Parte 2: Plantas nefroprotectoras: una revisión sobre el uso en enfermedades prerrenales y postrrenales

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4. El papel de las plantas en la fisiopatología renal

4.1.Factores prerrenales

4.1.1.Diabetes Mellitus

Diabetesmellitus (DM) es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia y resistencia a la insulina. En la diabetes tipo 1, las células p pancreáticas responsables de la producción de insulina están comprometidas y provocan una elevación del nivel de glucosa. La diabetes tipo 2, es una baja respuesta de la insulina secretada a los tejidos diana[72,73]. Con el tiempo, la DM es un factor de riesgo para la ERC y la nefropatía diabética es la causa más común de enfermedad terminal.enfermedad renal[45,79]. La fisiopatología inducida por la DM se desarrolla de forma multifactorial e incluso puede desencadenar otros factores de riesgo renal.

La diabetes provoca hiperfiltración glomerular y aumenta la presión intraglomerular debido a las altas cantidades de glucosa a filtrar. Las proteínas transportadoras de sodio-glucosa (SLGT) y los transportadores de glucosa (GLUT) en los túbulos contorneados proximales tienen que trabajar en exceso, lo que lleva a una hiperperfusión renal. Los túbulos no pueden manejar la cantidad de glucosa y su excreción a través de la orina induce diuresis osmótica. Además, esto también puede causar microalbuminuria, macroalbuminuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica, de forma gradual. La hiperglucemia también provoca deshidratación celular al aumentar la presión osmótica del líquido extracelular. Por lo tanto, se puede llegar a un estado hipovolémico por pérdida de orina, por algunas reabsorciones y deshidratación intracelular. losriñón, a través de los barorreceptores, detecta la presión baja y activa continuamente el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), lo que lleva a la hipertensión [80-82]. Por otro lado, la resistencia a la insulina provoca la sobreproducción de superóxido mitocondrial, activando las vías de la proteína quinasa C (PKC) a través de la acumulación de aldosa sorbitol y la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE). Las especies reactivas de oxígeno (ROS) inducen daños severos a través de la peroxidación lipídica, oxidando las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las ROS también activanrespuesta inflamatoriaactivando la vía de señalización con los factores de transcripción Bcl2, NF-kB que promueve la expresión de citoquinas inflamatorias (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 e IL -18, TNF- y MCP1) y cascada de apoptosis[45,80]. Por último, la hipertrofia glomerular se produce con el engrosamiento de la membrana basal y la expansión mesangial, que puede provocar glomeruloesclerosis, desregulación hemodinámica y fibrosis tubulointersticial (Figura 2) [45,79].

