Cistanche Research: moduladores epigenéticos farmacológicos de la fosfatasa alcalina en la enfermedad renal crónica, parte 1
Mar 12, 2022
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Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Por Magnussonby Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
Propósito de la revisión
Enenfermedad renal cronica, la alteración de varios mecanismos reguladores metabólicos provoca envejecimiento prematuro, aceleradoenfermedad cardiovasculary mortalidad. Las intervenciones de un solo objetivo han fallado repetidamente en mejorar el pronóstico de la enfermedad renal crónica pacientesepigenéticolas intervenciones tienen el potencial de modular varios procesos patogénicos simultáneamente.Fosfatasa alcalinaes un predictor robusto de enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas y está implicado en procesos patogénicos asociados con enfermedad cardiovascular enenfermedad renal cronica.
Hallazgos recientes
En estudios experimentales,epigenéticomodulación dealcalinofosfatasapormicroARNo la inhibición de la proteína bromodomain y extra terminal (BET) ha mostrado resultados prometedores para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades metabólicas crónicas. El inhibidor BETapabetalonaactualmente se está evaluando para la reducción del riesgo cardiovascular en un estudio clínico de fase III en pacientes con enfermedades cardiovasculares de alto riesgo, incluidos pacientes con enfermedad renal crónica (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02586155). Los estudios de fase II demuestran unaalcalinofosfatasa-disminución del potencial deapabetalona, que se asoció con mejores resultados cardiovasculares y renales.
Resumen
Fosfatasa alcalinaes un predictor de enfermedad cardiovascular y mortalidad enenfermedad renal cronica. epigenéticomodulación defosfatasa alcalinatiene el potencial de afectar varios procesos patogénicos en la enfermedad renal crónica y por lo tanto mejorarcardiovascularresultados.
Palabras clave:
función renal, fosfatasa alcalina, apabetalona, enfermedad renal cronica, epigenético, microARN, calcificación vascular.
Introducción
La enfermedad renal crónica (enfermedad renal crónica) es un estado de desequilibrio de varios mecanismos reguladores fisiológicos importantes, entre ellos el equilibrio mineral, el equilibrio ácido-base, el equilibrio nutricional y el equilibrio energético, lo que resulta en enfermedad cardiovascular acelerada (enfermedad cardiovascular) y mortalidad. . Además, la enfermedad renal crónica también se asocia con inflamación crónica y se parece a un modelo de envejecimiento prematuro [1,2]. En la enfermedad renal crónica, se regulan al alza numerosas vías que están asociadas con la inmunidad y la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial,calcificación vasculary coagulación [3]. farmacológicoepigenéticola modulación tiene la ventaja de dirigirse a varios procesos relacionados con la enfermedad simultáneamente. Debido a su expresión en múltiples tejidos y órganos, que se regula positivamente en respuesta a diferentes estímulos patogénicos,fosfatasa alcalina (alcalinofosfatasa, EC 3.1.3.1) puede ser un objetivo adecuado paraepigenéticomodulación (Fig. 1).
FIGURA 1.Fosfatasa alcalinase expresa ubicuamente; sin embargo, la contribución defosfatasa alcalinade diferentes tejidos al circulantefosfatasa alcalinala actividad puede variar. En condiciones saludables, isoformas de hígado y hueso de isoenzima no específica de tejidofosfatasa alcalinacomprenden aproximadamente el 50 por ciento de cada uno del total circulantefosfatasa alcalinaactividad. Intestinofosfatasa alcalinapuede comprender hasta el 10 por ciento de la circulaciónfosfatasa alcalinaactividad en individuos con el grupo sanguíneo B o 0, pero menos del 3 por ciento en individuos con el grupo sanguíneo A. Circulantefosfatasa alcalinapredice resultados relacionados con enfermedades, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares o mortalidad, pero en qué medidafosfatasa alcalinaderivados de tejidos específicos contribuye a la circulación totalalcalinofosfatasala actividad en condiciones patológicas permanece en gran parte indeterminada. Diseñado por Macrovector y Brgfx-Freepik.com.
