PARTE Ⅰ: Rentabilidad y valor del análisis de la información de las pruebas NephroCheck y NGAL en comparación con la atención estándar para el diagnóstico de la lesión renal aguda
Mar 25, 2022
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Elisabet Jacobsen, Simon Sawhney, Miriam Brazzelli, Lorna Aucott, Graham Escociabiomarcadores & et al.
Fondo
Lesión renal aguda(AKI) la incidencia entre la población general adulta se estima en alrededor de 150 por 10,000 por año [1]. Los pacientes hospitalizados corren un mayor riesgo después de una cirugía cardíaca (entre el 8 y el 40 por ciento), cirugía abdominal (13,4 por ciento) y traumatismos graves (entre el 21 y el 24 por ciento)[2-5].
El diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden prevenir la LRA(Lesión renal aguda)progresión, lo que puede reducir el riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y la mortalidad [1, 6-8]. Pacientes que desarrollan LRA(Lesión renal aguda)en el hospital es más probable que requieran terapia de reemplazo renal (TRR) o ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) para soporte de órganos renales y tengan una estadía más prolongada (LOS). Las implicaciones de costos para los servicios de salud en Inglaterra pueden llegar a los 483 millones de euros por año [6]. En la atención estándar actual, AKI(Lesión renal aguda)la detección se basa en el seguimiento de los cambios en la creatinina sérica y la diuresis [9]. Sin embargo, los niveles de creatinina sérica no son un indicador preciso y pueden tardar días en aumentar para provocar retrasos en la LRA.(Lesión renal aguda)reconocimiento [2]. Nuevos biomarcadores están destinados a ayudar a detectar AKI(Lesión renal aguda)antes, lo que permite el inicio de un tratamiento rápido con un paquete de atención para proteger los riñones, mejorando así los resultados y reduciendo los costos de atención médica. Sin embargo, la evidencia clínica y de rentabilidad de las diferentes pruebas de biomarcadores es escasa, especialmente antes de la admisión a cuidados intensivos [10-13]. Este estudio utiliza un modelo de decisión para estimar la rentabilidad de cuatro diagnósticos desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido. Los análisis del valor de la información (VOI) identifican las áreas de mayor incertidumbre en las que se debe priorizar la investigación futura.
opción de tratamientoporenfermedad renal: cistanche herba
Métodos Población de pacientes
La población modelada fueron adultos hospitalizados en el Reino Unido, en riesgo de LRA(Lesión renal aguda), a quienes se les controlaba la función renal. La población modelada fue diseñada para cumplir con la evaluación de pruebas de diagnóstico para AKI del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE)(Lesión renal aguda)[14]. Al ingresar al modelo, la cohorte tenía una edad promedio de 63 años y el 54.3 por ciento eran mujeres, según un estudio publicado de AKI (Lesión renal aguda) incidencia en una población del Reino Unido [1].
Intervenciones y comparadores
Se evaluaron cuatro pruebas de biomarcadores [14]. La prueba NephroCheck (Astute Medical) mide dos biomarcadores (inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2 [TIMP-2] y proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 [IGFBP-7]) en la orina para calcular un LRA(Lesión renal aguda)puntuación de riesgo. El umbral utilizado para los resultados de la prueba NephroCheck para evaluar el riesgo de LRA(Lesión renal aguda)era 0.3. El ensayo NGAL en orina ARCHITECT (Abbott) es un inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes para medir NGAL en orina humana. La prueba BioPorto NGAL (BioPorto Diagnostics) es un inmunoensayo turbidimétrico mejorado con partículas para determinar NGAL en orina o plasma humano (considerado como dos pruebas diferentes). No se establecieron restricciones en el umbral para evaluar el riesgo de LRA(Lesión renal aguda)para los resultados de la prueba NGAL (consulte la sección Precisión del diagnóstico para obtener más detalles). Todas las pruebas se evaluaron además de la monitorización clínica estándar (por ejemplo, monitorización de la producción de orina y creatinina sérica), en comparación con la monitorización clínica estándar sola. Los niveles basales de referencia de creatinina sérica se definen de acuerdo con los criterios clínicos actuales (Riesgo, Lesión, Insuficiencia, Pérdida de la función renal y Enfermedad renal en etapa terminal (RIFLE), Enfermedad renal: mejora de los resultados globales (KDIGO) yLesión renal aguda La red(PARECIDO)).