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El cacao en polvo puede ayudar a contrarrestar la hiperglucemia al regular la homeostasis de la glucosa y la resistencia a la insulina. La dieta del 10 por ciento de cacao para ratas grasas diabéticas Zucker restableció los transportadores de glucosa (SGLT-2 y GLUT-2) y evitó la inactivación de la glucogénesis que regula la GSK-3(glucógeno sintasa quinasa 3) /GS (glucógeno sintasa) y fosforilación (G-6-PASE: glucosa 6 fosfatasas). Además, el cacao revierte la disminución de los niveles fosforilados de insulina fosforilada en tirosina [58]. El extracto acuoso de pulpa de Coffea arabica, rico en polifenoles, previene eficazmente la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y los trastornos del metabolismo de los lípidos. El extracto de pulpa de café elevó los niveles de las enzimas antioxidantes hepáticas catalasa (CAT) y superóxido dismutasa de cobre-zinc (Cu-Zn SOD), bloqueando la vía de señalización sensible al estrés al reducir los niveles de expresión de p-PKCo/PKCo y mejorando catiónico transporte. Dichos efectos se observaron con el extracto de café administrado como suplementos a 1000 mg/kg de peso corporal (PC) en un modelo de diabetes tipo 2 en ratas, inducida por una dieta rica en grasas, y se comparó el efecto con metformina como tratamiento antidiabético ( 30 mg/kg BW), y un tratamiento combinado de extracto de pulpa de café/metformina (1000/30 mg/kg BW)[59]. Asimismo, en ratas Wistar con daño renal causado por diabetes y el fármaco nefrotóxico estreptozotocina, el uso de extracto acuoso de hoja de Anchomanes difformis revierte el daño tisular de las células mesangiales, la hipertrofia glomerular y el daño de membrana. A nivel molecular, el extracto redujo la concentración sérica de urea, redujo el estrés oxidativo al aumentar los niveles de CAT y SOD, y tuvo efectos antiinflamatorios al reducir la expresión de NF-kB y Bdl2, disminuyendo así la IL{{ 23}}, IL-18 y niveles de TNF, IL-18. En este trabajo, no se encontró una diferencia significativa entre las dos concentraciones probadas: 200 y 400 mg/kg de peso corporal, y el efecto no se asoció específicamente con los fitoquímicos [45]. En contraste, los efectos antioxidantes similares de la infusión de Hibiscus sabdariffa en el síndrome metabólico El modelo de rata se ha atribuido al alto contenido de fitoquímicos antioxidantes como polifenoles, antocianinas, flavonoides y ácidos fenólicos. Además de las vías fisiológicas antioxidantes mejoradas, los compuestos fenólicos participan en la neutralización de ROS al donar un átomo de hidrógeno o un electrón. El efecto beneficioso sobre el peso corporal, el metabolismo de los lípidos, la homeostasis de la insulina y la función renal se obtuvo con un tratamiento de infusión de H. sabdariffa al 2 por ciento en el agua potable [61]. Además, se han probado los efectos antidiabéticos y nefroprotectores de los flavonoides aislados de Eysenhardtia polystachya en ratones diabéticos con daño renal inducido por estreptozotocina. Los resultados revelaron que 20 mg/kg de peso corporal del extracto purificado redujeron significativamente los daños oxidativos tanto en los riñones como en el hígado, y tal efecto se ha relacionado con la alta capacidad antioxidante de los fitoquímicos caracterizados [60]. Además de los polifenoles, los efectos antioxidantes y la mitigación de las anomalías de los lípidos séricos observados en ratas Wistar diabéticas tratadas con extractos de subproductos de Agave lechuguilla se atribuyeron a las saponinas (glucósidos triterpenoides), y la concentración efectiva se estableció en 300 mg/kg de peso corporal [ 83].

El uso de plantas como tratamiento complementario para la diabetes y la protección renal está respaldado por los estudios revisados. Un factor común de las plantas para contrarrestar los efectos de las patologías relacionadas con la diabetes son sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Estas bioactividades se han atribuido principalmente a los compuestos fenólicos. Sin embargo, otros fitoquímicos también pueden ser responsables de los efectos observados y se requieren más estudios específicos para dilucidar su potencial terapéutico. Por otro lado, es necesario realizar estudios de dosis-respuesta para establecer la posología.

4.1.2. Hipertensión

La hipertensión es una enfermedad caracterizada por presión alta permanente o continua; De acuerdo con las guías internacionales sobre hipertensión, los valores de presión arterial sistólica deben ser superiores a 140 mmHg y la presión arterial diastólica superior a 90 mmHg. Sin embargo, los tratamientos farmacológicos dependen de la edad del paciente y de las comorbilidades [84-87]. El riñón tiene mecanismos de autorregulación para amortiguar las fluctuaciones en la presión arterial sistémica para evitar un aumento en la presión intraglomerular. Sin embargo, con una presión arterial alta constante, estos mecanismos renales fallan porque los vasos entrantes se vuelven más débiles, más rígidos o más delgados y ocurre un fenómeno llamado reflejo miogénico. Durante la primera respuesta compensatoria, la despolarización de la membrana, al aumentar el flujo de calcio intracelular a través de los canales tipo L, provoca un cambio de calibre (contracción) en la arteriola aferente. Cuando falla este primer mecanismo, se produce un aumento de la filtración y de la presión intraglomerular, asociado también a un aumento de la carga de cloruro sódico. Para compensar, se activa otro mecanismo de autorregulación llamado retroalimentación tubuloglomerular, que es detectado en el túbulo distal por las células de la mácula densa. La falla en los mecanismos de autorregulación compensatoria terminó en glomerulonefritis, el desarrollo de glomeruloesclerosis y la ruptura de la fenestra, lo que lleva a la filtración de moléculas más grandes como las proteínas, lo que conduce a la proteinuria. A medida que las proteínas se acumulan en los túbulos, activan vías profibróticas, proinflamatorias y citotóxicas, lo que provoca daño tubulointersticial y cicatrización renal (Figura 3) [88-90].

