Parte 1: Funcionalización a medida de fenoles naturales para mejorar la actividad biológica

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Resumen: fenolesestán muy extendidos en la naturaleza, siendo los principales componentes de varias plantas y aceites esenciales. Antimicrobiano de los fenoles naturales,antibacteriano, antioxidanteLas propiedades nutricionales, farmacológicas y farmacológicas están, en la actualidad, bien establecidas. Por ello, dado su peculiar papel biológico, actualmente se están realizando numerosos estudios para superar sus limitaciones, así como para potenciar su actividad. En esta revisión, se examina críticamente la funcionalización de fenoles naturales seleccionados, destacando principalmente su bioactividad mejorada después de las transformaciones químicas adecuadas. En particular, se explora la funcionalización de los monofenoles, difenoles, fenoles lipídicos, ácidos fenólicos, polifenoles y derivados de curcumina más abundantes de origen natural.

Palabras clave: carvacrol; timol; eugenol; resveratrol; hispolon; hidroxitirosol; fenoles lipídicos; ácidos fenólicos; polifenoles; curcumina

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1. Introducción

Naturalfenoles, principalmente de origen vegetal, están recibiendo una atención cada vez mayor, a medida que aumenta el conocimiento de su actividad biológica.

En los últimos años, aparecieron muchas revisiones sobre perfiles fenólicos de plantas y/o aceites esenciales, evidenciando propiedades antimicrobianas, antibacterianas [1-4], antioxidantes [5-10], así como farmacológicas [{{ 4}}] y propiedades nutricionales [19-21], junto con un libro muy informativo [22]. Dada su importancia, los estudios se dirigieron a la mejora de plantas capaces de aumentar el contenido de fenoles bioactivos [23]. La investigación en el campo continúa, y más y más plantas son investigadas por su contenido fenólico y bioactividad relacionada [24-41]. losantioxidanteLa actividad de los fenoles naturales se ha relacionado con su capacidad de eliminación de radicales libres [42]. Particularmente interesante es la posibilidad de encapsular fenoles, así como otros compuestos naturales, en biopolímeros de quitosano [43] o en -ciclodextrina [44].

Cabe señalar que la aplicación de modernas técnicas extractivas [45-52] hace que la determinación de compuestos fenólicos en matrices vegetales sea más accesible y completa.

Se informan nuevas aplicaciones de fenoles naturales en diferentes campos en la acuicultura de peces [53], el rendimiento deportivo [54], la gelatina de pescado y la gelatina de la modificación de la piel bovina mediante la reticulación con ácidos fenólicos naturales [55,56]. Las tecnologías de extracción avanzadas permitieron el uso de extractos fenólicos de algunas plantas para la conservación de alimentos [57-60]. Además, las aplicaciones tecnológicas están cada vez más disponibles, comoantibacterianopelículas a base de celulosa/especies fenólicas |61l, películas de envasado antimicrobianas basadas en la nanoencapsulación de aceites bioactivos mediante polimerización en emulsión [62], espumas fenólicas resistentes al fuego [63] y compuestos reforzados con fibra natural con aglutinante de lignina y fenol [64] .

Aunque fuera del alcance de la presente revisión, vale la pena señalar el uso de compuestos fenólicos naturales como componentes básicos para obtener materiales funcionales [65] o como antioxidantes para biodiesel [66].

Con tanta información recopilada y disponible, el siguiente paso fue el esfuerzo por comprender los factores estructurales responsables de la bioactividad, examinando la relación estructura-actividad de los compuestos fenólicos antioxidantes [67,68].

Desde el punto de vista químico, puede ser interesante buscar la derivatización química de los fenoles naturales que conduzca a una actividad biológica eventualmente mejorada. De hecho, el tratamiento con diazometano de extractos fenólicos condujo a derivados más adecuados como antioxidantes para alimentos lipofílicos [69]. Teniendo en cuenta la importancia para la salud humana, se discutieron métodos representativos para modificar químicamente los fenoles naturales [70], así como también se informaron revisiones de modificación enzimática [71] y de ingeniería metabólica para la biosíntesis microbiana de compuestos naturales, entre los que se encuentran los fenoles [72]. .

En la presente revisión, nuestro objetivo es dar una imagen general de la situación, reportando fenoles naturales modificados químicamente y comparando sus desempeños con los de los compuestos originales. El número de fenoles naturales aislados y bioactivos es enorme y cada vez mayor, por lo que nuestra atención se centra principalmente en los más abundantes en la naturaleza. Además, los polímeros fenólicos no se discuten ya que merecen una revisión por separado, dada su creciente importancia. Se considera literatura publicada desde 2000 hasta principios de 2021.

