El oxígeno es indispensable para la vida y, a excepción de ciertos anaerobios

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Resumen:Una de las percepciones predominantes con respecto al envejecimiento de las células y los organismos es la acumulación intracelular gradual de macromoléculas oxidativamente dañadas, lo que conduce a la disminución de la función de las células y los órganos (teoría de los radicales libres del envejecimiento). Este material químicamente indefinido conocido como "lipofuscina", ceroide o "pigmento de la edad" se forma principalmente a través de modificaciones oxidativas no reguladas e inespecíficas de macromoléculas celulares que son inducidas por radicales libres altamente reactivos. Una condición previa necesaria para la generación de radicales libres reactivos y la formación de lipofuscina es la disponibilidad intracelular de hierro ferroso (Fe2 plus) ("hierro lábil"), que cataliza la conversión de oxidantes débiles, como los peróxidos, a otros extremadamente reactivos, como los radicales hidroxilo (HO*) o alcoxilo (RO). Si los materiales oxidados permanecen si no se reparan durante largos períodos de tiempo, pueden oxidarse aún más para generar productos sobreoxidados finales que no pueden ser reparados, degradados o exocitados por los sistemas celulares relevantes.Además, los materiales sobreoxidados pueden inactivar la protección celular y los mecanismos de reparación, lo que permite ciclos fútiles de acumulación de lipofuscina cada vez más rápida.En este artículo de revisión, presentamos evidencia de que la la modulación de la distribución de la reserva de hierro lábil por medios nutricionales o farmacológicos representa un objetivo hasta ahora no apreciado para obstaculizar la acumulación de lipofuscina y el envejecimiento celular.

Palabras clave:mecanismos de envejecimiento; compuestos dietéticos bioactivos; senescencia celular; radicales libres; agentes quelantes de hierro; hierro lábil; Dieta mediterránea; estrés oxidativo

1. Introducción

El envejecimiento natural representa un proceso en el que están implicados múltiples mecanismos moleculares degenerativos, que conducen al progresivo deterioro general de las funciones de los órganos. El envejecimiento se acompaña de cambios fenotípicos que están relacionados con factores tanto genéticos como epigenéticos, lo que en última instancia provoca desorganización estructural, deterioro funcional y una mayor probabilidad de enfermedades y muerte. Es plausible imaginar que la elucidación de los complejos mecanismos bioquímicos subyacentes que determinan la tasa de envejecimiento biológico debería ser de suma importancia clínica [1].

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La teoría más atractiva para explicar el proceso de envejecimiento es la llamada "teoría de los radicales libres del envejecimiento" propuesta en 1956 por Denham Harman [2]. Esta teoría sugería que algunos de los radicales libres reactivos derivados del oxígeno generados en las células aeróbicas pueden escapar a la vigilancia de los mecanismos de defensa protectores, lo que lleva a la oxidación no específica de todos los constituyentes celulares básicos (proteínas, lípidos, nucleótidos, carbohidratos, etc.) .

Las células han desarrollado sistemas sofisticados que pueden eliminar rápidamente los oxidantes derivados del oxígeno y detectar y reparar sus componentes dañados por la oxidación. Sin embargo, en casos de condiciones de estrés oxidativo incrementadas y prolongadas, la capacidad de las células para reparar sus partes dañadas puede alcanzar la saturación, lo que permite una mayor oxidación de los componentes ya oxidados y la acumulación de material no reparable sobreoxidado dentro de la célula. células. Este fenómeno provoca modificaciones en la estructura celular general y desafía la función celular normal, como es evidente en el envejecimiento y la senescencia [3].

Los mecanismos moleculares exactos que subyacen a la generación de radicales libres altamente reactivos que pueden dañar los constituyentes celulares y promover la acumulación de material irreparable siguen siendo poco conocidos. La elucidación de estos mecanismos ciertamente debería proporcionar ideas útiles y herramientas moleculares para intervenir en el proceso de envejecimiento y probablemente prevenir el desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento [4].

Una condición previa necesaria para la producción de radicales libres altamente reactivos dentro de las células es la disponibilidad de iones de hierro ferroso (Fe2 plus), que pueden catalizar la conversión de oxidantes débiles como los peróxidos en extremadamente reactivos como el hidroxilo (HO) o el alcoxilo (RO). radicalesextracto de cistanche tubulosaEsta parte del hierro celular representa un pequeño porcentaje del hierro celular total y suele denominarse “hierro lábil”5,6]. Por lo tanto, el agotamiento o redistribución del hierro lábil intracelular por compuestos exógenos puede disminuir la formación de radicales reactivos dañinos en el caso de un mayor estrés oxidativo y prevenir la oxidación y sobreoxidación de los componentes celulares. Curiosamente, se ha demostrado que una gran cantidad de compuestos bioactivos quelantes de hierro están presentes en el tipo de dieta mediterránea |7-10. Además, se ha demostrado que cuando estos agentes pueden alcanzar el interior celular, protegen a las células del daño en condiciones de estrés oxidativo [11,12].