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PUNTOS CLAVE
Circulantealcalinofosfatasaes un marcador de riesgo robusto para enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas en la población general y enfermedad renal crónica.
Fosfatasa alcalinase expresa de manera ubicua y está involucrado en varios procesos fisiopatológicos asociados con complicaciones cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, por ejemplo,calcificación vascular, inflamación crónica, estrés oxidativo y fibrosis.
Inhibidores de BET ymicroARNsonepigenéticomoduladores con el potencial de atacar simultáneamente varios mecanismos patogénicos diferentes regulados positivamente en enfermedades crónicas.
La novelaepigenéticomoduladorapabetalonase dirige a los procesos patogénicos asociados con la inducción dealcalinofosfatasay mejora el pronóstico cardiovascular en pacientes de alto riesgo, incluidos los pacientes con enfermedad renal crónica mientras baja circulandoalcalinofosfatasaactividad.
Cistanchepuede mejorarfunciones renalesy evitarenfermedad renal cronica.
FOSFATASA ALCALINAEN SALUD Y ENFERMEDAD
Fosfatasa alcalinaes una enzima expresada de forma ubicua que cataliza la eliminación hidrolítica de grupos fosfato de compuestos bioquímicos [4]. Se conocen cuatro isoenzimas diferentes en humanos. La isoenzima no específica de tejido (TN-alcalinofosfatasa) se expresa en diferentes órganos, por ejemplo, hueso, hígado, riñones, cerebro, sistema cardiovascular y leucocitos, mientras que las isoenzimas específicas de tejido se expresan en el intestino (I-fosfatasa alcalina), la placenta y los testículos (células germinalesalcalinofosfatasa) [5]. En la mayoría de los individuos sanos, el total circulantealcalinofosfatasa La actividad se compone de aproximadamente el 50 por ciento de las isoformas específicas del hueso de TN-alcalinofosfatasa(B-alcalinofosfatasa) y un porcentaje igual de TN- específico del hígadoalcalinofosfatasaisoformas. Sin embargo, en pacientes con grupos sanguíneos B y 0, yo-fosfatasa alcalinapuede contribuir hasta el 10 por ciento de la circulaciónalcalinofosfatasaactividad. En individuos con grupo sanguíneo A, I-alcalinofosfatasacontribuye menos del 3 por ciento del totalalcalinofosfatasaactividad, ya que los glóbulos rojos del grupo sanguíneo A se unen a I-alcalino fosfatasaen la circulación.alcalinofosfatasaEs una ectoenzima adherida a la capa externa de las membranas celulares. Se libera a la circulación como un homodímero soluble y se elimina de la circulación a través de los receptores de asialoglicoproteína hepática después de la desialilación por la neuraminidasa circulante [6–8].
FIGURA 2. Resumen de los mecanismos que vinculan la desfosforilación porfosfatasa alcalinaa los procesos normales y fisiopatológicos. LPS, lipopolisacáridos; MMP, metaloproteinasa; OPN, osteopontina; Pi, fosfato; PL, piridoxal; PLP, fosfato de piridoxal; PPi, pirofosfato.
TENNESSE-alcalinofosfatasaparticipa en la regulación de la biomineralización, la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial, la fibrosis y la hipertrofia celular [9 &,10–12]. TENNESSE-fosfatasa alcalinadesfosforila compuestos de la matriz extracelular de forma bastante inespecífica. Funciones biológicas conocidas dealcalinofosfatasaincluyen la inactivación de los inhibidores de la calcificación, la desfosforilación de nucleótidos en la señalización purinérgica, la activación de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y la regulación local del metabolismo de la vitamina B6 (fig. 2). YO-Alcalinofosfatasacontribuye a la regulación del microbioma intestinal, la absorción de nutrientes y la respuesta inmunitaria sistémica [5].
