PARTE 2 El extracto de Cistanche Tubulosa (Schenk) Wight mejora el rendimiento de las extremidades posteriores y atenúa la expresión de la cadena pesada de miosina IId/IIx en ratones inmovilizados con yeso

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4. Discusión

Nuestro novedoso método de inmovilización con yeso dio como resultado una atrofia muscular importante, comparable a otros métodos de inmovilización con yeso [17–24], lo que indujo aproximadamente del 10 al 45 % de la pérdida de masa muscular del gastrocnemio en 10 a 21 días. Además, la miofibra CSA disminuyó, lo que indica una reducción de la masa muscular. Este cambio muscular se acompañó de un aumento de la expresión de MyHC IId/IIx, que se ha observado en varios otros estudios de atrofia muscular por desuso [11, 12]; por lo tanto, creemos quemiembro posteriordesuso por yeso inmovilización inducidamiembro posteriormúsculodebilitante.

El músculo esquelético de los mamíferos contiene fibras musculares de contracción lenta y rápida. Las propiedades de estas fibras están determinadas por la expresión de múltiples isoformas de MyHC (I, IIa, IId/IIx y IIb, que existen solo en pequeños mamíferos). La isoforma I tiene un perfil de contracción lenta, mientras que las isoformas IIa, IId/IIx y IIb, en este orden, tienen perfiles de contracción cada vez más rápida, siendo la IIb la más rápida [36]. Cuando se produce desgaste muscular, también se produce un cambio en el tipo de miofibras y, específicamente, se produce un cambio de lento a rápido en casos de pérdida de la influencia neural y carga mecánica. Se supone que los cambios en la expresión de MyHC IId/IIx mencionados anteriormente son una consecuencia del cambio del tipo de miofibra de lento a rápido [10]. Por el contrario, la desnutrición, la inflamación y la sarcopenia inducen un cambio de tipo de miofibras rápido a lento [10] a través de la reducción de las fibras tipo II [1]; sin embargo, varios informes revelaron que las fibras de tipo I también se reducen en la sarcopenia, donde forman fibras que coexpresan MyHC [37]. La administración oral de CTE durante 13 días tendió a mejorar el deterioro demiembro posteriorfuncióny para suprimir el aumento de la expresión de MyHC IId/IIx, aunque no de forma estadísticamente significativa. Curiosamente, la reducción de la masa muscular no mejoró simultáneamente. Estos resultados sugieren que la CTE puede atenuar el cambio de tipo de miofibras de lento a rápido, lo que contrasta con el deterioro de la función de los músculos de las patas traseras.

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Dado que el TS presenta naturalmente un perfil de contracción de tipo lento, se sugirió que el cambio de tipo de fibra muscular de lento a rápido junto con la atrofia muscular puede inducir el deterioro de la función muscular, y una atenuación de este cambio puede mitigarlo. Por ejemplo, Desaphy et al. informaron que en el músculo sóleo de ratones descargados de las patas traseras, el nivel de expresión de MyHC IId/IIx y IIb aumentó, mientras que el de IIa disminuyó, y estos cambios ocurrieron junto con un cambio del umbral mecánico y alteraciones de los parámetros de excitabilidad, junto con reducción de masa muscular; también se reveló que el tratamiento antioxidante con Trolox podría

neutralizar estos cambios, pero no hubo efecto sobre la masa muscular [11]. Ferraro et al. también reveló un fenómeno similar usando trimetazidina (TMZ); La administración de TMZ en ratones de edad avanzada mejoró la fuerza muscular de las extremidades anteriores sin aumentar la masa muscular, y este cambio estuvo acompañado por un aumento en MyHC I [33]. Por el contrario, la administración de 8-semanas de 2-adrenorreceptor BRL-47672 aumentó significativamente MyHC IIb, disminuyó significativamente la expresión de MyHC I y condujo a un aumento del 22 % del complejo muscular gastrocnemio-plantar-sóleo ( GPS), aunque resultó en el deterioro del rendimiento del GPS [38].

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Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos de la ETC sobre la atrofia muscular siguen sin conocerse, incluidos los componentes moleculares de la ETC que afectan al rendimiento muscular. Recientemente informamos que al menos uno de los componentes de la ETC, el acteósido, mejora el rendimiento muscular de un modelo de ratón con lesión de la médula espinal [39]. Se presume que varias vías moleculares están involucradas en el cambio del fenotipo de las miofibras de lento a rápido, incluida la vía de activación de la célula T 1 (NFATc1) del factor nuclear de calcineurina más Ca2 y la desacetilasa de histona-quinasa-histona-quinasa de calmodulina Ca2 más (HDAC) 4/ 5 vía del factor 2 de mejora de miocitos [36, 40, 41]. Además, las vías que involucran a la quinasa relacionada con extracelular (ERK) 1/2, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) la sirtuina 1, el coactivador gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas 1- (PGC1-) y el receptor gamma específico del músculo Los microARN también están relacionados con los cambios en el tipo de miofibras que ocurren con el desuso del músculo [36, 41]. Sin embargo, actualmente no hay datos disponibles sobre la relación entre la administración de CTE y el cambio del tipo de miofibras. Los experimentos adicionales deberían tratar de aclarar los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos de la CTE, así como del acteoside, en los cambios del fenotipo de las miofibras y las mejoras en el rendimiento muscular; para este propósito, se deben realizar experimentos en líneas celulares de mioblastos, como las células C2C12 [42].

También se deben realizar varios otros experimentos en futuras investigaciones de este tema. Con el fin de determinar de manera sólida el efecto de la CTE en el cambio de tipo de miofibras, la CTE debe administrarse a varios modelos animales de atrofia muscular por desuso y probarse, por ejemplo, en el diafragma de

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animal ventilado mecánicamente [43] o en ratas expuestas a hipogravedad por vuelo espacial [44]. También serían necesarios datos humanos, como en la atrofia muscular debido al reposo en cama. Deben probarse duraciones de la administración de CTE superiores a 13 días, ya que podrían conducir a mejores resultados. Además, la administración de CTE después de inducir la atrofia muscular también puede tener un efecto sobre la fase de recuperación de la atrofia muscular, mientras que nuestros datos se centran solo en su efecto preventivo.

5. Conclusiones

Nuestros resultados indican que la CTE atenúa la disminución de la expresión de MyHC IId/IIx y mejora el rendimiento del músculo atrofiado por desuso, sin aumentar la masa muscular. Además, demuestran que el nuevo método de yeso para la inmovilización de las patas traseras presentado aquí es efectivo y útil en los experimentos de pérdida de masa muscular. Descubrimos que inducía una reducción en el tamaño muscular, la CSA muscular y el contenido de MyHC IId/IIx, junto con un rendimiento muscular deteriorado.

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio se incluyen en este artículo.

Conflictos de interés

No hay conflictos de interés.

Contribuciones de los autores

YK y CT realizaron y diseñaron los experimentos. YK realizó los experimentos. YK y CT analizaron los datos. YK, CT, YS y TK escribieron el documento. Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a sus colegas en el Departamento de Medicina Oriental Japonesa y la División de Ciencias Neuromédicas por su generoso apoyo y debates productivos. Los autores desean agradecer a Editage (http://www.editage.jp) por proporcionar la edición en inglés. Esta investigación fue apoyada por una subvención JSPS KAKENHI de 2014 (número de subvención JP17H03558), una subvención de 2015 para un proyecto de investigación cooperativa del Instituto de Medicina Natural de la Universidad de Toyama y fondos discrecionales del presidente de la Universidad de Toyama en 2014, 2015, 2016 y 2017.

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