2. Monofenoles

La funcionalización de monofenoles está atrayendo el interés de un número creciente de investigadores ya que la síntesis de nuevos derivados biológicamente activos a partir de compuestos naturales es una herramienta competente para mejorar sus propiedades. De hecho, la funcionalización personalizada es una estrategia valiosa para superar las debilidades naturales de los fenoles, como la toxicidad y la baja solubilidad en agua, así como para suavizar sus fuertes fragancias, que a menudo limitan su aplicación [73-78].

Como ejemplo, elantioxidantela actividad del tirosol (2-(4-hidroxifenil)-etanol), que es un fenol abundante en el aceite de oliva, responsable de las propiedades beneficiosas del aceite [79], puede mejorarse sensiblemente a través de la esterificación del hidroxilo alcohólico grupo con diferentes ácidos fenólicos (Esquema 1)[80]. Análogamente, la hidroarilación con ésteres cinámicos mejora las propiedades antioxidantes del tirosol, especialmente en presencia de grupos hidroxilo adicionales en el anillo aromático de la fracción ácida (Esquema 1) [81].

No obstante, considerando su abundancia en la naturaleza, examinamos en detalle la funcionalización de carvacrol, timol y eugenol, ya que se encuentran entre los fenoles más extendidos en la naturaleza, generalmente responsables de propiedades beneficiosas para las plantas.

2.1. Car~acrol

El carvacrol (5-isopropil-2-metilfenol) es un compuesto monoterpenoide fenólico y es un componente principal de los aceites esenciales de orégano y tomillo. Junto con su isómero, el ti-mol (2-isopropil-5-metilfenol), es el principal ingrediente activo responsable de la actividad biológica de los aceites esenciales [82-84]. De hecho, las peculiares actividades antibacterianas, antifúngicas, antiinflamatorias, ansiolíticas y anticancerígenas del carvacrol están actualmente bien establecidas, y la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) ha aprobado su uso como aditivo en productos alimenticios.

No obstante, la investigación de nuevos análogos de carvacrol está inspirando actualmente a varios grupos de investigación, con el objetivo de ampliar la aplicación potencial del compuesto [85]. La funcionalización de carvacrol generalmente ocurre en el resto -OH; de hecho, se puede encontrar en la literatura una amplia variedad de ésteres de carvacrol sintéticos. Obviamente, a través de la esterificación de fenol, se puede acceder a diversos productos funcionalizados [86], para explorar en varias áreas. Por ejemplo, el acetato de carvacrol mostró efectos antiinflamatorios 87, antinociceptivos [87], antioxidantes [88] y antifúngicos [89] significativos. También se puede utilizar en el tratamiento de los trastornos de ansiedad [90] y como agente acaricida contra Rhipicephalus micro plus, una peligrosa garrapata del ganado que está causando importantes pérdidas económicas en la industria ganadera [91,92]. De manera similar, el propionato de carvacrol, obtenido por esterificación de carvacrol con cloruro de propionilo en presencia de trietilamina (TEA), mostró mayores efectos analgésicos, antiinflamatorios y antihiperalgésicos en comparación con el carvacrol puro [93]. Curiosamente, la esterificación con ácido -aminobutanoico protegido con Boc (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, se ha realizado con N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano (DCM)[94,95]. El éster correspondiente, obtenido tras la eliminación de Boc en condiciones ácidas, es un fármaco adecuado para diferentes aplicaciones farmacológicas. De hecho, puede modular los canales del receptor de potencial transitorio (TRP) y unirse a los receptores GABA, ejerciendo así altos efectos analgésicos y antiinflamatorios. Además, los ésteres de carvacrol que tienen ácidos cinámicos sustituidos con hidroxi son inhibidores eficientes de la tirosinasa [96].

Sin embargo, vale la pena mencionar que la esterificación no siempre es una estrategia exitosa para obtener derivados altamente efectivos. De hecho, la actividad antibacteriana de carvacrol contra S. mutans, S. aureus, B. subtilis, S. epidermidis y E. coli se redujo tras la esterificación con diferentes cloruros de acilo basados ​​en alquilo o arilo [97]. De manera similar, se han realizado varios intentos para mejorar aún más la actividad del carvacrol contra la enzima corismato mutasa de Mycobacterium tuberculosis: la acetilación o eterificación de un grupo -OH, o la introducción de diferentes sustituyentes (-Cl,-Br,-NO2) en los anillos aromáticos de carvacrol condujo a actividad antituberculosa insatisfactoria [98].