En este contexto, la tintura obtenida de la planta herbácea Cichorium intybus mostró efectos cardioprotectores y nefroprotectores prometedores en el modelo de isquemia miocárdica inducida por isoprenalina en ratas. Los efectos terapéuticos se evidenciaron por el aumento de la actividad de los mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios y la disminución de los niveles de banda miocárdica de creatinina quinasa (CK-MB), aspartato aminotransferasa (AST) y malondialdehído (MDA). Dichos efectos se han relacionado con la alta capacidad antioxidante determinada in vitro y atribuida a los ácidos polifenólicos yflavonoidescuantificado en los extractos. El mayor efecto nefroprotector se obtuvo con 100 mg/mL en el agua potable en comparación con concentraciones más bajas, lo que destaca que las concentraciones más altas pueden tener efectos oxidantes e inflamatorios adversos [62]. Del mismo modo, se ha demostrado el efecto antihipertensivo de la infusión de H. sabdariffa rica en polifenoles en humanos con hipertensión no controlada. Se han obtenido pruebas del efecto con dosis que oscilan entre 10,000 y 20,000 mg/d, sin embargo, los autores plantearon la hipótesis de que una dosis más baja podría ser suficiente, de 2500 a 5000 mg/d. y podría ayudar a minimizar la probabilidad de acidez gástrica que se ha observado como efecto secundario en muy pocos casos [46]. El mecanismo de regulación de la presión arterial se ha descrito con más detalle en ratas con hipertensión espontánea y ratas Wistar-Kyoto suplementadas con 360 mg/kg de peso corporal de extractos etanólicos de Gardenia jasminoides o 25 y 50 mg/kg de peso corporal de los compuestos activos purificados genipósido (glucósido iridoide terpénico). Este trabajo demostró que el genipósido disminuyó el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (LVEDD) y el diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo (LVESD) y mejoró la función sistólica al aumentar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) y el acortamiento de la fracción ventricular izquierda (LVFS) . A nivel molecular, el análisis de biomarcadores de lesión miocárdica reveló que el tratamiento con genipósido mejoró la función cardíaca al activar la vía metabólica energética (AMPK/SirT1/FOXO1) y disminuyó la tasa de apoptosis al regular la vía p38/Bcl2/BAX [63]. Los efectos de G. jasminoides se han explicado solo parcialmente por el genocidio; por lo tanto, otros compuestos bioactivos también deben tener beneficios cardioprotectores y deben caracterizarse. Desde otra perspectiva, el efecto sinérgico de los fitoquímicos sobre extractos de plantas podría potencializar el efecto terapéutico.

Los buenos resultados obtenidos, particularmente en el ensayo en humanos, alientan a realizar más estudios sobre las propiedades antihipertensivas de las plantas para determinar dosis efectivas, caracterizar los fitoquímicos bioactivos, evaluar los posibles efectos secundarios y relacionar sus usos con efectos nefroprotectores.

4.1.3. lesión hepática

El hígado es el principal órgano encargado de metabolizar xenobióticos y procesos metabólicos como hidroxilación, conjugación, acilación, reducción, oxidación, sulfonación y glucuronidaciones[50]. Las principales causas del daño hepático son las altas dosis de antiinflamatorios no esteroideos, el consumo de alcohol, la leptospirosis, las infecciones, la intoxicación por paracetamol, los antibióticos y la fiebre hemorrágica viral [91,92].