Estructura del modelo
Se desarrolló un árbol de decisión combinado con un modelo de cohorte de Markov en TreeAge Pro (TreeAge Software, Williamstown, MA, 2019). La estructura del modelo (Fig. 1) fue adaptada de Hall et al. [10], quienes compartieron el acceso a sus archivos de modelo bajo una 'licencia creative commons'. La estructura del modelo fue validada con expertos clínicos en nefrología y medicina de cuidados intensivos.
usos de hesperidina
Árbol de decisión (hasta 90 días)
El árbol de decisión describió la precisión diagnóstica y los resultados de salud a corto plazo (ingreso en la UCI, necesidad de RRT, LOS en el hospital y mortalidad) hasta 90 días después del inicio de la prueba. Las pruebas pueden ser verdadero positivo (TP), falso negativo (FN), verdadero negativo (TN) o falso positivo (FP). Las pruebas de biomarcadores pueden ser beneficiosas si pueden identificar de manera rápida y precisa AKI(Lesión renal aguda)para permitir el inicio temprano apropiado de un paquete de atención protectora que a su vez puede prevenir un mayor daño renal. Los beneficios de la prevención o reducción del FRA(Lesión renal aguda)gravedad (etapa KDIGO) incluyen reducciones en LOS, necesidad de TRR, ingreso en la UCI, desarrollo de ERC y el riesgo de mortalidad. Todos los pacientes con resultado positivo en la prueba se modelan para recibir el paquete de atención, pero solo aquellos con un resultado de la prueba TP reciben beneficios de tratamiento temprano. LRA(Lesión renal aguda)la prevención significa mantener a los pacientes en el "No AKI(Lesión renal aguda)"vía modelo. Se supone que las pruebas de FN incurren en los mismos riesgos que la atención estándar, suponiendo que todos los AKI positivos(Lesión renal aguda)los casos finalmente se identificarán mediante el control de la creatinina sérica. Debido a la falta de evidencia, no se asumieron efectos negativos de las pruebas de FP para el análisis del caso base, pero reconocemos que la identificación y el apoyo renal en AKI(Lesión renal aguda)puede no estar libre de riesgos [15]. Los análisis de escenarios exploraron un mayor riesgo de mortalidad asociado con la eliminación innecesaria de tratamientos nefrotóxicos.
Modelo de Markov (horizonte de vida)
El modelo de cohorte de Markov describió la progresión de la ERC desde la enfermedad renal en etapa temprana hasta la posterior, la necesidad de diálisis, el trasplante y la mortalidad a lo largo de la vida desde el día 90 hasta la muerte. La cohorte sobreviviente (a los 90 días) ingresa al modelo de Markov en el estado "CKD (1-4)" o "Sin CKD". Luego, la cohorte hizo la transición entre seis estados de salud: "Sin ERC", "ERC (1-4), "ESRD", "Post ESRD más diálisis", "Postrasplante" y "Muerte" en ciclos modelo anuales, según un conjunto de probabilidades de transición. Se aplica una corrección de medio ciclo. Se asumió que la reversión a estados más leves (p. ej., "sin ERC") no era posible. Los que tuvieron un trasplante fallido volvieron a diálisis, tras lo cual fue posible un trasplante posterior. Aparte del riesgo de ERC inicial, las transiciones del estado de salud son independientes de la LRA de 90-días(Lesión renal aguda)estado. El riesgo de mortalidad anual se modeló de acuerdo con la enfermedad específica [16-18] y la edad, y los riesgos de la población general ajustados por sexo [19].
Figura 1Estructura del modelo
Parámetros del modelo
Los detalles completos de todos los parámetros del modelo (probabilidades de transición, riesgos relativos, costos y utilidades) se proporcionan en el archivo adicional, Tabla 1.
Precisión diagnóstica
La sensibilidad y la especificidad de la prueba se obtuvieron de una revisión sistemática y un metanálisis de efectos aleatorios cuando fue posible. Se eligió este modelo debido a la heterogeneidad entre los estudios con respecto a los diferentes valores de umbral utilizados para una prueba NGAL positiva y la variación en los sistemas de clasificación utilizados para determinar AKI(Lesión renal aguda)(KDIGO, RIFLE y AKIN). La Tabla 1 describe las estimaciones de precisión diagnóstica agrupadas obtenidas de 22 estudios.
Parámetros clínicos
LRA(Lesión renal aguda)la incidencia y la gravedad se basaron en la estadificación KDIGO (pico AKI(Lesión renal aguda)estado durante la hospitalización), obtenido de una cohorte de 2012 de personas ingresadas de forma aguda en un hospital en la región Grampian de Escocia [1].