FIGURA 3. La cromatina se compone de ADN y proteínas que generan una estructura compacta crítica para el empaquetamiento y la estabilidad de los cromosomas eucariotas. Los componentes primarios de la proteína son las histonas, alrededor de las cuales se enrolla el ADN para formar un nucleosoma.EpigenéticaImplica modificaciones covalentes a la cromatina que no afectan la secuencia de ADN subyacente. Las modificaciones covalentes de la cromatina afectan tanto a la estructura de la cromatina como al reclutamiento de complejos de transcripción que, en efecto, activan o desactivan los genes. Estas dinámicasepigenéticolas modificaciones se llevan a cabo agregando (escribiendo) y eliminando (borrando) modificaciones postraduccionales, seguidas de 'lectura', que dicta la expresión génica y la eventual respuesta fenotípica.
Fosfatasa alcalinaestá presente en muchas especies, incluidos los seres humanos, y se aplica habitualmente como marcador de enfermedad hepática o recambio óseo; sin embargo, hasta hace poco tiempo, su relevancia biológica era poco conocida. De manera similar a la ciencia evolutiva detrás de la aparición de la proteína C reactiva (CRP) de un modulador inflamatorio a ahora un nuevo marcador de enfermedad cardiovascular, en las últimas 2 décadas,alcalinofosfatasa, también ha ido surgiendo con funciones recién descubiertas en la homeostasis biológica [9 y ]. Evidencia emergente sugiere que la circulaciónalcalinofosfatasaes un fuerte predictor de resultados cardiovasculares adversos y mortalidad por todas las causas [9 y ]. A pesar de ser un marcador de riesgo cardiovascular novedoso y un objetivo terapéutico potencial para el riesgo cardiovascular, ninguna terapia en etapa clínica dirigida a reducir la concentración séricaalcalinofosfatasaestán disponibles hasta la fecha.
Fosfatasa alcalinay biomineralización
La biomineralización está regulada por una interacción compleja de promotores e inhibidores de la calcificación. En la enfermedad renal crónica, la alteración de esta interacción es común y puede causar una calcificación extensa de los tejidos blandos, como la calcificación de la arteria medial o la calcificación de las placas ateroscleróticas.alcalinofosfatasaes esencial para la mineralización ósea, como lo demuestra la hipofosfatasia, una enfermedad hereditaria con mutaciones de pérdida de función delalcalinofosfatasagen que codifica TN-alcalinofosfatasa[13]. Además,alcalinofosfatasajuega un papel central en la calcificación patológica de los tejidos blandos [14,15].Alcalinofosfatasase mejora activamente en vesículas de matriz derivadas de células competentes en mineralización. Estas vesículas funcionan como nidos para la mineralización de la matriz. El proceso es similar en los tejidos fisiológicamente mineralizantes, como el hueso y la dentina, y la calcificación patológica de los tejidos blandos.Alcalinofosfatasapromueve la propagación de la mineralización de la matriz mediante la desfosforilación de los inhibidores de la mineralización, como el pirofosfato y la fosfoproteína osteopontina, y mediante la generación de fosfato inorgánico, lo que genera un medio extracelular más procalcificado [16–18]. Puede especularse un papel en la regulación de fosfoproteínas adicionales en la matriz extracelular. La proteína Matrix Gla (MGP) es uno de los inhibidores de la mineralización fisiológica más importantes [19]. Su actividad está determinada por la fosforilación postraduccional además de la carboxilación dependiente de la vitamina K [20,21]. El efecto de la inhibición de la MGP por antagonistas farmacológicos de la vitamina K sobre la propagación de la calcificación de la arteria medial y la arteriolopatía urémica calcificante en la enfermedad renal crónica es bien conocido [22,23]. Los niveles circulantes más bajos de la forma no fosforilada de MGP están asociados concalcificación vasculary mortalidad en pacientes en diálisis, independientemente de su estado de carboxilación [24]. Sin embargo, los mecanismos de desfosforilación de MGP aún se desconocen y un papel paraalcalinofosfatasa en este proceso sólo puede ser una hipótesis.