La enfermedad hepática tiene 4 etapas diferentes; los estadios 1 y 2 pertenecen a la fase compensatoria caracterizada por ser asintomática, mientras que los estadios 3 y 4 pertenecen a la fase descompensatoria, caracterizada por ascitis, hemorragia varicosa y encefalopatía hepática, finalizando en la última etapa en sepsis e insuficiencia renal. La cirrosis es representativa de la última etapa de la enfermedad hepática crónica, comúnmente llamada cirrosis, caracterizada por nódulos regenerativos, fibrosis progresiva y respuesta inflamatoria crónica, que conduce a la hipertensión. Se han observado múltiples mecanismos que provocan daño renal agudo, secundariamente cirrosis. Una alteración en el sistema circulatorio hepático como consecuencia de la inflamación crónica y la hipertensión provoca una liberación excesiva de vasodilatadores como el monóxido de carbono (CO) y el óxido nítrico (NO). Lo anterior disminuye la resistencia vascular provocando insuficiencia cardiaca, que inicialmente es compensada por un aumento de la frecuencia cardiaca. A medida que avanza la enfermedad, la TFG disminuye, lo que lleva a la activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos, como el sistema nervioso simpático (SNS), la endotelina (ET), la arginina vasopresina (AT), el RAAS, el tromboxano A2 y los leucotrienos, lo que a su vez provoca edema y ascitis (Figura 4).

Secundario a lo anterior, se produce un aumento de la permeabilidad intestinal, lo que provoca translocación bacteriana, inflamación sistémica y estrés oxidativo [91,93].

El modelo de daño hepático inducido por tetracloruro de carbono (CCl) se caracteriza por peroxidación lipídica y posterior MDA. Además, el radical CCl3O2· interactúa con los ácidos grasos poliinsaturados del retículo endoplásmico lo que se refleja en altas concentraciones de bilirrubina, transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT), transaminasa glutámico-oxalacetato sérica (SGOT) y fosfatasa alcalina (ALP). Con el tiempo, dicha alteración metabólica genera necrosis del tejido hepático. En el modelo de rata Wistar inducida por CCl4-, el extracto de metanol de la planta medicinal Tinospora crispa moderó significativamente la elevación de todos los biomarcadores y mejoró la respuesta antioxidante aumentando los niveles de SOD. La actividad hepatoprotectora máxima se observó a 400 mg/kg de peso corporal, que fue la concentración más alta probada en el ensayo. Entre los fitoquímicos caracterizados en el extracto, la predicción in silico de los espectros de actividad de las sustancias sugirió que el diterpenoide tinocrispósido tiene el mayor potencial hepatoprotector. Sin embargo, el análisis farmacodinámico asistido por computadora reveló que este compuesto no es un candidato a fármaco adecuado; de hecho, solo el flavonoide genkwanin apareció como un fármaco de producto natural hepatoprotector seguro. Este estudio destacó la paradoja entre la propiedad terapéutica y la toxicidad potencial de los fitoquímicos [50]. En el mismo modelo, los extractos no polares de las flores Cirsium vulgare y Cirsium ehrenbergi mostraron efectos hepatoprotectores comparables con una evidencia de respuesta dependiente de la dosis entre 250 y 500 mg/kg de peso corporal. La principal molécula que se encuentra en los extractos es el acetato de lupeol (triterpenoide), por lo que asumieron que es el agente protector. El estudio sugirió que el acetato de lupeol tiene propiedades antioxidantes evitando el daño causado por el estrés oxidativo; inhibe las enzimas proinflamatorias y previene el agotamiento del glucógeno [51]. Aunque dichas propiedades terapéuticas deben confirmarse evaluando el efecto del acetato de lupeol aislado in vivo o prediciendo su actividad a través de PASS in silico y análisis farmacodinámico. El extracto acuoso-etanólico de la planta halófita comestible Suaeda vermiculata, con alto contenido de flavonoides antioxidantes, demostró capturar los radicales libres generados por CCl, este extracto logró una disminución de AST y ALT, en ratas macho Sprague Dawley. Además de los efectos hepatoprotectores, nefroprotectores y cardioprotectores demostrados con 250 mg/kg de peso corporal, la seguridad del extracto se confirmó con 5 g/kg de peso corporal y la IC50 se estableció en 56,19 y 78,40 ug/mL mediante ensayo in vitro. Además, la IC50 del fármaco citotóxico doxorrubicina se invirtió 2.77- veces cuando se administró junto con los extractos de S. vermiculata; este efecto se definió como sinérgico [52]. Asimismo, la curcumina en polvo (compuesto polifenólico obtenido del rizoma de la Curcuma longa) protegió al riñón del daño causado por la doxorrubicina en ratas Wistar a 200 mg/kg de peso corporal. El análisis de biomarcadores reveló que la curcumina aumenta la actividad antioxidante.

actividad enzimática (GPx (glutatión peroxidasa), CAT y SOD), previene la peroxidación lipídica, reduce la inflamación al modular los niveles de citocinas (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS y COX-2) y mitiga la toxicidad al limitar la activación de la apoptosis (caspasa 3) [65].