Por el contrario, varios ésteres de carvacrol y 4-bromocarvacrol con furano, tiofeno y piridina se han sintetizado y examinado como agentes antifúngicos (Esquema 2)[991].

Las diferentes unidades heterocíclicas influyen sensiblemente en la actividad del carvacrol: los ésteres con ácidos de furano y tiofeno son más activos que el carvacrol frente a R. solani, mientras que los ésteres de piridina de 4-bromocarvacrol mostraron una actividad antifúngica mejorada frente a P.oryzae.

Los ésteres de sulfonato de carvacrol, obtenidos al tratar el carvacrol con hipoclorotionito de triclorometilo (ClSCCl3) en presencia de TEA, son agentes antibacterianos notables, siendo 40 veces más efectivos que el carvacrol frente a S. epidermidis y 8 veces más activos frente a P. aeruginosa [100] . Además, el 4-clorocarvacrol, obtenido mediante la oxicloración de carvacrol en ácido acético, con catalizadores de LiCl y CuCl2, en atmósfera de O2, mostró buena actividad contra varias cepas bacterianas. En particular, es mucho más efectivo que su precursor contra P. aeruginOSa [101].

Recientemente, se sintetizaron veinte profármacos de ésteres de aminoácidos diferentes de carvacrol, con el objetivo de mejorar la solubilidad del carvacrol en el agua y preservar sus propiedades antimicrobianas[102]. CAR-1 es muy eficaz para inhibir el crecimiento de C. albicans, mientras que C. tropicalis y C. glabrata fueron inhibidas con éxito por CAR-2 (Esquema 3). Es importante destacar que CAR-1 y CAR-2 no demostraron ser citotóxicos en las concentraciones adoptadas.

De manera similar, se han sintetizado diez cofármacos de carvacrol, obtenidos a través de la esterificación de carvacrol con aminoácidos que contienen azufre [103]. Aunque dichos compuestos mostraron una toxicidad reducida con respecto al carvacrol, su actividad antimicrobiana fue más pobre. Sin embargo, CAR-3 (Esquema 4) es más efectivo que el fenol libre correspondiente para afectar la biopelícula madura de E.coli. De hecho, la conjugación de carvacrol con Ac-Cys(Allyl)-OH es crucial para promover la permeabilización y la desestabilización de la membrana bacteriana, asegurando así la reducción de la formación de biopelículas. Los estudios farmacocinéticos también revelaron una buena estabilidad de CAR-3 al pH del estómago, en presencia de pepsina y pancreatina, lo que sugiere que después de la administración oral, CAR-3 puede atravesar el estómago y absorberse en el intestino. , liberando carvacrol después de la hidrólisis enzimática.

Un enfoque más avanzado se relacionó con el anclaje de carvacrol sobre una superficie de oro, para desarrollar capas antimicrobianas[104]. De hecho, la funcionalización de carvacrol en el grupo fenólico se realizó para obtener un éster de carvacrol y un éter, con un grupo terminal a-NH (Esquema 5). Este último podría unirse covalentemente a una superficie de oro debidamente modificada. Así, se evaluó la actividad antifúngica de las superficies de Au funcionalizadas con carvacrol contra C. albicans y se observó más del 75 por ciento de inhibición para el derivado éster, mientras que se alcanzó una inhibición del 65 por ciento con el éter. Cabe destacar que la actividad fungicida se mantuvo después de un mes de almacenamiento a 4 grados.

Junto a los derivados de éster de carvacrol, los éteres también se han estudiado ampliamente a lo largo de los años para implementar aplicaciones de carvacrol [105,106]. En particular, se han explorado varios éteres de carvacrol en el tratamiento de la infección bacteriana por H. pylori y como agentes antiproliferativos contra líneas celulares de adenocarcinoma gástrico humano, con resultados prometedores [107]. De manera similar, un derivado de metronidazol carvacrol éter ha mostrado una notable actividad contra dos cepas de H. pylori y una cepa de Clostridium perfringens (Esquema 6) [108].