El impacto de la entrega temprana de un paquete de atención KDIGO en AKI(Lesión renal aguda)se asumió que era el obtenido de Meersch et al, un ensayo alemán de 276 pacientes con NephroCheck positivo, que informó una reducción del riesgo absoluto del 16,6 % (IC del 95 %: 5,5 a 27,99 %) en 72-h LRA(Lesión renal aguda)para pacientes tratados con un paquete de atención KDIGO en comparación con la atención estándar [20]. El estudio también proporcionó datos para permitir el cálculo del impacto del paquete de atención en AKI(Lesión renal aguda)severidad (estadificación KDIGO). No hubo datos comparables disponibles para las pruebas NGAL. El asesoramiento de expertos clínicos indicó que NGAL puede no detectar el estrés renal antes de que ocurra el daño. Por lo tanto, se asumió de manera conservadora que NGAL puede reducir la gravedad pero no puede prevenir AKI(Lesión renal aguda).
Los resultados de salud modelados en el hospital y después del alta asociados con cambios en AKI(Lesión renal aguda)gravedad (necesidad de UCI, mortalidad a los 90 días, duración de la estancia hospitalaria) se obtuvieron a partir de un nuevo análisis de los datos de observación publicados de N=17,630 pacientes admitidos en hospitales de Grampian (Escocia) en 2003, a quienes se les controlaba la función renal a través de un análisis de sangre, y se supone que tiene un alto riesgo de AKI(Lesión renal aguda)[18,21,22]. Aquellos con AKI(Lesión renal aguda), y aquellos clasificados con AKI más grave(Lesión renal aguda)tenían más probabilidades de necesitar atención en la UCI, tenían una estancia hospitalaria más larga y tenían un mayor riesgo de mortalidad de 90-días. Para aquellos con AKI(Lesión renal aguda), la probabilidad de desarrollar ERC se calculó utilizando los cocientes de riesgos instantáneos de una revisión sistemática y un metanálisis recientes [23].
El efecto modelado sobre los resultados de evitar o reducir la gravedad de la LRA(Lesión renal aguda)a través de las pruebas puede confundirse con las características subyacentes del paciente. Por lo tanto, según el asesoramiento de expertos clínicos y la literatura publicada [20, 23,24], asumimos que AKI(Lesión renal aguda)la mitigación/prevención conduce al impacto total observado en la reducción del riesgo de ERC obtenido a partir de los datos de la cohorte de Grampian [23], alguna mejora (la mitad del efecto observado) en la necesidad de UCI y LOS hospitalarios y ninguna mejora (ninguno de los efectos observados) en Mortalidad 90-día [20, 24]. La medida en que las asociaciones observadas son causales sigue siendo incierta. Por lo tanto, la proporción del tamaño del efecto aplicado en el modelo varía en los análisis de escenarios.
Para el modelo de cohorte de Markov, la proporción que comienza en el estado de ERC se calculó en función de la prevalencia de ERC (11,05 por ciento del conjunto de datos de Grampian) y la LRA del hospital(Lesión renal aguda)gravedad. La cohorte restante sin ERC inicial experimentó un riesgo continuo de desarrollar ERC en los siguientes ciclos[10]. Las probabilidades de transición restantes se obtuvieron de un estudio de cohortes multicéntrico sueco, el ensayo SHARP, los datos del registro escocés y el Registro renal del Reino Unido [17, 25-27].
tabla 1Datos de sensibilidad y especificidad obtenidos de la revisión sistemática
Costos
Los costos de la perspectiva del NHS incluyen los costos de los kits de prueba, el tiempo del personal, el uso de recursos hospitalarios hasta el día 90 (esto incluyó un número total de días en una sala de hospital y UCI desde el punto de admisión índice hasta el día 90), uso de recursos hospitalarios después día 90 (incluidos los costos hospitalarios a más largo plazo posteriores al alta de la sala de hospital/UCI) y los costos a largo plazo de la ERC a lo largo de la vida.