Otro tipo de hepatotoxicidad es la toxicidad inducida por paracetamol (APAP) que se debe a la producción del metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) a través de vías metabólicas de sulfatación y glucuronidación. A altas concentraciones, el GSH del hígado se ve abrumado y el NADQI, que no se elimina, reacciona con las proteínas mitocondriales de los hepatocitos. El daño mitocondrial aumenta el estrés oxidativo y, posteriormente, conduce a la necrosis de los hepatocitos [92]. Además, los niveles de óxido nítrico (NO) aumentan en los túbulos contorneados proximales del riñón, el glomérulo y los túbulos contorneados distales; este vasodilatador altera el sistema circulatorio renal. En un estudio en ratones albinos suizos con daño inducido por paracetamol, la administración conjunta de extracto de semilla de Descurainia Sophia a 300 mg/kg estuvo significativamente protegida contra la nefrotoxicidad. Se conservó la estructura del túbulo contorneado proximal, se redujeron la inflamación, la hinchazón y la necrosis, y se observaron niveles más bajos de ácido úrico, creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN) [53].

En otro modelo de toxicidad, la tioacetamida (TAA) recrea la lesión hepática aguda y la cirrosis de manera similar a CCL4 y APAPA. Cuando se metaboliza, se produce tioacetamida-S-dióxido altamente reactivo con la consiguiente elevación del estrés oxidativo y los niveles de citocinas inflamatorias [94]. En ratas macho Sprague-Dawley, la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad inducidas por tioacetamida se mitigaron con éxito mediante un extracto de hierbas. El alto contenido de polifenoles antioxidantes en los extractos de Euphorbia para las mejoró el estado redox del tejido renal, reduciendo la creatinina sérica y la urea sérica y aumentando los niveles de CAT y SOD. El análisis histológico reveló que el extracto, administrado a 200 mg/kg de peso corporal, previno de manera eficaz el daño a la nefrona por congestión de vasos sanguíneos y daño glomerular [67].

La hepatotoxicidad y la posterior nefrotoxicidad también pueden ser inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el paracetamol, uno de los analgésicos más consumidos a nivel mundial. En un estudio del modelo de toxicidad inducida por paracetamol en ratas Wistar tratadas con Eurycoma longifolia, se observó protección al disminuir los niveles de creatinina, urea, albúmina y proteína sérica total. A nivel tisular logró la preservación de glomérulos, intersticio y túbulos en los riñones. El extracto de hierba medicinal presentó un efecto a 200 mg/kg de peso corporal, observándose un efecto dependiente de la dosis cuando se aumentó a 400 mg/kg de peso corporal [54]. De manera similar, el extracto de cáscara de maracuyá (Passiflora spp.) mantuvo los biomarcadores de la función renal sérica como la urea y la creatinina en niveles normales cuando se coadministró con paracetamol en ratas albinas. Los autores también destacaron una actividad nefroprotectora dependiente de la dosis de 150 a 500 mg/kg de peso corporal. Este efecto se ha asociado con el potencial antioxidante de los flavonoides y los taninos como los principales fitoquímicos que se encuentran en los extractos [66].

Cuando las enfermedades prerrenales llegan a su etapa final, los daños son irreversibles y se requieren trasplantes de órganos. La ciclosporina-A se utiliza como fármaco inmunosupresor para mejorar el éxito de los trasplantes, aunque las sobredosis de esta molécula inducen daño orgánico. En ratas Wistar macho albinas con nefrotoxicidad inducida por ciclosporina-A, el extracto de hoja de la planta medicinal Costus después de, a 200 mg/kg de peso corporal, disminuyó los niveles de potasio sérico y nitrógeno ureico en sangre, inhibió la elevación de MDA, aumentó la defensa antioxidante y previno cualquier cambio estructural (histología glomerular y tubular)[69].

