Segunda parte Los polimorfismos genéticos de MnSOD modifican los impactos de la melamina ambiental sobre el estrés oxidativo y la lesión renal temprana en pacientes con urolitiasis cálcica

Resultados

De los 309 pacientes del estudio, 302 tenían datos de polimorfismos genéticos. Había 226 hombres y 76 mujeres, con una edad media de 54,5 ± 12,9 años. En total, 156 participantes (51,7 por ciento) presentaron primeros episodios de cálculos y 194 (64,2 por ciento) presentaron cálculos únicos (Tabla 1). Los niveles medios de los biomarcadores en orina fueron 1,26 µg/mmol Cr para melamina, 0,24 µmol/mmol Cr para MDA, 5,78 mg/g Cr para 8-OHdG y 0,86 UI/mmol Cr para NAG, que fueron los valores utilizados para dicotomizar los niveles en alto y bajo para análisis posteriores (Tabla 1).

En la Tabla 2 se muestran cinco SNP de genes de enzimas antioxidantes (MnSOD, GPX1 y CAT), todos los cuales se ajustan al equilibrio de Hardy-Weinberg. Debido a que los raros homocigotos de GPX1-rs1800668 y CAT-rs1001179 solo tenían un caso, se combinaron con heterocigotos para los análisis posteriores (Tablas 3, 4 y S2–S5).

En MnSOD-rs4880, los sujetos que portaban el alelo T tenían un riesgo significativamente mayor de tener niveles altos de MDA que los que portaban el alelo C (odds ratio (OR)=1.80, IC del 95 por ciento=1. 11-2,92) (tabla 3). En MnSOD-rs5746136, los sujetos que portaban el genotipo GG tenían un riesgo 1.99-veces mayor de tener niveles altos de NAG (95 % IC=1.00–3.99) en comparación con aquellos con el Genotipo AA (Cuadro 4). No hubo relaciones significativas entre cinco SNP de genes de enzimas antioxidantes y 8-OHdG (Tabla S2). Los análisis de sensibilidad utilizando un nuevo método de estandarización ajustada por covariables más el ajuste de creatinina encontraron resultados similares (Tablas S3–S5).

La Tabla 5 muestra los efectos de MnSOD-rs4880 combinados con niveles altos y bajos de melamina en la orina sobre el riesgo de niveles altos de MDA (mayor o igual al 50 por ciento vs.<50%). Subjects who carried the T allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high MDA levels than those who carried the C allele and had low melamine levels (adjusted OR = 3.60, 95% CI = 1.79–7.22), after adjusting for age, sex, BMI, educational level, personal habits, clinical stone characteristics, and comorbidities. Dichotomized urinary MDA levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained the same (Table 5). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S6).

La Tabla 6 muestra los efectos de MnSOD-rs5746136 combinados con niveles de melamina en orina sobre el riesgo de niveles altos de NAG (mayor o igual al 50 por ciento vs.<50%). Subjects who carried the G allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high NAG levels than those who carried the A allele and had low melamine levels (adjusted OR = 1.73, 95% CI = 1.04–2.89) in the fully adjusted model. Dichotomized urinary NAG levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained consistent (Table 6). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S7).

Discusión

Previamente se encontró un mayor riesgo de estrés oxidativo y lesión tubular renal en pacientes adultos con urolitiasis cálcica expuestos a melamina ambiental [14,16]. En esa misma población, el estudio actual encontró que dos SNP del gen de la enzima antioxidante, MnSOD, modificaron el efecto de la exposición a la melamina sobre esos riesgos. Junto con niveles altos de melamina en orina (mayores o iguales al 50 por ciento), los sujetos que portaban el alelo T de MnSOD-rs4880 tenían un riesgo aún mayor de niveles altos de MDA en orina, un biomarcador de estrés oxidativo, en comparación con los portadores del alelo C ( OR ajustado=3.60, IC del 95 por ciento=1.79–7.22 vs. 1.65, IC del 95 por ciento=0.62–4.37) (Tabla 5). Además, los sujetos que portaban el alelo G de MnSOD-rs5746136 también tenían un riesgo aún mayor de niveles elevados de NAG en la orina, un biomarcador de lesión tubular renal, que los portadores del alelo A (OR ajustado=1.73, IC del 95 por ciento { {25}}.04–2.89 vs. 1.02, IC del 95 por ciento=0.59–1.77) (Tabla 6).