Los costos de las pruebas de biomarcadores incluyeron analizadores, equipos, mantenimiento, consumibles, tiempo del personal y capacitación. Los costos se basaron en los datos proporcionados por el fabricante, la opinión de expertos clínicos y los costos unitarios del tiempo del personal (archivo adicional, tabla 2). Se brindaron tres días adicionales de un paquete de atención preventiva KDIGO a todos los pacientes que dieron positivo en la prueba. Esto consistió en la evitación de agentes nefrotóxicos, la suspensión de ciertos medicamentos (IECA y ARB), el control regular de la creatinina sérica y la producción de orina, evitando la hiperglucemia, evitando el radiocontraste y un control hemodinámico intenso. Esto se costó en E106.36, según las pautas NICE para prevenir AKI(Lesión renal aguda),e incluyó los costos del tiempo del nefrólogo y el farmacéutico, los líquidos intravenosos y la revisión clínica de los medicamentos, incluidos los para la presión arterial (inhibidores de la ECA, ARB) [9]. Los costos de LOS en una sala de hospital, UCI y parto en TRS se basaron en los costos de referencia del NHS [28].
tabletas de bioflavonoides
Los costos de los estados de salud de Markov para aquellos sin ERC, incluyeron el seguimiento ambulatorio, como un promedio de aquellos que recibieron y no recibieron atención en la UCI como parte de su ingreso índice [25]. Los costos restantes del estado de salud se obtuvieron del ensayo SHARP, incluidas las admisiones de pacientes ambulatorios, de día y de hospitalización [17]. Los costos de medicamentos adicionales (inmunosupresores para un paciente trasplantado, ESA para pacientes en diálisis y medicamentos para la presión arterial para pacientes en diálisis) se obtuvieron de la literatura, la guía NICE y el BNF [16, 29-31]. Todos los costos se incorporaron en los valores de 2017/18 y se inflaron cuando fue necesario utilizando la herramienta en línea del grupo de métodos económicos Cochrane y Campbell [32].
Tabla 2Resultados de rentabilidad del caso base
Años de vida ajustados por calidad (AVAC)
Los AVAC combinan la duración (que representa la mortalidad) y la calidad de vida en una sola medida para usar en la toma de decisiones. Los datos de utilidad se obtuvieron de una versión actualizada de la revisión sistemática publicada por Hall et al. [10]. Para la fase aguda del árbol de decisiones, no se identificaron nuevos estudios de utilidad. Por lo tanto, las utilidades de Hall et al. fueron usados. La revisión identificó varios valores de utilidad del estado de salud para los estados posteriores al alta [33], ERC [34], ESRD [34] y diálisis [35]. Cuando había varios estudios de servicios públicos disponibles, priorizamos aquellos que usaban EQ-5D con un conjunto de valores del Reino Unido y tamaños de muestra más grandes. Todas las utilidades utilizadas en el modelo se ajustaron por edad y sexo para permitir que la calidad de vida se redujera naturalmente con el tiempo y para reconciliar las características del estudio fuente con las características de la cohorte modelada [36, 37].
Análisis
El modelo de decisión se analizó probabilísticamente mediante simulación Monte Carlo, con 1000 sorteos aleatorios. Los costes y QALY acumulados más allá del primer año se descontaron al 3,5 % anual[38]. Se calcularon las razones incrementales de costo-efectividad (ICER, por sus siglas en inglés) para cada prueba en comparación con la siguiente mejor alternativa, excluyendo aquellas que eran más costosas y menos efectivas que una alternativa (dominada). La incertidumbre se ilustró utilizando curvas de aceptabilidad de rentabilidad (CEAC) y se llevó a cabo una amplia gama de análisis de escenarios para explorar el impacto de los supuestos clave en la ICER. Se realizaron análisis de subgrupos para explorar la rentabilidad al parametrizar el modelo utilizando datos de precisión diagnóstica de varios subgrupos predefinidos (solo atención crítica, solo poscirugía cardíaca) (ver archivo adicional, tablas 5 y 6).
El valor esperado de la información perfecta (EVPI) y el valor esperado de la información perfecta de los parámetros (EVPPI) se calcularon para la comparación de modelos de NephroCheck frente a la atención estándar utilizando la herramienta Sheffield Accelerated Value of Information (SAVI) [39, 40]. En este caso, EVPI ayuda a establecer el valor económico de la investigación futura (por ejemplo, un nuevo ensayo aleatorio) que podría ayudar a informar la rentabilidad de NephroCheck frente a la atención estándar al comparar el valor de decisión con información actual y perfecta. Dado un EVPI positivo que indica que la investigación futura vale la pena, luego usamos el análisis EVPPI para identificar áreas de investigación, específicamente parámetros del modelo, donde se debe priorizar la investigación futura para tener el mayor impacto en la reducción de la incertidumbre de decisión [39]. Para completar los cálculos de EVPI y EVPPI, se supuso que el tamaño de la población objetivo era el número de LRA(Lesión renal aguda)episodios en Inglaterra en 2018 (564,738) [26], y se asumió que la duración del tiempo en el que la tecnología es relevante es de 10 años [39].
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