Las lesiones hepáticas se deben principalmente a la ingestión de sustancias tóxicas, y la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad están estrechamente relacionadas. El efecto protector de los productos vegetales se informa a partir de 200 mg/kg de peso corporal con una respuesta dependiente de la dosis. Tal potencial terapéutico de las plantas, en varios modelos de toxicidad y combinado con fármacos ampliamente utilizados, avala su uso para tratar enfermedades prerrenales así como para prevenir daños renales secundarios. El trabajo mencionado subrayó los mecanismos de acción de los productos vegetales, aunque es necesario realizar más análisis para relacionar con precisión el efecto observado con los fitoquímicos, lo que podría ser a través de análisis in vivo específicos o nuevos enfoques in silico.

4.1.4. Daño por medicamentos antibióticos

Factores de riesgo adicionales son las infecciones que también pueden ser generadas por bacterias multirresistentes; en estos casos, se debe considerar como último recurso el uso de ciertos antibióticos como las polimixinas y la colistina. Las plantas son ampliamente reconocidas como fuente de agentes antibacterianos y son de interés por ser activas contra cepas resistentes a los antibióticos. Por ejemplo, se han evaluado extractos brutos y fracciones de disolventes de hojas y tallos de la planta medicinal Arbutus Bavaria en cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA). Los ensayos in vitro revelaron que todos los extractos y fracciones ejercieron efectos bacteriostáticos y bactericidas. El perfil de metabolitos sugirió que los ácidos fenólicos y los flavonoides, como principales fitoquímicos en los extractos y fracciones, son responsables de la actividad antibacteriana [55]. Las propiedades antimicrobianas de las plantas han sido ampliamente reportadas. Sin embargo, la mayor parte del estudio se lleva a cabo in vitro y los resultados deben confirmarse mediante ensayos in vivo para recomendar su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Eso podría explicar por qué los antibióticos todavía se usan en gran medida.

Los antibióticos pueden provocar hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. El efecto tóxico se genera por anclaje en la membrana del túbulo proximal; en el borde del cepillo se encuentran cargas negativas y estos antibióticos poseen en su estructura un anillo policatiónico, para su posterior internalización y daño celular. Además, regula al alza la biosíntesis de colesterol y aumenta los niveles de colesterol en la orina. La nefrotoxicidad de la gentamicina sigue a un anclaje en la misma zona del túbulo proximal, posterior internalización por endocitosis, ruptura dentro de la célula, liberación de proteasas y daño a los orgánulos, generación de ROS, que termina en necrosis [56,95]. Algunos antibióticos pueden causar AKI a través de la lesión mitocondrial con la subsiguiente producción de ROS y el cambio en la ruta de consumo de energía metabólica, alteraciones en la circulación renal a niveles micro y macro, y daño tisular [13]. El uso de antibióticos es fundamental en la vida diaria para combatir infecciones que, de no ser tratadas, pueden causar shock séptico; aquí se puede observar que combatir estas enfermedades con fármacos antibióticos también provoca hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. In vivo, las plantas han demostrado su potencial para revertir el daño inducido por antibióticos en los tejidos del hígado y los riñones. En ratas Wistar tratadas con gentamicina y lentisco Atlas (Pistacia Atlantica), los extractos de hojas mostraron simultáneamente una menor nefropatía inducida por antibióticos con una respuesta dependiente de la dosis evidenciada entre 200 y 800 mg/kg de peso corporal. El efecto protector se atribuyó al efecto antioxidante y antiinflamatorio de los ácidos fenólicos y flavonoides. La reducción de la inflamación se evidencia por una disminución en el nivel del perfil de lípidos séricos y un aumento en el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos protectores contra el daño oxidativo se reflejaron en la reducción de la prevalencia de MDA al aumentar la capacidad antioxidante del plasma con una mayor actividad de CAT y SOD y niveles más altos de vitamina C [68]. De manera similar, en el mismo modelo de nefropatía inducida por gentamicina, el extracto de hoja de Punica granatum (granada) disminuyó los niveles de creatinina sérica, urea y albúmina, así como la albúmina en orina. Además, este extracto eliminó radicales hidroxilo y oxígeno singlete, aumentó el número de enzimas antioxidantes como CAT, SOD y GSH, disminuyó la MDA y la expresión de TNF- y, por último, en el tejido mejoró alteraciones morfológicas como la atrofia tubular, necrosis, vascularización y congestión de los vasos sanguíneos peritubulares. Dicho efecto se demostró con 200 y 400 mg/kg de peso corporal, mientras que con 100 mg/kg de peso corporal se obtuvo una nefroprotección incompleta |56]. Por el contrario, 100 mg/kg de peso corporal de extracto de cáscara de granada mostraron propiedades hepatoprotectoras y nefroprotectoras efectivas en el tratamiento conjunto con altas dosis del antibiótico vancomicina, y se destacó una mejor protección cuando se administró antes del tratamiento con vancomicina 57]. Este resultado sugiere un efecto antagonista del antibiótico y el extracto de la planta.