La melamina se usa ampliamente en la producción de laminados, plásticos, pegamentos, adhesivos y recubrimientos, y sus derivados también se usan en retardantes de llama y aislamiento [31]. Debido a su resiliencia, peso ligero y bajo costo, la melamina también se usa ampliamente como sustituto de la porcelana en la producción de vajillas y utensilios para alimentos [31]. Nuestros primeros estudios encontraron que la vajilla hecha con melamina podría filtrar cantidades sustanciales de melamina, especialmente en sopas muy ácidas o sopas servidas a altas temperaturas, lo que las convierte en una fuente importante de exposición ambiental a la melamina [32,33]. Además de nuestro propio estudio in vitro utilizando células HK-2 tubulares proximales renales humanas, varios estudios han encontrado que la melamina podría aumentar las ROS e inducir lesiones en otras líneas celulares de riñón, incluida una línea celular epitelial de riñón de rata (NRK{{ 6}}e células) [34] y una línea celular de riñón embrionario humano [35]. Además, se ha descubierto que varios antioxidantes extrínsecos, como la catequina [36] y la miel de abeja [37], revierten las ROS inducidas por la melamina y previenen una mayor nefrotoxicidad en modelos animales.

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El estudio actual encontró que dos SNP de MnSOD, rs4880 y rs5746136, modificaron los efectos de la exposición a la melamina sobre el riesgo de estrés oxidativo y lesión tubular renal, respectivamente. MnSOD es una enzima clave que se encuentra en nuestros sistemas de defensa antioxidantes y el miembro más importante de la familia de superóxido dismutasa que se sabe que desempeña un papel crucial en el control de los radicales superóxido mitocondriales [18]. Se ha descubierto que el estrés oxidativo en las mitocondrias juega un papel vital en la patogénesis de la enfermedad y lesión renal [18]. MnSOD-rs 4880 está presente en el exón 2 y sustituye a C > T en la posición 2734, cambiando el aminoácido de alanina (Ala) a valina (Val) en la posición 16 [19,20 ]. La presencia del alelo T (Val) conduce a la producción de ARNm inestable y reduce el transporte de la enzima a la matriz mitocondrial, reduciendo su función antioxidante [19]. Este estudio encontró que los sujetos que portaban el alelo T tenían un riesgo significativamente mayor de MDA urinario alto, un biomarcador de estrés oxidativo, que aquellos que portaban el alelo C. En un estudio reciente de casos y controles de 256 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) subyacente a la hemodiálisis y 374 controles, se encontró que los sujetos con el genotipo TT tenían niveles séricos de MDA significativamente más altos que aquellos con el genotipo CC (2.57 ± 0.79 vs. 2,17 ± 0,78 mmol/L, p < 0,05) [38]. Ese estudio también encontró que el genotipo TT es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ESRD [38]. En un estudio de cohorte prospectivo de 185 pacientes con enfermedad renal crónica seguidos hasta 12 meses, se encontró que los sujetos con genotipos TT y CT tenían una mayor disminución de la función renal que aquellos con el genotipo CC [20]. En otro estudio de cohorte prospectivo (estudio SURGENE) de 340 pacientes con diabetes tipo 1 seguidos hasta diez años, el alelo T se asoció con una mayor incidencia de eventos renales (nuevos casos de nefropatía incipiente o la progresión a un estadio más grave de nefropatía) y con una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada durante el seguimiento [39].