En el presente artículo de revisión, centramos nuestro interés en describir las interacciones químicas que contribuyen a la oxidación y sobreoxidación de los constituyentes celulares. Se presta especial atención al papel clave del hierro lábil (hierro activo redox) en estos procesos, así como a la posible implicación de los compuestos bioactivos quelantes del hierro naturales de la dieta en el control del nivel y/o la distribución espacial del hierro lábil intracelular.

2. Especies reactivas de oxígeno y el concepto de estrés oxidativo

2.1.La paradoja Oxy/gen

El oxígeno es indispensable para la vida y, a excepción de ciertos anaerobios, todos los animales, plantas y bacterias requieren oxígeno para crecer. La función principal del oxígeno en los aerobios es servir como aceptor terminal de los electrones en el paso final de la cadena de transporte de electrones mitocondriales, que representa el proceso fundamental en el catabolismo oxidativo productor de energía. Sin embargo, las propiedades químicas del oxígeno lo predisponen a la generación de intermediarios de oxígeno altamente reactivos que pueden oxidar componentes celulares esenciales, poniendo en peligro la homeostasis celular y, por extensión, del organismo. Por lo tanto, existe una curiosa paradoja: el oxígeno es indispensable para los aerobios, mientras que, al mismo tiempo, sus subproductos metabólicos son inevitables y potencialmente tóxicos. Es evidente que la producción y eliminación de estas especies ocurren constantemente dentro de las células, manteniéndolas en niveles basales no tóxicos [5]. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, este equilibrio finamente regulado puede verse alterado. Si la velocidad de su formación excede la de su eliminación, las concentraciones en estado estacionario deberían elevarse, aumentando así la probabilidad de generación de radicales libres reactivos potencialmente dañinos, un estado conocido como "estrés oxidativo" [13,14].

En esta parte, proporcionamos una breve descripción del concepto de "estrés oxidativo" basado en los mecanismos bioquímicos de la formación y eliminación intracelular de reactivos convertidos en peróxido de hidrógeno (H, O,) por superóxido dismutasas (SOD) (Figura 1A) . El H2O2 generado puede reducirse aún más, ya sea enzimáticamente por dos electrones a H2O o no enzimáticamente por un electrón para conducir a la producción de radicales hidroxilo extremadamente reactivos (HO*). Esta última reacción requiere hierro ferroso disponible (Fe-plus) y se conoce como la “reacción de Fenton”[15].

Aparte de H y O, los hidroperóxidos lipídicos (LOOH) también se generan normalmente a través de la acción de la enzima "lipoxigenasa" (LOX) (Figura 1B). Una "glutatión peroxidasa 4" (Gpx4) específica unida a la membrana es responsable de la eliminación del exceso de LOOH [16]. Al igual que el H2O2, los LOOH pueden interactuar con el Fe7, lo que da lugar a la generación de radicales alcoxilo lipídicos (LO*s) altamente reactivos. Estas especies pueden promover aún más las reacciones en cadena que intensifican el proceso de peroxidación lipídica y la producción de aldehídos como productos finales estables. Curiosamente, recientemente se demostró que la función incorrecta de Gpx4 en combinación con niveles elevados de Fe2 plus disponible invariablemente conduce a un tipo distinto de muerte celular regulada llamada "ferroptosis" [17].

Todos los intermediarios antes mencionados de la reducción de O, se denominan colectivamente especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, se debe enfatizar que el término ROS en sí mismo contiene una contradicción inherente porque comprende tanto oxidantes débiles como O,- y H, O, como extremadamente reactivos como el grado HO y RO·[5].Reseñas de cistanche tubulosa,Además, la elevación de ROS en condiciones de estrés oxidativo no es simultánea para todas estas especies, sino que la generación de grado reactivo de HO y RO·depende de la presencia o ausencia de hierro ferroso. Es obvio a partir de las consideraciones anteriores que la presencia de hierro lábil disponible juega un papel fundamental en la generación de radicales libres altamente reactivos durante condiciones de mayores tasas de formación de hidroperóxido (estrés oxidativo). Así, el control de la concentración de Fe2 plus disponible ha surgido como una estrategia racional para la protección eficaz de las células en condiciones de estrés oxidativo[18]. Dicha estrategia debería tener como objetivo principal evitar la generación de HO y RO en lugar de eliminarlos después de que se hayan formado, lo que parece imposible debido a sus constantes de reacción de alta velocidad.