Los éteres propílico, butílico, octílico y bencílico de carvacrol demostraron la capacidad de reducir la fertilidad y la viabilidad de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster después de la administración oral o la exposición por inhalación [109]. Además, se han sintetizado diferentes éteres etílicos de carvacrol sustituidos con 4-oxobutanoato p de alquilo (Esquema 7) y evaluados como inhibidores de la tirosinasa, que son moléculas valiosas en medicina, agricultura y cosmética debido a su capacidad para controlar la sobreproducción de melanina [110]. ]. Los datos mostraron que los éteres sintéticos eran más efectivos para inhibir la tirosinasa con respecto al compuesto original.

Los estudios de acoplamiento demostraron que el derivado de carvacrol CAR-4(Scheme8) es un agente antipalúdico prometedor [111]. En particular, CAR-4 interactúa con los residuos de aminoácidos en el bolsillo de unión de la proteasa del parásito P. falciparum, un objetivo común para los medicamentos contra la malaria. Por tanto, CAR-4 se sintetizó a partir de carvacrol y bromuro de propargilo en presencia de K2CO3. El alquino resultante se hizo reaccionar con p-metoxifenilazida en presencia de una sal de Cu(I) y ascorbato de sodio en THF/H2O2, para formar el producto de cicloadición [3 más 2] (Esquema 8). CAR-4 mostró una alta actividad antipalúdica, con un valor IC50 de 8,8 μM. Las pruebas in vivo mostraron una reducción significativa de parásitos hasta 8 días, lo que convierte a CAR-4 en un líder potencial contra la proteasa objetivo.

Se probaron derivados de oxipropanolamina de carvacrol para evaluar su aplicación en diferentes enfermedades (Esquema 9)[113]. En particular, se evaluaron sus efectos inhibidores hacia diferentes tipos de enzimas anhidrasa carbónica, -glucosidasa y acetilcolinesterasa y los resultados mostraron una muy buena inhibición. efecto, incluso mayor que el de los compuestos de referencia. Por lo tanto, tales derivados de carvacrol sintéticos pueden explotarse adicionalmente como agentes diuréticos, antiepilépticos, antiglaucomatosos, antidiabéticos y antiinflamatorios en el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales, y en trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer.

El 3-derivado de carbamato de fluorofenilo de carvacrol (CAR-5, sintetizado a partir de la reacción entre carvacrol con3-isocianato de fluorofenilo en DCM, Esquema 10) es 130-veces más activo en comparación con carvacrol en la inhibición de la acetilcolinesterasa y 400- veces más eficaz en la inhibición de la butirilcolinesterasa, con una muerte celular insignificante [114]. Más interesante aún, una serie de derivados de carvacrol amida se han examinado frente a las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa [115]. El derivado de carvacrol modificado con un resto de quinolina (CAR-6, esquema 10) es 149- veces más eficaz que el carvacrol para inhibir la acetilcolinesterasa y más de 8000- veces más eficaz para inhibir la butirilcolinesterasa. La mayor actividad en comparación con carvacrol se relacionó con la presencia del núcleo de quinolina aromática heterocíclica que puede interactuar con los residuos de aminoácidos en el sitio activo de la enzima a través de interacciones T-7T.

El carvacrol funcionalizado con ácido sulfónico, sintetizado a través de la reacción de sulfonación aromática electrófila con H2SO concentrado, y la sal de potasio correspondiente, son agentes antibacterianos menos efectivos con respecto al carvacrol, pero su notable solubilidad en agua y olor reducido permiten su uso en la industria alimentaria para la conservación de productos alimenticios y para un aumento de la vida útil [116]. Una serie de interesantes análogos de carvacrol sustituidos de forma diferente, como los ésteres de sulfonato [117] (obtenidos por reacción con cloruro de etanosulfonilo o cloruro de arilsulfonilo en diclorometano, en presencia de TEA), dihidroxi-[118], acetohidrazona-[119], Los derivados de hidrazona, sulfonil hidrazona-[120] y sulfonamida-[121] carvacrol a base de hidrazida se han sintetizado y examinado por sus actividades antimicrobianas, antioxidantes y anticancerígenas. Los resultados sugieren que los compuestos sintetizados exhiben propiedades biológicas muy prometedoras en los campos estudiados, aunque su eficiencia no se comparó directamente con la del carvacrol. En un artículo reciente, el carvacrol se combinó con éxito con ftalocianinas[122]:3-nitrobenceno-1,2-dicarbonitrilo se hizo reaccionar inicialmente con carvacrol y luego el compuesto resultante se sometió a macrociclación bajo MW irradiación, para obtener la ftalocianina correspondiente, CAR-7 (Esquema 11).