MnSOD-rs5746136 se encuentra 65 pb aguas abajo del sitio poli(A) y cerca de las secuencias de elementos de transcripción SP1 y NF-kB, que pueden desempeñar un papel en la regulación de la expresión del gen MnSOD [40]. El estudio actual encontró que los sujetos que portaban el alelo G de MnSOD-rs5746136 tenían un riesgo significativamente mayor de NAG urinario alto, un biomarcador de lesión tubular renal, que los que portaban el alelo A. Este SNP también se ha relacionado con varias enfermedades asociadas con el estrés oxidativo. En un estudio de casos y controles reciente de 100 niños chinos con la enfermedad de Kawasaki y 102 controles sanos, los sujetos con el alelo A tenían 0.558-veces menor riesgo (95 por ciento IC=0.371–0.838) de enfermedad de Kawasaki que aquellos con el alelo G. En otro estudio de casos y controles de 164 pacientes turcas con síndrome de ovario poliquístico y 148 controles sanos, los sujetos con genotipos GG y AG tuvieron un aumento de 2.95-veces en el riesgo (95 por ciento IC: 1.2–3.1) de tener síndrome de ovario poliquístico. síndrome de ovario en comparación con aquellos con el genotipo AA [41]. Sin embargo, en el estudio SURGENE, que siguió a 340 pacientes caucásicos con diabetes tipo 1 durante un máximo de diez años, se informó que los sujetos con el alelo G tenían un riesgo significativamente menor de tener nefropatía establecida o avanzada en comparación con aquellos con el alelo A (O :0,30, IG del 95 %=0,11–0,72) al final del seguimiento [39]. Se necesitan más estudios para dilucidar el papel de MnSOD-rs5746136 en el riesgo de enfermedades renales, incluida la formación de urolitiasis y el deterioro de la función renal en poblaciones de diferentes antecedentes clínicos y étnicos.

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Tradicionalmente, la melamina se consideraba una sustancia química relativamente segura. Después de los escándalos de la leche y los alimentos tóxicos, la OMS y la FDA de los EE. UU. redujeron su ingesta diaria tolerable recomendada (IDT) de melamina a 200 y 63 µg por kg de peso corporal por día (µg/kg{ {2}}bw/día), respectivamente [31]. Recientemente, evaluamos el límite inferior unilateral del 95 por ciento de la dosis de referencia (BMDL) de la exposición a la melamina, teniendo en cuenta una respuesta de referencia de 0,10 en dos poblaciones humanas vulnerables, pacientes con urolitiasis de calcio y pacientes con enfermedad renal crónica temprana [31,42] . Se concluyó que ambos BMDL deben reducirse a 4,89 µg/kg_bw/día y 0,74 a 2,03 µg/kg_bw/día, respectivamente, para proteger a los pacientes con urolitiasis cálcica y enfermedad renal crónica temprana. pacientes de un mayor deterioro de la función renal [31,42]. Ambos BMDL simulados para el umbral de exposición a la melamina en esas poblaciones susceptibles fueron mucho más bajos que los TDI actuales recomendados por la OMS y la FDA de EE. UU. Estos hallazgos fueron respaldados por un análisis toxicológico que informó que se debe considerar una TDI más baja de melamina a 8,1 µg/kg_bw/día para la población general [43]. Este estudio encontró que dos SNP de MnSOD, rs4880 y rs5746136, modifican los riesgos de estrés oxidativo y lesión tubular renal, respectivamente. Además, refuerzan los riesgos de la melamina sobre biomarcadores urinarios elevados de estrés oxidativo (MDA) y lesión tubular renal (NAG), respectivamente. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que los factores genéticos pueden influir en el estrés oxidativo inducido por la melamina y el daño renal. Por lo tanto, en el futuro, es posible que sea necesario tener en cuenta los factores genéticos al evaluar la TDI humana, especialmente en poblaciones vulnerables. Además, es importante prevenir la exposición ambiental a la melamina, por ejemplo, evitando el uso de vajillas hechas con melamina, especialmente cuando contienen sopas muy ácidas o a alta temperatura [32,33]. Se encontró que una intervención conductual para disminuir el uso de vajillas hechas con melamina previene efectivamente la exposición a la melamina del medio ambiente [44]. Otros estudios también informaron que los productos naturales como la catequina [36] y la miel de abeja [37] podrían revertir las ROS inducidas por la melamina y prevenir una mayor nefrotoxicidad. Los efectos de otros productos naturales o suplementos de extractos de plantas están justificados para una mayor investigación [45,46].

Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, solo medimos los niveles de melamina en base a muestras de orina matutina de la primera evacuación de un punto. Aunque anteriormente encontramos buenas correlaciones entre los niveles de melamina en la primera orina de la mañana y la excreción total de melamina en la orina de las 24 horas previas [7,11], es posible que estas mediciones no representen completamente la exposición a largo plazo a la melamina de los participantes. En segundo lugar, no evaluamos los análogos de la melamina, especialmente el ácido cianúrico u otras nefrotoxinas ambientales, como el plomo y el cadmio. Es posible que sea necesario realizar más estudios para dilucidar sus posibles efectos sinérgicos sobre los resultados adversos de los riñones. En tercer lugar, no evaluamos los SNP de otros genes SOD como Cu/ZnSOD y sus impactos en la función mitocondrial. Es posible que sea necesario realizar más estudios para dilucidar sus posibles relaciones.

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Conclusiones

Se encontró que dos SNP, rs4880 y rs5746135, de MnSOD modifican los riesgos de estrés oxidativo y lesión tubular renal, respectivamente, en pacientes adultos con urolitiasis cálcica. Su presencia aumentó el riesgo que ya presentaban los altos niveles de melamina en la orina en la misma población, lo que respalda la hipótesis de que los factores genéticos pueden influir en el estrés oxidativo inducido por la melamina y el daño renal. Es posible que las evaluaciones futuras deseen tener en cuenta estos SNP al establecer una TDI para la melamina, especialmente en poblaciones vulnerables. Se necesitan más estudios de diferentes poblaciones étnicas para confirmar nuestros resultados preliminares.

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Chia-Chu Liu 1,2,3,4, Chia-Fang Wu 1,5, Yung-Chin Lee 2,3,6, Tsung-Yi Huang 2, Shih-Ting Huang 1,7, Hsun-Shuan Wang 6, Jhen-Hao Jhan 6 , Shu-Pin Huang 2,3, Ching-Chia Li 2,3, Yung-Shun Juan 2,3 , Tusty-Jiuan Hsieh 1,7 , Yi-Chun Tsai 1,8,9, Chu- Chih Chen 1,10 y Ming-Tsang Wu 1,11,12,13

1 Centro de Investigación de Medicina Ambiental, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán; ccliu0204@gmail.com (C.-CL); cfwu27@nuu.edu.tw (C.-FW); u107800006@kmu.edu.tw (S.-TH); hsiehjun@kmu.edu.tw (T.-JH); 920254@kmuh.org.tw (Y.-CT); ccchen@nhri.edu.tw (C-CC)

2 Departamento de Urología, Hospital de la Universidad Médica de Kaohsiung, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán; 890197@kmuh.org.tw (Y.-CL); 970417@kmuh.org.tw (T.-YH); shpihu@kmu.edu.tw (S.-PH); 850144@kmuh.org.tw (C.-CL); 840066@kmuh.org.tw (Y.-SJ)

3 Departamento de Urología, Facultad de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

4 Departamento de Urología, Hospital de Pingtung, Ministerio de Salud y Bienestar, Ciudad de Pingtung 900, Taiwán

5 Programa de Maestría Internacional en Medicina Traslacional, Universidad Nacional Unida, Miaoli 360, Taiwán

6 Departamento de Urología, Hospital Municipal Siaogang de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 812, Taiwán; 940199@kmuh.org.tw (H.-SW); 1030398@kmuh.org.tw (J.-HJ)

7 Instituto de Posgrado en Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

8 Departamento de Medicina Interna, Divisiones de Nefrología y Medicina General, Hospital Universitario Médico de Kaohsiung, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

9 Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

10 División de Bioestadística y Bioinformática, Instituto de Ciencias de la Salud de la Población, Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Miaoli 350, Taiwán

11 Medicina Ambiental y Ocupacional e Instituto de Graduados en Medicina Clínica, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

12 Departamento de Medicina Familiar, Hospital de la Universidad Médica de Kaohsiung, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán

13 Departamento de Salud Pública, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Médica de Kaohsiung, Ciudad de Kaohsiung 807, Taiwán