2.3. Mecanismos de generación y eliminación de ROS

La reducción parcial de O2 puede ser facilitada por la activación de varios mecanismos en células de mamíferos [14]. El factor más importante desde un punto de vista cuantitativo es la enzima NADPH oxidasa 2 (Nox2), que se encuentra en la membrana plasmática de los fagocitos profesionales. Cuando se activa, Nox2 puede producir cantidades excesivas de O, y muchas otras especies reactivas aguas abajo [19] que tienen como objetivo matar microorganismos extraños invasores en sitios de inflamación e infecciones. En estas condiciones, los fagocitos profesionales son atraídos y activados, lo que lleva a una dramática aumentos en el consumo de O2 (alrededor de 100 veces), un hecho generalmente llamado explosión "respiratoria" u "oxidativa". El O2* producido puede desencadenar el inicio de varias vías bioquímicas complejas que conducen a la formación adicional de oxidantes fuertes que pueden extinguir posibles invasores microbianos [20,21]. Además de Nox2, varios otros miembros de la familia de NADPH oxidasa (Nox1, Nox3-5 y DUOX1-2) pueden generar cantidades limitadas de O{{17} } cuando está activado, principalmente con fines de señalización [22].

Cistanche puede antienvejecimiento

Las mitocondrias son también una importante fuente intracelular de intermediarios de oxígeno reactivo. Los complejos de transferencia de electrones, especialmente el complejo I y el complejo en la cadena respiratoria, pueden filtrar electrones al O, que se reduce parcialmente a O",-[23,24]. Una variedad de otras oxidasas presentes de manera prominente en diferentes compartimentos celulares también pueden producir intermedios reactivos de oxígeno Además, los subproductos reactivos derivados del oxígeno pueden generarse a partir de interacciones con fuentes exógenas como la contaminación ambiental, las drogas, la ionización, la radiación solar y los nutrientes (Figura 1A).

Durante la evolución, las células aeróbicas desarrollaron sofisticados mecanismos de defensa antioxidantes con el fin de eliminar rápidamente los oxidantes débiles derivados del oxígeno generados continuamente, como el O2 y el HO. a condiciones de estrés oxidativo[25]. Por lo tanto, O,- se convierte rápidamente en H, O, a través de SOD, mientras que H, O, puede eliminarse mediante enzimas como catalasas (Cats), Gpx y peroxirredoxinas (Prx) (Figura 1A). Tanto el O, como el HO, que representan los productos de reducción de uno y dos electrones del oxígeno, respectivamente, son moderadamente reactivos y solo pueden interactuar directamente con un número limitado de moléculas celulares, principalmente hierro-azufre (4F-4 S) proteínas que contienen grupos, lo que conduce a la liberación de hierro lábil y la modulación de la actividad de las proteínas correspondientes[26]. Por el contrario, los HO y RO que se generan después de la interacción de H2O2 o ROOH con Fe2 plus exhiben una reactividad extremadamente alta. En realidad, el HO·es considerado como una de las moléculas más reactivas producidas en las células vivas, ya que es capaz de oxidar instantánea e indiscriminadamente cualquier grupo químico que se encuentre cerca de su generación (reactividad controlada por difusión)[5]. El parámetro necesario para la generación de HO*s y RO*s es la presencia simultánea de niveles elevados de H, O o ROOH con Fe2 plus por un período de tiempo adecuado [27].

2.4. Señalización redox

Curiosamente, la naturaleza ya se ha aprovechado de los hechos elementales discutidos anteriormente, desarrollando durante la evolución mecanismos adaptativos para proteger las células en condiciones de mayor generación de peróxidos. Usando sistemas de vigilancia cuidadosos para la detección de los niveles de hierro citosólico disponibles por los sensores específicos IRP1 e IRP2 (proteínas reguladoras de hierro 1 y 2, respectivamente) y en cooperación con las señales de inflamación e infección, las células pueden ajustar con precisión el equilibrio existente entre el tono de peróxido y el lábil. disponibilidad de hierro [5,28]. Cuando los niveles de peróxido aumentan, por ejemplo, en caso de inflamación o infección, una inducción rápida y robusta de ferritina elimina el hierro disponible [10,11] y evita la formación de HO o RO* dañinos.cistancheSin embargo, en casos de estrés oxidativo intenso y prolongado, la capacidad protectora general de las células puede verse abrumada, lo que lleva a la transducción de una serie de señales diferentes, incluidas las de muerte celular programada, ya sea por apoptosis o necrosis [10,29]. .