Se evaluó la actividad antibacteriana fotodinámica de la ftalocianina sintetizada: tras la excitación con luz, la ftalocianina sustituida con carvacrol mostró una fotoinactivación aumentada a 100 uM con respecto a la ftalocianina sola de zinc(I). Se observó una menor toxicidad en la oscuridad en comparación con el carvacrol puro, probablemente debido a la menor penetración de la membrana bacteriana de la ftalocianina a granel con respecto al carvacrol. No obstante, se observó la menor fotoestabilidad del conjugado [122].

2.2.Tlymol

Junto al carvacrol, su isómero, el timol, se usa ampliamente como ingrediente activo antibacteriano, antifúngico, antioxidante y antiinflamatorio en varios productos, así como también como conservante de alimentos [84,123].

De hecho, a lo largo de los años se han propuesto varios derivados de timol naturales y sintéticos para ampliar aún más su aplicación a nivel industrial[124-126].

Se han sintetizado y evaluado bastantes derivados del timol para diferentes propósitos biológicos [86,127-130]. La funcionalización del timol mediante reacciones de esterificación o eterificación constituye uno de los enfoques más útiles para acceder a una amplia biblioteca de diferentes moléculas bioactivas. La esterificación del timol generalmente ocurre en condiciones clásicas, haciendo reaccionar el timol con el anhídrido o cloruro de acilo apropiado en presencia de una base. También se han propuesto procedimientos asistidos por MW en medio acuoso, para realizar reacciones en tiempos reducidos y con mejores rendimientos [131].

La acetilación del timol ha sido ampliamente estudiada, ya que el producto, es decir, el acetato de timol, es más efectivo que el timol contra hongos patógenos de plantas, como A. solani, B. cinerea, P. grisea y R. solami[89] y Gram- cepas bacterianas positivas como S.mutans, B.subtilis y S.epidermidis[97]. Se evaluó una actividad mayor o igual con respecto al timol para E.coli Gram-negativa, S. Typhimurium, P. aeruginosa y K.pneumonia [132]. Se han logrado mejoras similares en la acción antibacteriana con derivados de propanoato de timol y propanoato de metilo [97], mientras que la esterificación de timol con ácidos carboxílicos heteroaromáticos condujo a compuestos antifúngicos eficientes [99]. Además, en una selección de diferentes ésteres y éteres de timol sintéticos, el benzoato de timol mostró la potencia larvicida más alta en Aedes aegypti, que es un mosquito peligroso y vector del dengue y otras enfermedades en el mundo [133]. Es importante destacar que la protección del timol a través de la esterificación demostró ser eficaz para reducir la toxicidad del timol. De hecho, el acetato y el benzoato de timol son candidatos prometedores como fármacos antileishmaniacos, siendo menos tóxicos y más activos que el timol contra el parásito Leishmania infant umchagasi [134]. La acetilación de timol también se ha considerado eficaz en el tratamiento de la infección por nematodos gastrointestinales de pequeños rumiantes debido a la menor toxicidad del éster en comparación con el compuesto original, aunque el acetato de timol fue en realidad menos eficaz que el timol en estudios in vitro [135].

Los derivados de acrilato de timol se han sintetizado de acuerdo con un proceso de varios pasos (Esquema 12) [136].

Se realizó la esterificación del timol con ácido acrílico en presencia de DCC y una cantidad catalítica de DMAP en DCM. El producto obtenido se hizo reaccionar con benzaldehído sustituido con nitro en acetonitrilo seco, con el catalizador nucleofílico 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Las reacciones transcurrieron con buenos rendimientos y se obtuvo un producto con mayor actividad antileishmanial que el timol contra Leishmania amazonensis [136].

También se lograron resultados prometedores con la conjugación de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con timol, para prevenir reacciones adversas en la mucosa gastrointestinal, que son efectos secundarios típicos relacionados con el uso a largo plazo de AINE[137-140]. La formación de ulceración gástrica relacionada con la terapia con AINE generalmente se debe a la generación local de especies reactivas de oxígeno (ROS); por tanto, la introducción de componentes antioxidantes en la estructura de los AINE puede limitar tales efectos no deseados. En consecuencia, el producto de esterificación de timol con indometacina, etodolaco y ácido tolfenámico mostró una retención de la actividad farmacológica con respecto al fármaco original y una reducción significativa de los efectos secundarios ulcerogénicos del AINE correspondiente [137]. De manera similar, el timol se ha incluido en el fármaco ketoprofeno (ácido 2-(3-benzoilfenil)propanoico), a través de un espaciador de ácido glicólico (Esquema 13) [139].