Por lo tanto, las plantas y sus diferentes partes pueden usarse para revertir la toxicidad de los antibióticos no solo en el riñón sino también en el hígado y el intestino, actuando particularmente como antioxidantes y antiinflamatorios. La estrategia de tratamiento complementario, como el modo de administración y las dosis, debe estudiarse más a fondo para garantizar el efecto terapéutico tanto de los productos vegetales como de los antibióticos.

4.1.5. La microbiota intestinal

Los estudios de la microbiota intestinal han cobrado importancia ya que se ha demostrado que su alteración conduce a la producción de solutos de retención urémica (URS) y está directamente relacionada con un deterioro de la función renal. Uno de estos metabolitos tóxicos es el N-óxido de trimetilamina (TMAO) . La molécula de TMA es producida por la microbiota a partir de sus precursores dietéticos, como la carnitina, la colina y la betaína, obtenidos principalmente de la ingesta de proteínas animales. Posteriormente, en el hígado, se oxida gracias a la monooxigenasa, se libera a la circulación y llega a los riñones, en esta parte, los riñones tienen que trabajar para excretar el metabolito. TMAO aumenta la inflamación endógena, promueve la aterogénesis y modula el metabolismo de los lípidos. Se ha demostrado en estudios in vivo y ensayos clínicos que la ingesta de proteínas vegetales disminuye los niveles de TMAO [96,97], lo que respalda el beneficio de una dieta basada en plantas y el uso de suplementos vegetales para tratar enfermedades prerrenales.

Los antidiabéticos, antibióticos, analgésicos y antipiréticos, y otros fármacos, además de causar daño hepático y renal, también son responsables de alteraciones en la microbiota intestinal, provocando diarreas, entre otros trastornos fisiológicos. En la diarrea se afecta la disminución de probióticos y hay un crecimiento excesivo de patógenos oportunistas. Uno de los usos más comunes de las plantas como tratamiento farmacéutico complementario es como prebióticos. Varios fitoquímicos ya han demostrado modular positivamente la microbiota intestinal, mejorando el crecimiento de probióticos y limitando el desarrollo de patógenos. Entre ellos, el polifenol resveratrol es un compuesto sintetizado por una gran diversidad de plantas. Debido a su baja biodisponibilidad, no se metaboliza de forma temprana, por lo que llega al colon e interactúa con la microbiota intestinal, cambiando la composición de la comunidad microbiana. Al cambiar la microbiota, se pueden aumentar las uniones estrechas para formar una barrera que evita que los desechos metabólicos dañinos crucen y lleguen al hígado; esta interacción se denomina eje intestino-hígado. El resveratrol (50 mg/kg de peso corporal) reparó la unión estrecha en la enfermedad del hígado graso no alcohólico inducida por la dieta rica en grasas en el modelo de ratones C57BL/6J. También aumentó los géneros Olsenella y Allocaculu, que exhiben un cambio beneficioso para la enfermedad [98]. En un modelo de ratón C57BL/6 con diarrea inducida por clorhidrato de lincomicina, varios residuos de hierbas medicinales (Dioscorea opuesta al rizoma, raíz de Pseudostellaria heterophylla, fruto de Crataegus pinnatifida, pericarpio de Citrus reticulata y fruto de Hordeum Tulare) fermentados con probióticos (Bacillus subtilis, Aspergillus oryzae y Lactobacillus Plantarum M3) fueron probados por su efecto beneficioso sobre la microbiota intestinal. El sobrenadante de fermentación inhibió significativamente la diarrea causada por los antibióticos, mejoró la diversidad bacteriana y restauró el dominio de Lactobacillus johnsoni en la comunidad microbiana intestinal. Además, las propiedades antioxidantes y antibacterianas se demostraron in vitro [99]. En este último trabajo de referencia, los autores fomentan el uso de residuos de hierbas medicinales previamente procesados ​​por firmas farmacológicas para obtener nuevos productos terapéuticos. Esto pone de relieve que el potencial de las plantas en farmacología está lejos de ser explotado por completo.

