ParvOryx por vía intravenosa, lo que sugiere la capacidad del virus para cruzar la barrera hematoencefálica/tumoral. Se observó una mediana de SG de 15,5 meses independientemente de la vía de administración. Además, las células T CD8 plus y CD4 plus se infiltraron con éxito en los tumores según se estudió en muestras de biopsia de 6 pacientes (57).

toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, un virus de la leucemia murina expresa un gen de levadura que codifica la citosina desaminasa que convierte un fármaco antifúngico, 5-fluorocitosina (5-FC) en 5-fluorouracilo, un fármaco antimetabolito. Los pacientes con GAG que recurrieron después de recibir la terapia estándar se sometieron a una resección quirúrgica en este estudio de fase I de dosis ascendente de Toca 511 (NCT01470794). Se inyectó Toca 511 en la pared de la cavidad de resección y luego se tomaron por vía oral los ciclos de Toca FC. Se observaron respuestas duraderas en el 21 por ciento de los pacientes y los respondedores duraderos mostraron una supervivencia sólida de 33,9 a 52,2 meses después de la infusión de Toca 511 (58). Para los ensayos multicéntricos de fase II/III realizados en 58 centros, se inscribieron 403 pacientes para estudiar la eficacia y 400 pacientes para estudios de seguridad. Se inyectó Toca 511 en la pared de la cavidad de resección de los pacientes durante la operación, seguido de una dosis oral de Toca FC durante seis semanas después de la cirugía. No se pudo lograr el criterio principal de valoración de SG mejorada del ensayo. La SG fue de 11,1 meses. Sin embargo, los estudios de seguridad demostraron su perfil de seguridad. No proporcionó beneficios de supervivencia adicionales sobre la atención o el tratamiento estándar (59).

Antígeno carcinoembrionario humano del virus del sarampión

La cepa Edmonston del sarampión está diseñada para expresar el transgén informador que codifica el antígeno carcinoembrionario humano. En una fase, estudio en 23 pacientes, MV CEA administrado por vía intratumoral a priori antes de la resección tumoral en bloque o en la cavidad de resección mostró una mediana de SG de 11,4 y 11,8 meses, respectivamente (60).

Impedimentos en la implementación clínica de la terapia con virus oncolíticos en gliomas de alto grado

La terapia con virus oncolíticos para los gliomas está evolucionando, tanto los estudios clínicos preclínicos como los de fase II muestran una eficacia significativa y perfiles de seguridad favorables. A pesar de varios ensayos clínicos que exploran el uso de OV en gliomas, todavía existen desafíos fundamentales específicos para traducir los resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos. Estos desafíos incluyen;

1. Modulación de la respuesta inmunitaria del huésped mediada por OV y respuesta antitumoral de larga duración.

2. Ausencia de características distintivas de la respuesta radiográfica a la pseudoprogresión inducida por la terapia OV a partir de la progresión real de la enfermedad.

3. Encontrar marcadores apropiados para la eficacia terapéutica.

4. Superar los obstáculos existentes en la entrega de VO con administración mínimamente invasiva.

5. Las barreras físicas dentro y alrededor del microambiente tumoral impiden la replicación ineficaz del virus en el tumor, lo que da como resultado una destrucción ineficaz de las células tumorales. las proteínas de transporte y los factores inmunoestimuladores pueden generar respuestas inmunitarias (69).

Los ensayos clínicos bien diseñados, que incluyen una combinación sinérgica de OVT e inmunoterapia, allanarán el camino para tratamientos efectivos y específicos del glioma OV.

Conclusión

Los virus se han manifestado para adquirir mecanismos multifacéticos para matar tumores. Ahora están emergiendo como agentes prometedores para modular la respuesta inmune dentro del tumor mediante la implementación de estrategias para usar virus con la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y/o por inyección directa en el tumor para mejorar la seguridad, la replicación específica del tumor y para estimular el sistema inmunológico mediante el uso de diversas estrategias de edición de genes. También se requieren modificaciones no solo para reducir los efectos adversos y la toxicidad asociada al tratamiento, sino también para mejorar las tasas de remisión en pacientes con glioma.

Se han diseñado varios estudios preclínicos y clínicos utilizando terapias de virus oncolíticos como monoterapia o como un enfoque combinado, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios o la terapia celular adoptiva, o las citocinas. Estas estrategias combinatorias se están explorando en varios estudios clínicos para mejorar los resultados de supervivencia en los gliomas de alto grado. La aplicación potencial de los OV, ya sea como monoterapia o terapia combinada, debe explorarse rigurosamente en ensayos clínicos por su eficacia clínica y perfil de seguridad en gliomas de alto grado para traducir esta nueva plataforma de tratamiento en la práctica clínica habitual.

Contribuciones de autor

SA y AC - conceptualizaron, escribieron el artículo y revisaron el artículo. JG: hizo contribuciones sustanciales a la conceptualización, redacción y edición del artículo. SY y GC hicieron contribuciones a las tablas y figuras. RP supervisó, conceptualizó y editó el artículo. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

nota del editor

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