Fosfatasa alcalina y fibrosis
Se ha sugerido un mecanismo novedoso para la fosfatasa alcalina en la fibrosis y la fibrocalcificación cardiovascular, que es una característica de la insuficiencia cardíaca congestiva [25]. La regulación al alza de la fosfatasa alcalina en los miocitos cardíacos conduce a un aumento de la fibrosis a través de la desfosforilación de las metaloproteinasas 2 y 9 [26]. De hecho, se ha observado un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina circulante en pacientes con enfermedad renal crónica con hipertrofia miocárdica e insuficiencia cardíaca congestiva [27-29]. Además, la fosfatasa alcalina en el lavado broncoalveolar se ha identificado como un marcador de fibrosis pulmonar, conectando la fosfatasa alcalina con procesos fibróticos en el pulmón [30].
Fosfatasa alcalina e inflamación
Varios mecanismos vinculan la fosfatasa alcalina con la inflamación. La fosfatasa alcalina circulante se correlaciona bien con la PCR circulante, y se ha sugerido que la fosfatasa alcalina es un componente de la reacción hepática de fase aguda [31]. Además, la fosfatasa alcalina I circulante aumenta en condiciones inflamatorias [32]. Sin embargo, la PCR y las citoquinas inflamatorias tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad de la fosfatasa alcalina en los osteoblastos [33,34] ya que la PCR circulante solo se asoció con la fosfatasa alcalina total, no con la fosfatasa alcalina B, en una gran cohorte de pacientes en diálisis [35], lo que sugiere una fuente extraesquelética para el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina circulante durante la inflamación. En contraste con el efecto de la inflamación sobre la fosfatasa alcalina en el hueso, los mediadores inflamatorios pueden aumentar la actividad de la fosfatasa alcalina en las células del músculo liso vascular (VSMC) y las células madre mesenquimales [36,37], lo que concuerda con el hallazgo clínico de los efectos opuestos de la inflamación. sobre la mineralización ósea versus vascular en la enfermedad renal crónica [38]. La fosfatasa alcalina modula la respuesta inflamatoria celular a través de la señalización purinérgica al contribuir a la conversión enzimática del trifosfato de adenosina extracelular proinflamatorio en adenosina antiinflamatoria [39]. La fosfatasa alcalina también se expresa en las células inflamatorias de la pared vascular y puede mediar en un vínculo entre la inflamación y la calcificación vascular, que se observa comúnmente en la placa aterosclerótica y en enfermedades del síndrome metabólico, como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad renal crónica [40–43]. ].
La inflamación inducida por sepsis puede causar lesión renal aguda y pérdida de la función renal que conduce a morbilidad y mortalidad [44]. La fosfatasa alcalina sérica predice la mortalidad relacionada con la infección [45] y se ha propuesto como un componente de un modelo de predicción clínica para la bacteriemia en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5D [46]. La fosfatasa alcalina circulante tiene el potencial de inactivar las endotoxinas y otros compuestos proinflamatorios altamente fosforilados [31,32]. La fosfatasa alcalina intestinal desintoxica el lipopolisacárido (LPS) para reducir sus propiedades inflamatorias y su interacción con los receptores tipo Toll y previene la inflamación en el pez cebra en respuesta a la microbiota intestinal [47]. De hecho, la fosfatasa alcalina intestinal inducida por Resolvin E{10}} promueve la resolución de la inflamación a través de la desintoxicación de LPS [48]. Este concepto está siendo cuestionado en los ensayos clínicos. Por ejemplo, en pacientes con lesión renal aguda y sepsis, la inyección de fosfatasa alcalina recombinante promovió una disminución en la mortalidad por todas las causas, lo que respalda el papel fisiológico de la fosfatasa alcalina en la mitigación de las acciones nocivas y mórbidas que surgen de la sepsis [49]. Por lo tanto, de manera similar a la CRP, existe un papel biológicamente plausible para los niveles elevados de fosfatasa alcalina en tales circunstancias patológicas, lo que puede provocar consecuencias de mala adaptación. La I-fosfatasa alcalina también puede ejercer un efecto protector contra las complicaciones inducidas por la inflamación de la diabetes mellitus tipo 1, como la enfermedad cardiovascular o la nefropatía diabética [50].