El ketoprofeno modificado mostró mejores actividades analgésicas y antiinflamatorias y una toxicidad gastrointestinal reducida, demostrando así la gran ventaja de usar dichos profármacos para el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos.

Se ha explotado la conjugación de timol con diacereína (1,8-diacetoxi-3-carboxiantraquinona), un derivado de la antraquinona utilizado como fármaco antiartrítico, antiinflamatorio moderado, antipirético y analgésico. El enlace de la diacereína con el timol a través de la esterificación con DCC mejoró la lipofilia y la biodisponibilidad del fármaco, al tiempo que disminuyó el efecto irritante gástrico y mejoró la actividad antiinflamatoria [140].

Debido a su ya conocida actividad antioxidante e inhibidora de la tirosinasa de hongo, se han sintetizado ácidos benzoicos sustituidos y ácidos cinámicos con un resto de timol para descubrir nuevos inhibidores de tirosinasa efectivos [141-144]. Para ello se ha llevado a cabo la esterificación del timol, con ácidos benzoico o cinámico debidamente sustituidos, en presencia de TEA (Esquema 14).

Entre los compuestos probados, los derivados que poseen 4-ácido cinámico sustituido con hidroxilo son los más activos y tienen la máxima afinidad de unión con la proteína receptora [141,144]. Por lo tanto, los derivados sintetizados pueden servir como estructuras principales para desarrollar inhibidores de tirosinasa aún más efectivos.

2-Isopropoxi-1-isopropil-4-metilbenceno, obtenido por eterificación de timol con 2-cloropropano en presencia de TEA en éter dietílico, exhibió una actividad antibacteriana mejorada con respecto al timol contra E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa y K. pneumoniae[132]. Los interesantes derivados de la timoloxipropanolamina mostraron una poderosa actividad antibacteriana en diferentes bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, así como una buena inhibición de algunas enzimas metabólicas, como las isoenzimas I y I de las anhidrasas carbónicas humanas, la -glucosidasa y la acetilcolinesterasa [145]. También se han detectado mejoras de la actividad biológica del timol con glucósidos de timol.

La glicosilación es un método versátil que nos permite mejorar la hidrofilia de los compuestos orgánicos, ampliando también sus aplicaciones farmacológicas. Se han sintetizado y probado varios derivados de glucósidos de timol a lo largo de los años [146-148]. En particular, la actividad antifúngica in vitro de 2-isopropil-5-metilfenil-4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-aD -erythro-hex-2-enepiranósido(THY-1),2-isopropil-5-metilfenil-2,3-didesoxi- -D- eritrohex-2-enepiranósido (THY-2) y 2-isopropil-5-metilfenil-23-didesoxi- -D-eritrohexanopiranósido (THY-3) (Figura 1) y se lograron zonas de inhibición más grandes y CIM más bajas contra A. flavors, A.ochraceus y F.oxysporum en comparación con timol. Por lo tanto, debido a la hidrofilia mejorada, además de la actividad biológica, los derivados de glucósidos timol pueden sugerirse como agentes antifúngicos en los sistemas alimentarios [149].

Recientemente se ha explotado la actividad antioxidante de una serie de derivados de sulfuro heterocíclicos de timol [150]; se prepararon siguiendo un procedimiento de varios pasos (Esquema 15), donde el fenol natural se sometió primero a una reacción de metilación con carbonato de cesio y yoduro de metilo en DMF. Para tener en cuenta, DMC puede reemplazar de manera eficiente el CH3I en la reacción de metilación del timol [151]. A continuación, la acilación de Friedel-Crafts del timol protegido con metilo con cloruro de cloroacetilo condujo a 2-cloro-1-(5-isopropil-4-metoxi-2-metilfenil)etano{ {12}}uno en 48 por ciento de rendimiento. Luego se realizó la sustitución nucleófila de Cl-, con los tioles aromáticos heterocíclicos apropiados, en presencia de carbonato de potasio y yoduro de potasio en acetonitrilo, para obtener los derivados de timol deseados.

Los compuestos sintetizados mostraron una buena actividad antioxidante, y los estudios de acoplamiento de la tirosinasa revelaron una mayor afinidad con respecto al timol y al compuesto de referencia (ácido kójico) hacia el sitio de unión de la enzima. En particular, los derivados de oxadiazol presentaron las mayores afinidades de unión con la enzima debido a las interacciones favorables del enlace H con los residuos de aminoácidos en el sitio activo [150].