4.1.6. Rabdomiolisis

La rabdomiolisis es un síndrome caracterizado por lesiones de sarcolema muscular. Se han identificado dos vías, falla en la producción de energía por las bombas de AT-Pasa de sodio-potasio y ATPasa de calcio, y la activación de fosfolipasas y proteasas dependientes de calcio por un aumento en el calcio intracelular. Estas enzimas destruyen las proteínas de la membrana y del citoesqueleto provocando necrosis. Debido a la necrosis, se liberan electrolitos y proteínas intracelulares como la mioglobina, la creatina cinasa, la lactato deshidrogenasa, la aspartato transaminasa y la aldosa en la circulación sistémica. síndrome de aplastamiento, hipoxia muscular, ejercicio intenso, defectos genéticos, abuso de drogas y/o medicamentos[100,101]. Además de estos factores, existe asociación con antibióticos como cefditoren, daptomicina, cefaclor, norfloxacino, eritromicina, claritromicina, azitromicina, meropenem, cefdinir, trimetoprim-sulfametoxazol, piperacilina-tazobactam, linezolid y ciprofloxacino [102].

Posteriormente, la rabdomiólisis provoca daño renal a través de la activación de las plaquetas y del grupo hemo (producto de la necrosis muscular); este grupo interactúa con el antígeno de macrófagos 1 (Mac-1) y promueve la citrulinación de histonas, la producción de ROS y la posterior formación de trampas extracelulares de macrófagos (MET). El daño renal ocurre a través del daño a las células del túbulo contorneado proximal debido a la acumulación de ROS, peroxidación lipídica y precipitación de mioglobina con uromodulina (Figura 5) [100,103].

Debido a que esta enfermedad debe tratarse con cuidado, es importante tener un cuidado especial del riñón, evitando los efectos adversos de los medicamentos. Por ejemplo, algunas hierbas medicinales (Pteridium sp.) han sido investigadas por ser responsables de la rabdomiólisis y la disfunción multiorgánica en pacientes sin antecedentes médicos particulares y uno con hipertensión. Esta planta contiene flavonoides, cardiacosglucósidos, saponinas yfenoles; sin embargo, la toxicidad no se pudo atribuir a un fitoquímico en particular [104]. Por el contrario, los efectos que ejerce la curcumina se han presentado como una opción prometedora para el manejo de la rabdomiolisis. En un modelo de rabdomiólisis inducida por glicerol de ratones C57BL/6J, la curcumina redujo la producción de ROS mediante la activación del eje Nrf2/HO-1, revirtió la disminución de los niveles renales de GSH y redujo la activación de NF-KB y ERK pro -vías inflamatorias. Además, la histopatología mostró que la curcumina mejoró la muerte de las células tubulares y la dilatación de la luz, el edema intersticial y la pérdida del borde en cepillo. Dichos efectos se obtuvieron usando 1000 mg/kg de peso corporal de curcumina como tratamiento preventivo y después de la inducción de rabdomiolisis. Además, HO-1 se identificó como una vía clave involucrada en el efecto nefroprotector de la curcumina [64]. El uso de plantas para prevenir lesiones renales requiere una atención específica cuando el factor prerrenal es la rabdomiolisis debido al potencial efecto adverso de algunos fitoquímicos vegetales. En este contexto, los extractos y compuestos purificados deben preferirse a los extractos complejos para evitar efectos negativos y brindar una alternativa terapéutica.