Fosfatasa alcalina y estrés oxidativo El aumento del estrés oxidativo se asocia con resultados cardiovasculares adversos [51]. El estrés oxidativo induce la fosfatasa alcalina y la calcificación en las células vasculares calcificadas [52]. El aumento del estrés oxidativo también se asocia con la osteoporosis [53] porque la mineralización se inhibe en los osteoblastos [52]. La reducción del estrés oxidativo cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica mediante el tratamiento con ejercicio se asocia con una reducción de la fosfatasa alcalina circulante [54]. Sin embargo, aún no se ha determinado el origen del aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica en pacientes con estrés oxidativo.
Fosfatasa alcalina e hipertensión La fosfatasa alcalina contribuye a la regulación de la hipertensión y del tono vascular. La inhibición de la fosfatasa alcalina en riñones perfundidos aislados y animales de experimentación in vivo disminuyó la respuesta de la presión arterial (PA) hipertensiva a la norepinefrina [55]. El efecto se explica parcialmente por el papel de la fosfatasa alcalina en la señalización purinérgica y el aumento de la producción de adenosina. La actividad de la fosfatasa alcalina circulante se correlaciona inversamente con la respuesta vasodilatadora máxima a la acetilcolina, lo que indica disfunción endotelial [56]. Un mecanismo adicional que relaciona la fosfatasa alcalina con el control de la PA es la asociación con la rigidez arterial [57], posiblemente explicada por la calcificación vascular [58]. También puede especularse una contribución de la fosfatasa alcalina al aumento de la transformación fibrótica de las arterias de capacidad [59].
Fosfatasa alcalina y deterioro cognitivo
La fosfatasa alcalina circulante se asocia con deterioro de la cognición [60-62]. El deterioro cognitivo es una complicación grave del envejecimiento y de la enfermedad renal crónica. Las anomalías subyacentes incluyen procesos neurodegenerativos y alteración de la microcirculación. En la enfermedad de Alzheimer, la fosfatasa alcalina en el cerebro y la circulación está inversamente correlacionada con la función cognitiva, y se ha sugerido que la desfosforilación de tau es un posible mecanismo patológico [63]. El aumento de la fosfatasa alcalina circulante también se asocia con la enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños, un sello distintivo del deterioro cognitivo vascular [64]. la fosfatasa alcalina contribuye a la regulación del butirato gamma-amino y otros neurotransmisores [65]. La asociación de reducción de la fosfatasa alcalina circulante después de la paratiroidectomía en pacientes con enfermedad renal crónica con mejor cognición sugiere una posible implicación terapéutica para la reducción de la fosfatasa alcalina en el deterioro cognitivo [66].