Recientemente, se han preparado nuevos derivados de timol sulfonamida. La ruta sintética requiere en primer lugar la síntesis de la sal de diazonio a partir de la amina aromática y luego la sustitución electrofílica en el anillo aromático del timol, en solución básica. El derivado conjugado de timol-sulfadiazina es el más activo antibacteriano y muestra actividad inhibitoria contra S. aureus y E. faecalis [152]. Se han obtenido derivados de timol funcionalizados de manera diferente, como análogos de paracetamol basados ​​en timol [153] o timol sustituido con aril-azo [154], así como derivados de N-metilcarbamato [155,156] y mostraron buenos efectos antioxidantes y antimicrobianos. actividades. Un derivado de timol de 1,3,5-triazina piperazinas mostró perspectivas terapéuticas muy interesantes como fármaco contra la memoria y el deterioro cognitivo, es decir, la enfermedad de Alzheimer y la demencia, con buenos perfiles farmacéuticos y de seguridad in vitro[157]. Se ha observado una mayor actividad antibacteriana y antifúngica para los derivados de timol piridazina [158] y timol piridina [159], con respecto al timol, mientras que 2-(4H-12,4-triazol{{22 Los derivados de timol de }il)tioacetamida exhibieron una actividad anticancerígena prometedora [160]. Las bases de Mannich del timol se investigaron como inhibidores de la anhidrasa carbónica y mostraron una actividad moderada [161].

Las pirazolinas y chalconas sustituidas a base de timol se han probado contra la actividad de la cepa del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum [162]. La vía sintética propuesta para acceder a dichos compuestos bioactivos requiere en primer lugar la síntesis de 3-isopropil-4-metoxi-6-metilbenzaldehído. Las chalconas se obtienen luego por condensación Claisen-Schmidt del aldehído con diferentes acetofenonas en metanol, con exceso de KOH. La reacción de las chalconas basadas en timol con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) en presencia de PPh y tolueno produjo las pirazolinas funcionalizadas, bajo irradiación de MW, con buenos rendimientos (Esquema 16).

Los compuestos sintetizados mostraron una mayor actividad antipalúdica con respecto al timol y, en particular, las chalconas THY-4 y THY-5 y la pirazolina THY-6 exhibieron la mayor actividad contra el parásito de la malaria humana P. falciparum, siendo mucho más eficaz que el compuesto original [162].

Diferentes estudios también demostraron que la halogenación es una estrategia competente para mejorar la actividad biológica del timol. Sin embargo, la cloración del timol produce 4-cloroetilo como producto principal [163,164], que es hasta seis veces más activo que el timol contra S. aureus, S. epidermis y diferentes cepas de C. albicans [163]. Más interesante aún, la bromación de timol en condiciones suaves conduce a 4-bromotimol [165-167, que es un compuesto activo antimicrobiano muy eficaz [168]. De hecho, su actividad es hasta 15 veces más fuerte que la del compuesto original, contra varias cepas bacterianas y fúngicas patógenas para humanos y animales. Por lo tanto, la síntesis sostenible de 4-bromotimol fue objeto de varios estudios[167], y también se han desarrollado métodos de administración de fármacos biocompatibles para estudiar la aplicación potencial de un compuesto antimicrobiano tan interesante para aplicaciones tópicas en cosméticos [151].

2.3. eugenol

El eugenol (4-alil-2-metoxifenilo) es el componente principal de los aceites esenciales de clavo, pero también se puede encontrar en cantidades menores en la canela, la pimienta de trébol y otras plantas. Se utiliza en perfumería por su agradable fragancia, como aromatizante en alimentos, como antiséptico y desinfectante en productos dentales, y en muchos otros campos [169]. El eugenol se puede funcionalizar fácilmente a través de la transformación química del grupo OH fenólico (principalmente a través de las reacciones clásicas de eterificación y esterificación)[170-176], en el anillo aromático (a través de la reacción de nitración o la formación de bases de Mannich)[{{5 }}], así como sobre la funcionalidad alílica, mediante epoxidación [175] (Figura 2).

Gracias a su estructura altamente versátil, se han sintetizado varios derivados de eugenol para diferentes propósitos biológicos en los últimos diez años [181,182]. Además, el eugenol se puede utilizar como andamio para sintetizar productos naturales biológicamente activos [183,184]. Se ha explorado la posibilidad de introducir esqueleto de eugenol en estructuras complejas como ftalocianinas [185], complejos de platino (II) [186] y polímeros orgánicos antimicrobianos [187I], obteniendo nuevas especies biológicamente activas de interés (Figura 3).