Aparentemente, las consecuencias inducidas cuando las células se exponen a peróxidos dependen en gran medida del tipo de células, así como del nivel, naturaleza, duración y ubicación de los oxidantes generados. Las respuestas celulares pueden variar desde la adaptación hasta la senescencia y la muerte apoptótica o necrótica [30-34]. Curiosamente, en varios casos de transducción de señales mediada por estrés oxidativo (señalización redox), se ha demostrado que el hierro lábil está implicado en los mecanismos correspondientes. Por ejemplo, recientemente demostramos que se requería hierro lábil para la activación del eje ASK1-JNK/p38 [10,29], lo que condujo a la muerte celular apoptótica en células Jurkat expuestas a H, O. También es Es importante tener en cuenta que el HO2 se difunde libremente a través de las membranas biológicas y puede llegar a las células y tejidos sanos circundantes, lo que les impone estrés oxidativo. Por otra parte, la misma propiedad permite que el H, O, actúe como molécula señalizadora de manera autocrina y paracrina.

2.5.Hierro lábil y su papel fundamental en la toxicidad inducida por el estrés oxidativo

El hierro es un elemento esencial para las células vivas y los organismos porque participa en diversas funciones bioquímicas, incluido el transporte de oxígeno, la respiración celular, la síntesis y reparación del ADN y varias otras reacciones enzimáticas [28,35]. Sin embargo, a pesar de su posición privilegiada en la materia viva, el hierro participa en reacciones dañinas generadoras de radicales libres conocidas como reacciones de tipo Fenton, en las que el H2O2 se convierte en el grado HO altamente reactivo a través de intermediarios preferidos/ferril (Reacción 1).

Reacción 1: Fe2 más más H2O2→ ferril/per ferril intermedios → Fe3 más más grado HO más OH- Es obvio que, aunque la ingesta adecuada de hierro es esencial para la salud, el exceso de hierro es simultáneamente potencialmente peligroso para las células y los tejidos[36]. Por lo tanto, la estricta regulación de la homeostasis del hierro (adquisición, uso y desintoxicación) es crucial para evitar tanto la deficiencia como la sobrecarga de hierro. Esta necesidad se satisface mediante mecanismos sofisticados que los mamíferos desarrollaron para realizar funciones vitales y satisfacer sus necesidades metabólicas de hierro al mismo tiempo que minimizan su toxicidad [37]. De hecho, la mayor parte del hierro del cuerpo se mantiene en un estado redox-inerte. En la circulación, el hierro está fuertemente ligado a la transferrina transportadora de hierro, mientras que la mayor parte del hierro intracelular está bien protegido en los sitios activos de las enzimas o almacenado de forma segura en la ferritina. Sin embargo, una pequeña porción de hierro sin protección, generalmente denominada hierro "lábil" o "quelado", es redox activa, lo que significa que puede catalizar la generación de grado HO a través de reacciones de tipo Fenton [6,38].

Articular una definición exacta de hierro lábil es bastante difícil. Habitualmente, se denomina a la fracción de hierro que es capaz de catalizar la generación de HO· y RO tras la interacción con peróxidos, y, además, puede ser secuestrado por compuestos con débil capacidad quelante [6]. Aparentemente, el hierro lábil que está presente en el material biológico puede estar asociado con sitios de unión de baja afinidad en macromoléculas (como polinucleótidos como ADN y ARN, proteínas y lípidos) y/o con compuestos de bajo peso molecular que contienen oxígeno, nitrógeno y azufre en su estructura [39-41].

Por lo tanto, el hierro lábil unido a los fosfolípidos de la membrana cataliza el inicio y la propagación de reacciones en cadena de peroxidación lipídica, que pueden mediar en los tipos de muerte celular necrótica y ferroptosis [5]. Por otro lado, el hierro asociado con el ADN puede inducir mutaciones o roturas de una o dos cadenas [42], mientras que el hierro unido de forma suelta a las proteínas puede promover la señalización redox dependiente de H2O2- [10,29,43].