Fosfatasa alcalina en la enfermedad renal crónica
En la enfermedad renal crónica, la fosfatasa alcalina circulante se usa comúnmente junto con la hormona paratiroidea para la aproximación del recambio óseo debido a su asociación con la formación ósea [10,67]. En ausencia de enfermedad hepática, las variaciones en la fosfatasa alcalina total generalmente surgen de la fosfatasa alcalina B y pueden identificar extremos de recambio óseo alto y bajo [68]. Además, la fosfatasa alcalina circulante es un mejor predictor de fracturas incidentes en pacientes en diálisis que la densidad mineral ósea [69]. La fosfatasa alcalina circulante también es un predictor fuerte e independiente de mortalidad y complicaciones cardiovasculares en la enfermedad renal crónica [9 y ]. En poblaciones con enfermedad renal no crónica, la asociación entre la fosfatasa alcalina y la inflamación es predictiva de mortalidad [35]. Por el contrario, los niveles de fosfatasa alcalina B circulantes en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada son un predictor de mortalidad aún más fuerte que la fosfatasa alcalina total [70]. Esto podría deberse a su asociación con la extensa calcificación vascular que se presenta en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis [71]. Como todos los mecanismos patológicos discutidos anteriormente están regulados al alza en la enfermedad renal crónica [3], la contribución de la fosfatasa alcalina al aumento de la mortalidad relacionada con la enfermedad renal crónica, las complicaciones cardiovasculares y la cognición deteriorada es presumiblemente multifactorial.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA DE LA FOSFATASA ALCALINA L
La fosfatasa alcalina TN humana está codificada por el gen de la fosfatasa alcalina L (número de acceso, NM_000478), que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1, 1p36.12 [72–74]. El gen de la fosfatasa alcalina L supera los 50 kb y comprende 12 exones. El primer exón es parte de la 50-región no traducida del ARNm de la fosfatasa alcalina TN, que consiste en el exón 1A o 1B que responde a diferentes promotores y da como resultado dos ARNm, cada uno codificando un polipéptido idéntico, pero con diferentes 50 -regiones sin traducir [75]. La expresión de fosfatasa alcalina TN es omnipresente; sin embargo, la transcripción de las dos variantes del exón 1 da como resultado una expresión específica de células y tejidos. Una de estas transcripciones se denomina 'transcripción de fosfatasa alcalina L ósea', osteoblastos inactivos que comprenden el exón 1A, mientras que el exón 1B es impulsado por un promotor separado activo en tejidos hepáticos y renales [75,76].
La regulación de la expresión de la fosfatasa alcalina L se estudia mejor en células similares a osteoblastos. La formación de hueso por células del linaje de los osteoblastos y las acciones funcionales, por ejemplo, la biomineralización, implican múltiples señales de desarrollo, como hormonas, factores de crecimiento, citocinas, ligandos del sitio de integración relacionado con Wingless (WNT) y proteínas morfogenéticas óseas. Además, varios factores de transcripción regulan la expresión de una variedad de genes específicos de osteoblastos que expresan proteínas fundamentales para la biomineralización, por ejemplo, colágeno tipo I, fosfatasa alcalina específica de hueso y osteocalcina [77]. El factor de transcripción óseo esencial factor de transcripción relacionado con runt 2 (Runx2) ha sido identificado como el principal regulador de la diferenciación de osteoblastos [78]. Osterix (Osx; gen Sp7), un factor de transcripción que contiene dedos de zinc con una secuencia de unión a Runx2-, también es esencial para la diferenciación de osteoblastos y la mineralización ósea. Osx no se expresa en ratones con deficiencia de Runx2-, mientras que la expresión de Runx2 no se ve afectada en ratones con deficiencia de Osx [79], lo que implica que Osx regula la diferenciación de osteoblastos aguas abajo de Runx2 [80].
Otros factores de transcripción clave implicados en la diferenciación de osteoblastos son el gen homeobox Msx2 y los miembros de la familia Dlx (distal-less homeobox). Msx2 reprime la expresión de la fosfatasa alcalina L al unirse directamente a su promotor, mientras que Dlx5 activa la expresión de la fosfatasa alcalina L al interferir con la acción de Msx2 [81]. Dlx3 es otro potente regulador de la activación de Runx2 durante la diferenciación osteogénica [82]. También se ha demostrado que la sobreexpresión de Dlx2 no tiene efecto sobre la expresión de RUNX2, DLX5 y MSX2 tras la inducción osteogénica, pero estimula la expresión de fosfatasa alcalina L y osteocalcina [83]. Por lo tanto, Dlx2 puede aumentar directamente la fosfatasa alcalina L para promover la osteoblastogénesis.
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