Los ésteres de alquilo y arilo de eugenol tienen agentes antiinflamatorios prometedores para la inflamación de la piel [188], antioxidantes [189], así como compuestos antibacterianos y antifúngicos eficaces [190]. En particular, se han sintetizado diferentes eugenolésteres con alta actividad antioxidante para su aplicación en cosmética. Los resultados mostraron que después de la esterificación, aumentó la penetración en la piel de los compuestos activos; por lo tanto, los derivados del éster de eugenol podrían explicar su actividad antioxidante en las capas más profundas de la piel [191]. También se han sintetizado derivados de tosilato de eugenol por reacción con diferentes cloruros de sulfonilo en presencia de piridina. Los tosilatos obtenidos son inhibidores efectivos de Candida albicans [192-194].

También se ha realizado esterificación de eugenol con aspirina (ácido acetilsalicílico, previamente activado con SOCl, para formar el correspondiente cloruro de acilo). El éster obtenido es un compuesto muy prometedor, con menos efectos tóxicos que la aspirina y el eugenol [195] y mostrando interesantes efectos terapéuticos [196-198]. De hecho, es un fármaco antiinflamatorio y antipirético, con efectos más fuertes y prolongados que sus precursores, lo que probablemente indica un efecto sinérgico entre las dos fracciones [195]. Además, la esterificación de eugenol con ibuprofeno condujo a un profármaco con retención de actividad antiinflamatoria y toxicidad gastrointestinal minimizada [199].

La epoxidación del eugenol en la posición alílica, seguida de la apertura del anillo con diferentes nucleófilos, da acceso a una amplia biblioteca de derivados del eugenol que se han probado como inhibidores de la anhidrasa carbónica, la acetilcolinesterasa y la -glucosidasa, con buenos resultados (Esquema 17)[200,201. Los derivados de oxipropanolamina, obtenidos por apertura de anillo con aminas, mostraron actividad antibacteriana sobre bacterias Gram negativas (A. baumani, P. aeruginosa y E. coli) y Gram positivas (S. aureus) [202].

Se ha accedido con éxito a numerosos derivados de eugenol que tienen funcionalidades de triazol a través del enfoque de "química de clics" (Figura 4, Esquema 18). Varios ejemplos están presentes en la literatura sobre () O-alquilación de eugenol con alquinos terminales, seguida de reacción con diferentes azidas de bencilo [203-205]; (ii) conversión de eugenol en epóxido y apertura de anillo para obtener el alquilo correspondiente azidas, seguidas de reacción con diferentes alquinos [206]; (ii) oxidación por hidroboración en la posición alílica del eugenol, seguida de reacciones de metilación y oxidación, para lograr la azida de eugenol; luego, reacción con fenilacetileno para producir el triazol. Es importante destacar que el primer paso de este último proceso requiere la protección de OH a través de la sililación, lo que permite la síntesis de productos sustituidos de diversas formas (Esquema 18) [207].

Los derivados de eugenol triazol sintetizados mostraron actividad leishmanicida [205], antimicobacteriana [207], tripanocida [206], anticancerígena [203], así como inhibidora de la proteasa [204]. Los glucósidos de triazol y eugenol también mostraron una actividad bactericida significativa y una baja toxicidad para las células normales [208].

Recientemente se ha sintetizado una serie de hidrazonas de eugenol por condensación de una hidrazida de eugenol con varios aldehídos aromáticos o cetonas (Esquema 19) [209]. Todas las hidrazonas obtenidas mostraron una actividad antituberculosa prometedora, medida por la prueba de actividad antimicobacteriana in vitro contra M. tuberculosis. Los estudios de acoplamiento revelaron que el derivado de eugenol de hidrazona EUG-5 interactúa con los residuos de aminoácidos del sitio activo de la enzima objetivo, a través de las funcionalidades amino y fenilo.

Recientemente se ha prestado gran atención a los nuevos derivados de glucósido de eugenol. Aquí, la síntesis generalmente se realiza a través de una reacción de sustitución nucleófila entre el grupo fenol del eugenol y el bromuro de -D-tetra-O-acetilglucopiranosilo [210-212]. Algunos de los derivados obtenidos mostraron una fuerte actividad antibacteriana[211] y antifúngica, principalmente contra diferentes especies de Candida [210,212,213].