El hierro lábil no se distribuye uniformemente en varios compartimentos celulares, las mitocondrias y los lisosomas contienen cantidades más altas que el citosol y el núcleo [44,45]. En consecuencia, estos dos orgánulos son más sensibles en los casos de mayor difusión de peróxidos en su interior. Parece probable que los mecanismos específicos que requieren energía sean responsables de controlar los gradientes de hierro correctos entre los diferentes compartimentos celulares.

Cabe destacar aquí que otros metales de transición, como el cobre y el níquel, también pueden catalizar la formación de radicales libres reactivos a partir de los peróxidos correspondientes incluso con mayor eficacia que el hierro. Sin embargo, estos metales se encuentran en niveles muy bajos y quelados de forma segura en las células, por lo que no representan ningún riesgo ni peligro [42,46,47], excepto en algunos casos especiales de condiciones patológicas.

3. Estrés oxidativo y envejecimiento: el papel del hierro lábil

El aumento de la esperanza de vida humana en las sociedades modernas trajo consigo problemas de envejecimiento, asociados al consiguiente aumento de la carga total de casos de morbilidad. Debido al creciente impacto del envejecimiento en la población, durante las últimas décadas se han realizado intensos esfuerzos de investigación destinados a dilucidar los mecanismos bioquímicos subyacentes de este proceso [4]. Es razonable esperar que el progreso real en esta dirección abra nuevas posibilidades para desarrollar estrategias novedosas para la prevención o incluso el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad.

3.1.La teoría de los radicales libres del envejecimiento

La explicación más popular para la base molecular del envejecimiento es la llamada "teoría de radicales libres del envejecimiento". Esta teoría fue propuesta por primera vez en la década de 1950 por el gerontólogo estadounidense Denham Harman [2], quien afirmó que "el envejecimiento y las enfermedades degenerativas asociados con él se atribuyen básicamente a los ataques secundarios nocivos de los radicales libres sobre los constituyentes celulares y sobre los tejidos conectivos. Según esta teoría, los radicales libres reactivos surgen in vivo como subproductos de reacciones enzimáticas, catalizadas por trazas de metales de transición como el hierro.agua de cistancheEn ese momento, la generación de radicales libres in vivo fue recibida con escepticismo porque estas especies se consideraban uniformemente dañinas e incompatibles con la vida. Sin embargo, el descubrimiento de la reacción real catalizada por la enzima SOD por McCord y Fridovich en 1969 [48], reveló la existencia de una enzima intracelular que usa O2*-, un radical libre derivado del oxígeno como sustrato, proporcionando evidencia convincente de la generación de radicales libres en células aeróbicas por primera vez. Este descubrimiento trajo la teoría de los radicales libres del envejecimiento a una nueva era. Algunos años más tarde, el foco en el sitio principal de generación de oxidantes endógenos se desplazó a las mitocondrias 49], y la teoría de Harman se expandió a la "teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales" [50].

En apoyo de esta teoría, la evidencia que se acumuló durante las próximas décadas mostró que los oxidantes altamente reactivos generados por reacciones redox tienen la capacidad de oxidar de manera no específica todas las macromoléculas celulares, induciendo modificaciones estructurales que conducen a la exposición de superficies hidrofóbicas y la posterior formación de agregados. 34]. Además, las interacciones radical-radical, así como la formación de enlaces de base de Schiff y las adiciones de Michael, contribuyen al daño macromolecular fijo acumulativo a lo largo del tiempo |51,52|.

De hecho, los análisis de diferentes muestras de cristalino humano y cerebro humano obtenidas de autopsias/biopsias, fibroblastos dérmicos humanos en cultivos de tejido e hígado de rata y moscas enteras revelaron que las proteínas carboniladas, marcadores de estrés oxidativo severo y crónico, estaban dramáticamente elevadas en el último tercio de la vida [53,54].bioflavonoides cítricosEl daño oxidativo de los componentes celulares también es consistente con otras características del envejecimiento, incluida la pérdida de poblaciones de células regenerativas debido principalmente a la muerte celular y la senescencia, así como a las comunicaciones celulares alteradas y la inestabilidad genómica [55].

En conjunto, generalmente se acepta que la acumulación de daño oxidativo en las macromoléculas celulares representa una de las principales causas del envejecimiento y de las enfermedades crónicas relacionadas con la edad. Por lo tanto, es plausible proponer que alteraciones que sean capaces de modular la tasa de formación de oxidantes altamente reactivos puedan desempeñar un papel decisivo en la modulación de la promoción del proceso de envejecimiento.

Este artículo está extraído de Antioxidantes 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants