Parte 2: Los polifenoles como concepto de dietoterapia para la endometriosis: opinión actual y perspectivas futuras

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5. Potencial de los compuestos de polifenoles en el manejo de la endometriosis

Cada vez hay más investigaciones sobre el efecto beneficioso de los compuestos bioactivos en la prevención de enfermedades crónicas no transmisibles, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Varios estudios han evaluado la relación entrepolifenoles' administración, como flavonoides y fitoestrógenos, y riesgo de cáncer femenino. Grosso et al. (2016) observaron que el consumo regular de dietas ricas en flavonoides se asocia con una disminución del riesgo de cáncer de mama y de ovario [80]. En el metanálisis, Micek et al. (2020) encontraron que una mayor ingesta dietética de fitoestrógenos (es decir, isoflavonas) se correlaciona inversamente con el riesgo de mortalidad y recurrencia del cáncer de mama [81].endometriosisy el cáncer de mama son condiciones dependientes de estrógenos y comparten procesos celulares similares como proliferación, invasión, neo-angiogénesis, metástasis y factores de riesgo asociados con la reproducción. Las similitudes significativas entre la endometriosis y el cáncer alientan a investigar el efecto protector de las moléculas bioactivas naturales contra esta enfermedad [82].

Además, la endometriosis se ha relacionado con trastornos sistémicos crónicos.inflamación, estrés oxidativo, y un perfil lipídico aterogénico, lo que lleva a iniciar y mantener enfermedades cardiovasculares [83]. El metanálisis mostró la relación lineal entre una mayor ingesta dietética de flavonoides totales y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular [84]. Patrones dietéticos similares ricos en compuestos alimentarios bioactivos pueden ejercer efectos beneficiosos contra la endometriosis.

Los compuestos bioactivos derivados de plantas específicos, que exhiben actividades antiproliferativas, antioxidantes, antiinflamatorias, antiangiogénicas, proapoptóticas, inmunomoduladoras y moduladoras de estrógenos, pueden afectar diferentes vías involucradas en la etiopatogenia de la endometriosis y proporcionar nuevas estrategias para tratar o endometriosis regresiva [85,86]. Numerosas investigaciones preclínicas y ensayos clínicos en estudios de endometriosis han atribuido a los fitoquímicos una amplia gama de actividades biológicas beneficiosas y han descrito mecanismos y vías moleculares a través de los cuales pueden influir eficazmente en la progresión de la enfermedad [68,87]. Los estudios sobre posibles fitoquímicos terapéuticos se habían centrado principalmente en compuestos polifenólicos.

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Los polifenoles comprenden un amplio grupo de compuestos bioactivos sintetizados por plantas que son parte integral de la dieta humana, ampliamente reconocidos por sus múltiples beneficios funcionales promotores de la salud, principalmente propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, con importancia enendometriosis[88]. Phenol-Explorer, la primera base de datos completa sobre el contenido de polifenoles en los alimentos (http://phenol-explorereu/) (consultada el 12 de abril de 2021), clasifica los polifenoles en seis grupos principales: flavonoides, lignanos, metabolitos no fenólicos, otros polifenoles, ácidos fenólicos y estilbenos. Los flavonoides que constituyen el grupo más grande de polifenoles dietéticos se han dividido en nueve subgrupos, que incluyen antocianinas, chalconas, dihidrochalconas, dihidroflavonoles, flavonoles, flavanonas, flavonas, flavonoles e isoflavonoides (http://phenol-explorer.eu/) (consultado el 12 de abril de 2021). La clasificación anterior se ha aplicado para organizar compuestos de polifenoles estructuralmente diferentes como candidatos prometedores para desarrollar estrategias novedosas en el tratamiento de la endometriosis. Este artículo describe los perfiles de acción molecular de los polifenoles, que se dirigen a la fisiopatología compleja de los procesos fundamentales de la enfermedad. La Tabla 1 resume los mecanismos de acción y los objetivos moleculares de los polifenoles en el tratamiento de la endometriosis.

5.1. Flaconoides

5.1.1.Flavonoles Quercetina

La quercetina es un flavonol natural que se encuentra en varias frutas y verduras, como cebollas, coliflor, manzanas, bayas y chiles [89]. La quercetina ejerce los efectos anticancerígenos al reducir la viabilidad de las células cancerosas y mejorar la apoptosis y la autofagia a través de la modulación de Akt, el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) y las vías de señalización HIF-1 [130]. Un estudio in vitro demostró que la quercetina inhibe la proliferación celular e induce la detención del ciclo celular y la apoptosis en las líneas celulares endocervicales VK2/E6E7 y End1/E6E7. Los síntomas de apoptosis celular incluyeron fragmentación del ADN, pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y regulación a la baja de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2), la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38 MAPK) y las moléculas de señalización de AKT [89].

Los efectos antiproliferativos y antiinflamatorios de la quercetina inyectada por vía intraperitoneal se observaron en un modelo de endometriosis en ratones autoimplantados. Se observó una disminución en la expresión de ciclina D1 en el epitelio luminal y glandular en respuesta a la inyección de quercetina [89]. En ratas con endometriosis inducida, la administración de quercetina redujo significativamente el tamaño de los implantes endometriales y los niveles séricos de E2 y TNF- en comparación con el grupo de control relacionado. Los resultados indicaron que el tratamiento con quercetina aumentó significativamente la actividad de la enzima quinona oxidorreductasa 1 (NOO1) del antioxidante NAD(P)H y la expresión del factor 2(Nrf2) relacionado con el factor nuclear eritroide 2-factor de transcripción principal. El estudio mostró que la quercetina, a diferencia de los tratamientos convencionales para la endometriosis, no afecta de manera indeseable la producción de estrógeno y progesterona, lo que enfatiza una ventaja de este compuesto sobre los medicamentos que se usan actualmente. Además, se encontró regresión de las lesiones endometriales como efecto de la autofagia mejorada a través de la inhibición de mTOR y la sobreexpresión de marcadores relacionados con la autofagia, incluidos Beclin-1 y Atg5, después del tratamiento combinado con quercetina y metformina [90].

Los efectos favorables de los ingredientes activos naturales que afectan las principales vías fisiopatológicas de la endometriosis demostradas en modelos preclínicos requieren pruebas en ensayos clínicos. Signoril et al. (2018) investigaron a 30 pacientes definidas como etapa IV de endometriosis tratadas durante tres meses con un suplemento dietético que contenía, por ejemplo, 200 mg de quercetina. Los médicos evaluaron la reducción de la respuesta inflamatoria y los síntomas de la endometriosis y sus efectos nocivos sobre los órganos afectados en pacientes con endometriosis. Los datos experimentales obtenidos demostraron un efecto significativo en la reducción del dolor y otros síntomas de enfermedades incapacitantes en los pacientes tratados con un suplemento dietético. La disminución sustancial en los niveles séricos de PGE2 observada después del tratamiento indicó el potencial antiinflamatorio del suplemento. Además, en las pacientes tratadas, el tamaño de los focos de endometriosis se redujo debido a la disminución de la concentración sérica de CA-125, como creen los autores. Los autores sugieren que se necesitan más estudios de suplementos dietéticos combinados con terapias estándar para establecer nuevas estrategias de tratamiento de la endometriosis potencialmente prácticas [91].

5.1.2.Flavonas Apigenina

Los científicos sugieren que la apigenina (4',5,6-trihidroxiflavona), presente en cantidades significativas en diversas frutas (manzanas, uvas, naranjas) y verduras (cebolla, perejil, apio), es adecuada para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades como la diabetes, los trastornos metabólicos, las enfermedades cardiovasculares y neuronales y los cánceres [131]. La apigenina previene o inhibe la progresión de la enfermedad mediante la participación en la detención del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, los mecanismos antiinflamatorios y de eliminación de radicales libres; por lo tanto, también se propone como un potencial agente terapéutico en los trastornos reproductivos [92]. En este contexto, la apigenina redujo la proliferación de dos líneas celulares endometriósicas humanas de manera dependiente de la dosis e indujo la apoptosis mediante la inhibición de la fosforilación de las proteínas ERK1/2 y c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y el aumento de las proteínas proapoptóticas. incluyendo BAX y citocromo c. Además, las células tratadas con apigenina acumularon un exceso de ROS, experimentaron peroxidación lipídica y estrés del retículo endoplásmico, y perdieron el potencial de la membrana mitocondrial con un aumento de los iones de calcio en el citosol [92]. En otro estudio, la apigenina redujo la actividad mitogénica, la respuesta inflamatoria y atenuó la proliferación celular inducida por TNF- - y la síntesis de COX-2/PGE2 a través de la inactivación de la vía NF-kB en células del estroma endometriósico [93]. El potencial biológico de extractos ricos en derivados de apigenina obtenidos de flores de A. austriaca se ha demostrado en un modelo de endometriosis de rata. La fracción rica en apigenina más activa disminuyó notablemente la adhesión y los volúmenes de implantes endometriósicos y los niveles de TNF-, VEGF e I-6 [94]. De acuerdo con los resultados de la actividad biológica de la apigenina, esta flavona se sugiere como un nuevo agente terapéutico potencial para superar las limitaciones actuales en la prevención o el tratamiento de la endometriosis. Sin embargo, se requiere encarecidamente más investigación básica preclínica y ensayos clínicos, en particular.

Baicaleín

La baicaleína (5,6,7-trihidroxiflavona) es un flavonoide derivado de la raíz de Scutellaria baicalensis Georgi, una hierba tradicional de la medicina herbaria china [132]. Las propiedades farmacológicas de la baicaleína, como los efectos antitumorales, antibacterianos, antivirales, antialérgicos, antioxidantes y citoprotectores, se han revisado recientemente [95]. Los efectos anticancerígenos, los mecanismos diana y las vías de señalización de la baicaleína son de creciente interés para los científicos. La baicaleína se ha estudiado en muchos tipos de neoplasias malignas, incluidos el cáncer de vejiga, melanoma, próstata y mama, así como en tumores ginecológicos como el cáncer de cuello uterino y de ovario [133]. La baicaleína inhibió fuertemente la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama e indujo la apoptosis mediante la supresión de la transactivación inducida por 17 -estradiol [134]. Otros estudios in vivo revelaron el efecto inhibidor de la baicaleína contra el cáncer de cuello uterino [135]. Los mecanismos moleculares descritos hasta ahora incluyen la regulación del ciclo celular mediante la inhibición de varias ciclinas o quinasas dependientes de ciclina (CDK), la detención de la proliferación celular a través de la vía de señalización Wnt/-catenina, la supresión de la expresión de PD-L1 para promover la inmunidad antitumoral, así como como inducción de apoptosis y autofagia a través de la vía ERK/fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K)/Akt y activación de caspasa [136-138]. Debido a las propiedades antitumorales reportadas, Jin et al. (2017) y Ke et al. (2021) evaluaron el potencial antiendometriótico de la baicaleína utilizando células del estroma endometrial humano in vitro. Los resultados indicaron que la baicaleína reduce la viabilidad de las células del estroma endometrial ectópico e induce la apoptosis a través de la vía de señalización de NF-kB. Después del tratamiento con baicaleína, el nivel de proteína antiapoptótica BCL-2 disminuyó significativamente. El número de células en la fase G1 aumentó con una disminución simultánea en el número de células en las fases S y G2/M en comparación con las células de control no tratadas [95]. Hallazgos más recientes indican que la baicaleína reduce la invasividad de las células del estroma endometrial ectópico, como lo demuestra el análisis de proteínas relacionadas con la invasión, incluidas MMP-9, MMP-2 y tipo de membrana 1-metaloproteinasa de matriz (MT 1-MMP)[96]. En un modelo de endometriosis en ratones, la administración intraperitoneal de baicaleína inhibió el crecimiento de lesiones ectópicas, redujo la expresión de MT1-MMP, proproteína convertasa de MMP (FURIN) y TGFB1. Por lo tanto, la baicaleína con una potente actividad proapoptótica y antiinvasiva puede proporcionar una nueva estrategia de tratamiento para la endometriosis, como sugirieron los autores [96]. Los prometedores resultados de la investigación preclínica indican que se justifica y recomienda realizar estudios clínicos sobre el tratamiento de la endometriosis con baicaleína para obtener pruebas sólidas del potencial terapéutico de la baicaleína.

Wogonín

La wogonina (flavona O-metilada), otro compuesto flavonoide que se encuentra en el extracto de raíz de Scutellaria baicalensis Georgi, se ha informado en estudios preclínicos como agente antitumoral[97]. Se ha analizado un efecto antiproliferativo de la wogonina en la línea de células T-HESC del estroma endometrial humano y en cultivos de células del estroma primario establecidos a partir de biopsias endometriales de mujeres con endometriosis. En estos modelos in vitro, la wogonina inhibió significativamente la proliferación de células primarias y T-HESC, lo que detuvo el ciclo celular en la fase G2/M y atenuó la expresión de ERa. En un modelo murino de endometriosis, la wogonina redujo el tamaño de la lesión y disminuyó el número de células en estado de proliferación, aumentando simultáneamente el número de células apoptóticas [97].

5.1.3. Isoflavonoides Daidzein y Genistein

Las isoflavonas, un subgrupo de los flavonoides que se encuentran en la soja, comparten una estructura similar con el estradiol, pero al parecer muestran propiedades antagónicas del estrógeno [22]. Las similitudes estructurales debidas a su estructura fenólica heterocíclica facilitan la unión de las isoflavonas a los receptores de estrógeno ER y ER e imitan las acciones estrogénicas [139]. Las isoflavonas de soja se encuentran principalmente como glucósidos, siendo la daidzeína y la genisteína las isoflavonas agliconas representativas más importantes abundantes en la soja, que se convierten mediante la glucosidasa β derivada de bacterias que colonizan el intestino delgado y grueso [140,141].

Algunos estudios in vitro e in vivo han investigado el efecto de las isoflavonas sobre la endometriosis. Las agliconas de isoflavonas ricas en daidzeína (DRIA) inhibieron la proliferación celular de las células estromales endometriósicas en concentraciones clínicamente relevantes. Los DRIA dieron lugar a una expresión reducida de I-6, IL-8, COX-2 y una actividad de aromatasa limitada, así como niveles reducidos de quinasa regulada por glucocorticoides y PGE en suero. Los DRIA también redujeron el número, el peso y la actividad proliferativa de Ki-67 de las lesiones similares a la endometriosis en el modelo endometriósico murino [142]. Otro estudio mostró que la genisteína provoca la regresión de un implante endometriósico en un modelo de rata. En presencia de estrógeno, la genisteína ha demostrado una actividad estrogénica antagónica en los implantes endometriósicos [98]. Los resultados de los estudios en animales indican que los DRIA son un agente terapéutico potencial para mejorar las estrategias de tratamiento de la endometriosis.

La investigación clínica mostró la reducción del riesgo de desarrollo de endometriosis después de la ingestión de isoflavonas de soya. Se observó una correlación significativa entre los niveles más altos de isoflavonas urinarias (genisteína y daidzeína) y la disminución del riesgo de endometriosis avanzada (etapas I y IV), pero no de endometriosis temprana (etapas I y II), en un estudio de casos y controles que involucró a mujeres japonesas [ 99]. Se requieren estudios clínicos y metanálisis futuros centrados en los beneficios del consumo de productos ricos en fitoestrógenos por parte de pacientes con endometriosis.

Puerarin

Puerarin es el principal ingrediente bioactivo aislado de la raíz de Pueraria lobata. Tiene un potencial probado en el manejo de enfermedades cardiovasculares, trastornos cerebrovasculares, cáncer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes y complicaciones diabéticas[143]. Puerarin ejerció un efecto vasodilatador al activar un voltaje de conductancia grande y canales de potasio activados por calcio en modelos de rata. Puerarin podría inhibir significativamente las complicaciones vasculares diabéticas al disminuir la selectina P, las lipoproteínas de baja densidad y el colesterol en la sangre y regular a la baja la expresión del ARNm de las moléculas de adhesión de células vasculares de la aorta en ratas diabéticas. La actividad preventiva de puerarin contra la neurodegeneración inducida por el estrés oxidativo se ha atribuido al bloqueo de la sobreproducción de ROS y la peroxidación lipídica, la inducción de la expresión de la proteína nuclear Nrf2 y la activación de la catalasa y la peroxidasa GSH y los niveles de transcripción y traducción de la hemooxigenasa 1 [143].

Puerarin se considera comúnmente como un fitoestrógeno porque se une a los receptores de estrógeno y compite con el estradiol para exhibir un efecto antiestrogénico [144]. Su papel en el tratamiento de la endometriosis, un trastorno dependiente de estrógenos, ha sido bien aclarado en varios estudios. Puerarin suprimió la invasión y la vascularización del tejido de endometriosis activado por E2 al reducir la acumulación de MMP-9, ICAM-1 y VEGF y aumentar el nivel del inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1) en células estromales endometriósicas primarias y en modelo in vivo de membrana corioalantoidea de pollo [100]. Puerarin puede suprimir la proliferación estimulada por estrógenos de células del estroma endometriósico y regular a la baja la transcripción y el nivel de proteína de ciclina D1 y cdc25A al promover el reclutamiento de correpresores de ER y limitar el reclutamiento de coactivadores. La investigación sugiere que una interacción dependiente de puerarin entre ER y complejos correpresores puede ser fundamental para el efecto antiestrogénico de puerarin, lo que indica que esta isoflavona podría ser un compuesto terapéutico potencial para el tratamiento de la endometriosis [101]. Las investigaciones in vivo mostraron que puerarin inhibe la aromatasa y la COX-2 en el endometrio ectópico, lo que reduce E2 y PGE2 y, en consecuencia, previene el crecimiento de células endometriósicas ectópicas [102]. Hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos sobre el potencial de puerarin en el tratamiento de la endometriosis.

5.1.4. Flavanonas Naringenina

La naringenina, que se encuentra principalmente en los cítricos, es conocida por sus propiedades antioxidantes, antiproliferativas, antiinflamatorias y antiangiogénicas en enfermedades crónicas y metabólicas [145,146]. En los cánceres, como informaron los estudios preclínicos, la naringenina indujo la muerte celular mediada por ROS e inhibió la migración e invasión celular [146,147]. La naringenina, al ser un fitoestrógeno, afecta la señalización de ERo al interferir con las vías de señalización de MAPK, PI3K y ERK1/2 [148]. Teniendo en cuenta el potencial biológico, los científicos emprendieron investigaciones para evaluar el papel de mejora de la naringenina en la endometriosis.

Los estudios in vitro demostraron que la naringenina suprime la proliferación e induce la apoptosis en las células de endometriosis al disminuir el potencial de la membrana mitocondrial y la generación de ROS. El efecto apoptótico de la naringenina implicó la activación de las vías de señalización celular PI3K y MAPK [103]. Un estudio en animales reveló el potencial de la naringenina contra la endometriosis al reducir la expresión de varios marcadores pronósticos de endometriosis (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 y MMP-9) en lesiones endometriósicas desarrolladas en ratas. La naringenina previno la propagación de la endometriosis a través de mecanismos antiinflamatorios mediante la modulación del nivel sérico de TNF-, NO y los efectos proapoptóticos como la sobreproducción de ROS y la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial. Además, la naringenina provocó el agotamiento de Nrf2, un factor transcripcional que controla la transcripción de enzimas antioxidantes endógenas, que protegen a las células contra el daño oxidativo y la consiguiente regulación a la baja de los genes citoprotectores, lo que inhibe la proliferación de células endometriósicas [104]. La dirección principal para futuros estudios indicada por los científicos se refiere a la continuación de la investigación sobre el potencial de la naringenina en el tratamiento de la endometriosis mediante la aplicación de muestras de endometrio de una población más grande de pacientes con endometriosis [104].

5.1.5. Chalcones Xantohumol

El xantohumol, un flavonoide prenilado, se origina a partir de la naringenina chalcona y se encuentra en las inflorescencias femeninas del lúpulo (Humulus lupulus L.)[149]. Numerosos estudios han demostrado su actividad quimiopreventiva pleiotrópica para el cáncer debido a sus propiedades antiproliferativas, antiinflamatorias y antiangiogénicas [149]. El xantohumol inhibió eficazmente el desarrollo de lesiones endometriósicas y redujo el nivel de proteína PI3K en un modelo de endometriosis en ratones BALB/c. Además, el xantohumol disminuyó la densidad de microvasos y no afectó negativamente a los órganos del tracto reproductivo, lo que sugiere su potencial para el tratamiento selectivo de la endometriosis [105].

5.1.6. Flavonoles Galato de epigalocatequina

El galato de epigalocatequina (EGCG) es el principal flavanol que se encuentra en el té blanco y negro, especialmente en el té verde [150]. Este compuesto ha recibido una enorme atención farmacológica debido a sus supuestos efectos beneficiosos para la salud en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, en función de sus propiedades antioxidantes, antiangiogénicas y antiproliferativas [151,152]. Estudios ex vivo mostraron que EGCG suprimía la proliferación celular e inducía la muerte celular en células epiteliales endometriales de biopsias humanas [119]. Curiosamente, el EGCG inhibió más eficazmente la proliferación celular de las células estromales endometriósicas que sus equivalentes normales, como las células estromales endometriales [152]. Los estudios realizados por Matsuzaki y Darcha (2014) revelaron que el tratamiento con EGCG inhibía significativamente la proliferación,

migración e invasión de células estromales endometriales y endometriósicas a través de la inhibición de las vías de señalización MAPK y Smad. EGCG también atenuó la contracción del gel de colágeno mediada por células según las células endometriósicas y endometriales. El tratamiento con EGCG disminuyó sustancialmente la expresión de los marcadores SMA, colágeno-I, fibronectina (FN) y factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) que se sabe que están involucrados en la fibrogénesis en las células del estroma endometriósico [106]. Otro estudio demostró que el tratamiento con EGCG durante dos semanas redujo las lesiones endometriósicas al regular a la baja la expresión del ARNm de VEGFA angiogénico y al aumentar la expresión del ARNm de NF-kB y MAPK1 [153]. Los experimentos posteriores demostraron que el EGCG ejercía un efecto inhibidor sobre la angiogénesis asociada a la endometriosis al disminuir el número y el tamaño de los microvasos y la expresión y señalización de VEGF-C/receptor 2 de VEGF (VEGFR-2) [107]. Un profármaco de EGCG (pro-EGCG. EGCG fuera de acetato) con estabilidad y biodisponibilidad mejoradas exhibió una mayor actividad antioxidante, antiangiogénica e inhibidora que EGCG en el modelo de ratones. El tratamiento con pro-EGCG dio como resultado una mala neovascularización de la lesión y una disminución de la concentración plasmática de VEGF [108]. EGCG, que ejerce potentes efectos anticancerígenos, podría representar un agente antiangiogénico para la endometriosis.

Actualmente, la Universidad China de Hong Kong ha iniciado un ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad del té verde en la endometriosis. En el estudio, 185 pacientes con endometrioma serán aleatorizados en un grupo experimental, que recibirá EGCG de alta pureza (400 mg de SUNPHENON EGCG) dos veces al día, o en un grupo de placebo. La administración del suplemento tomará tres meses antes de una cirugía planificada. El cambio en el tamaño de la lesión endometriósica será un resultado primario medido del estudio. Además, el control del dolor, la calidad de vida, las lesiones endometriósicas recogidas como biopsias, el número y la densidad de la neovasculatura y los eventos adversos graves y los efectos secundarios se programan como resultados secundarios (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Otros polifenoles Curcumina

La curcumina es un monómero polifenólico extraído de la cúrcuma de Curcuma longa L. La investigación científica sugiere que la curcumina representa algunas funciones terapéuticas potenciales como agente antiinflamatorio, anticancerígeno y antienvejecimiento [154]. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado sus actividades farmacológicas en el manejo de la endometriosis.

En células estromales endometriósicas humanas, la curcumina atenuó la expresión de TNF- -estimulada de ICAM-1, VCAM-1 y la secreción de IL-6, IL-8 y MCP -1 al inhibir la activación del factor de transcripción NF-kB [109]. Además, la curcumina redujo la proliferación de células endometriales al disminuir los niveles de estrógeno [110]. Además, el tratamiento con curcumina alteró la morfología de las células del estroma endometrial y del endometrio humano e interfirió con la proliferación celular y la división celular. La curcumina detuvo el ciclo celular en la fase G1 e indujo la apoptosis a través de la regulación a la baja de la expresión de VEGF en células endometriales y del estroma endometrial humano [111]. Un estudio reciente ha demostrado que la curcumina es un potente inhibidor de la secreción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias y proangiogénicas por parte de las células estromales derivadas del endometrio eutópico en la endometriosis y por las células estromales endometriales normales [112].

En el modelo murino, la administración de curcumina se asoció con la reducción de la progresión de la endometriosis y la activación de la apoptosis. La curcumina provocó la regresión de la endometriosis predominantemente a través de la vía de apoptosis mitocondrial mediada por el citocromo c, y las respuestas apoptóticas incluyen vías dependientes e independientes de p53-. La curcumina actuó como un inhibidor de la translocación de NF-kB y regulaba a la baja la MMP-3, mediando así la regresión de la endometriosis [113]. Además, la terapia con curcumina en ratones con endometriosis demostró un papel protector contra la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas [114]. En modelos experimentales de ratas, la curcumina disminuyó el peso y el volumen de los tejidos endometriósicos de manera dependiente de la dosis a través de la regulación a la baja de la expresión de VEGF [115]. La curcumina inhibió el desarrollo de focos endometriósicos al interferir con la densidad de microvasos, mostrando una potente actividad antiangiogénica [116]. En resumen, la curcumina se dirige a múltiples moléculas

y mecanismos celulares en la patogenia de la endometriosis, como la inflamación, la unión y la angiogénesis, que podrían mejorar y aliviar considerablemente el manejo de la endometriosis.

Curiosamente, la Universidad Médica de Viena reclutó a pacientes con endometriosis para un ensayo clínico intervencionista aleatorio de un suplemento dietético de curcumina llamado Flexofytol, administrado en dos cápsulas que contenían 42 mg de curcumina dos veces al día durante cuatro meses. Los médicos asumieron que la puntuación de dolor promedio desde el inicio hasta cuatro meses después del comienzo del tratamiento sería un resultado primario medido. Como desenlaces secundarios definieron una disminución en el número de días con dolor, alivio de la dispareunia, disuria, disquecia y el cambio en la calidad de vida y función sexual (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Ácidos fenólicos Ácido rosmarínico

El ácido rosmarínico, que se encuentra en varias plantas como Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis y Thymus sp., es un compuesto fenólico con diversas propiedades terapéuticas y promotoras de la salud [155,156]. Sus funciones antioxidantes, antiinflamatorias, antitumorales y antiangiogénicas pueden ser relevantes para el tratamiento de la endometriosis. El equipo de Farella (2018) evaluó el potencial antiendometriosis del ácido rosmarínico y el ácido carnósico (diterpeno fenólico), que se encuentran juntos en el romero (Rosmarinus officinalis) y la salvia común (Salvia officinalis). Aplicaron cultivo de células del estroma endometrial humano y un modelo BALB/c con lesiones de tipo endometriósico inducidas. En el estudio, ambos compuestos suprimieron la proliferación celular y redujeron el tamaño de las lesiones endometriósicas en ratones. Además, el ácido rosmarínico promovió la apoptosis en el tejido endometriósico y redujo la acumulación intracelular de ROS en las células del estroma endometrial humano [97].

5.4.Estilbenos Resveratrol

El resveratrol es un polifenol de fitoalexina, que varias plantas producen naturalmente en respuesta a la radiación ultravioleta y las infecciones fúngicas [157l. El resveratrol se encuentra de forma natural en muchas especies de plantas, incluidos los cacahuetes, las bayas, las legumbres y las gramíneas; sin embargo, las fuentes más ricas de resveratrol son las uvas y el vino tinto. Los primeros informes científicos sobre el fenómeno del resveratrol presentados en 1992 señalaron al resveratrol como un agente cardioprotector frente a la paradoja francesa e iniciaron una amplia actividad de investigación sobre este compuesto [158]. Además de sus efectos cardioprotectores, el resveratrol se ha vuelto muy conocido debido a su potencial anticancerígeno, demostrado por primera vez unos años más tarde, como lo demostró su capacidad para suprimir todas las etapas de la carcinogénesis [159]. Desde entonces, numerosos estudios sugieren que el resveratrol tiene varias propiedades beneficiosas para la salud, incluidas funciones anticancerígenas, antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas y antiangiogénicas[160]. También puede proteger contra muchas enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardiovasculares, diabetes, artritis y trastornos neurodegenerativos [161].

Se han propuesto varios objetivos moleculares posibles para los efectos protectores del resveratrol. La COX-2, un regulador clave del desarrollo de la tumorigénesis y la homeostasis circulatoria, ha sido inhibida por el resveratrol en modelos de cáncer in vitro e in vivo. Los beneficios cardiovasculares del resveratrol se refieren a su propiedad para facilitar la producción endotelial de NOx, previniendo procesos trombogénicos y aterogénicos al relajar las células del músculo liso vascular y regular al alza el flujo sanguíneo [161]. La capacidad del resveratrol para prolongar la vida útil subyace en la activación del homólogo 1 de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso (SIRT1), una histona desacetilasa de clase IⅢI responsable de controlar la expresión génica, la reparación del ADN, el metabolismo, la respuesta al estrés oxidativo, la función mitocondrial y la biogénesis. SIRT1 protege a las células de la transformación oncogénica y actúa sobre objetivos específicos en vías de señalización celular definidas en tumores. Se ha informado que el resveratrol posee funciones neuroprotectoras y antitumorales a través de la activación de SIRT1 [162].

El resveratrol es ampliamente considerado como un agente natural innovador en la terapia alternativa y complementaria de condiciones severas al afectar múltiples vías de transducción fundamentales involucradas en la progresión de la enfermedad. Se ha sugerido que el potencial antiinflamatorio del resveratrol, incluida la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, probablemente contribuya a la prevención y el tratamiento de la endometriosis [163]. El efecto terapéutico del resveratrol sobre la endometriosis fue evaluado por primera vez por Bruner-Tran et al. (2011). Informaron que el resveratrol podría reducir la cantidad y el tamaño de las lesiones endometriósicas en un modelo de ratón desnudo. El efecto del resveratrol se correlacionó con una disminución de la proliferación de células endometriales y un aumento de la muerte celular apoptótica en las lesiones. En un estudio in vitro, el resveratrol indujo una reducción dependiente de la concentración en la invasividad de las células del estroma endometrial [117]. Desde ese informe, el interés en el resveratrol ha crecido significativamente, incluidos los mecanismos protectores del resveratrol en la endometriosis.

En la siguiente investigación, el resveratrol redujo la proliferación de células epiteliales endometriales humanas y aumentó la apoptosis en cultivos primarios |119]. En comparación con los estrógenos, el resveratrol actuó como agonista a bajas concentraciones, mientras que a altas concentraciones desempeñó un papel antagónico. En el modelo de endometriosis en ratones inmunocomprometidos, se ha observado una reducción de la proliferación celular en la lesión con una disminución concomitante de los niveles epiteliales de ERa [118]. Además, un estudio reciente reveló que el tratamiento con resveratrol redujo la expresión de IGF-1 y HGF, moléculas fundamentales en el crecimiento de lesiones endometriósicas y la angiogénesis, en células del estroma endometrial eutópicas y ectópicas derivadas de pacientes con endometriosis [120]. Otro estudio reciente analizó el efecto del resveratrol en diferentes concentraciones sobre el crecimiento tisular, la angiogénesis y la secreción de NO, y la expresión de genes relacionados con la apoptosis en tejido endometrial y endometrial humano en cultivo 3D. El crecimiento medio de endometriosis y tejido endometrial mostró una inhibición dependiente de la dosis significativa durante el tratamiento con resveratrol. Además, el resveratrol redujo la concentración de NO en función de la dosis y el tiempo en los tejidos endometriales y endometriales. Los datos experimentales también demostraron que la expresión de los genes proapoptóticos P53, BAX, CASP3 y SIRT1 aumentó significativamente en los tejidos endometriales y endometriales después del tratamiento con varias dosis de resveratrol [121]. El estudio in vitro mostró el efecto antiinflamatorio del resveratrol reflejado en la supresión de MCP-1, I-6, I-8 y RANTES en células estromales endometriales ectópicas de mujeres endometriósicas [122] .

Varios estudios in vivo consistentes y prometedores informaron los efectos beneficiosos del resveratrol sobre las lesiones endometriósicas en modelos animales. Es decir, el resveratrol atenuó la respuesta inflamatoria en el entorno peritoneal y disminuyó el desarrollo de endometriosis a través de sus propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias. El efecto inhibidor del resveratrol se evaluó usando un modelo de rata con endometriosis inducida experimentalmente. Los resultados mostraron una reducción significativa en el tamaño del implante, una disminución de VEGF y MCP-1 en el líquido peritoneal y VEGF en plasma, y ​​una gran supresión de la expresión de VEGF en el tejido endometriósico dentro de cambios histológicos considerables en los focos endometriósicos después de { {3}}día de tratamiento con resveratrol a una dosis de 10 mg/kg [123]. En un modelo de rata similar con endometriosis inducida, la eficacia del resveratrol se evaluó en función de su capacidad para inhibir la angiogénesis y la inflamación. Después de una administración de 21-días, el resveratrol en una dosis de 60 mg/kg redujo las áreas de los implantes y disminuyó los niveles de VEGF y MCP-1. Curiosamente, el potencial terapéutico del resveratrol fue comparable al del acetato de leuprolide, utilizado como fármaco en el tratamiento convencional de la endometriosis |124]. En otro estudio en el modelo de endometriosis en ratas, el resveratrol mostró efectos de mejora en los implantes endometriósicos debido a sus potentes propiedades antioxidantes. Después del tratamiento, los científicos observaron una reducción dependiente de la dosis en los volúmenes de implantes endometriósicos y un aumento de las actividades de SOD y GPX en sueros y tejidos de ratas [125]. En un estudio más reciente, Kong et al. (2020) presentaron el papel de la transición epitelial-mesenquimatosa en la patogénesis de la endometriosis y el potencial supresor del resveratrol dentro de las vías asociadas a la metástasis en la endometriosis. El resveratrol inhibió la proliferación, migración e invasión de células del estroma endometrial en cultivos in vitro y suprimió el crecimiento endometrial ectópico en el modelo de endometriosis de ratón. El equipo de Kong observó que el resveratrol suprimía el proceso de transición epitelial-mesenquimatosa en ratones con endometriosis y células endometriales. En estos modelos experimentales, el resveratrol reguló a la baja la expresión de la proteína 1 asociada a la metástasis (MTAl) y el homeobox 2 de unión a la caja E del dedo de zinc del factor de transcripción (ZEB2), componentes esenciales que contribuyen a la metástasis al promover la transformación de las células epiteliales en células mesenquimales [126].

Los médicos también investigaron el potencial terapéutico del resveratrol en la endometriosis en varios ensayos clínicos. La mayoría de los estudios clínicos generalmente presuponen la capacidad del resveratrol para potenciar las acciones de los anticonceptivos orales en el tratamiento de la endometriosis a través de su acción hipoestrogénica [164]. Maya et al. (2012) evaluaron las ventajas de la asociación de resveratrol con anticonceptivos orales para el manejo del dolor relacionado con la endometriosis. Supervisaron el efecto del resveratrol en 12 pacientes que no lograron aliviar el dolor después del tratamiento con un anticonceptivo oral que contenía drospirenona con etinilestradiol. Después de dos meses de usar 30 mg de resveratrol para la terapia hormonal estándar, el 82 por ciento de los pacientes informaron una resolución completa de la dismenorrea y una reducción significativa en la aparición de dolor. En un experimento separado, los mismos autores investigaron el potencial del resveratrol para regular la COX-2 y la expresión de la aromatasa, ya que la reducción de estas enzimas es importante para superar el dolor pélvico crónico. Los médicos analizaron la expresión de aromatasa y COX-2 en el tejido endometrial de 42 pacientes, de las cuales 26 pacientes recibieron la combinación de resveratrol con un anticonceptivo oral. Los resultados mostraron que la terapia combinada reduce con éxito la expresión de aromatasa y COX-2 en comparación con la terapia hormonal sola [127].

Otro ensayo clínico que investigó el uso de resveratrol como tratamiento adyuvante del dolor asumió una comparación aleatoria, doble ciego y controlada de resveratrol versus placebo para tratar el dolor relacionado con la endometriosis. El estudio involucró a 44 mujeres elegibles con un diagnóstico laparoscópico de endometriosis. Investigó si 40 mg/día de resveratrol con una píldora anticonceptiva monofásica podría atenuar las puntuaciones de dolor después de 42 días de administración. El resultado no presentó diferencia entre tratamientos al comparar las puntuaciones de dolor entre los grupos después del tratamiento con resveratrol más anticonceptivo y anticonceptivo con placebo. Los resultados secundarios de esta investigación midieron los niveles de CA-125 y prolactina. Los datos obtenidos documentaron la reducción en el nivel plasmático de CA-125 en los grupos de placebo y resveratrol, pero no encontraron cambios en el nivel de prolactina [165].

Más recientemente, investigadores de la Universidad de Ciencias Médicas de Teherán llevaron a cabo un ensayo clínico exploratorio, que incluyó a 34 pacientes con infertilidad asociada a la endometriosis. Los participantes del estudio, divididos al azar y por igual en grupos de control y de tratamiento, tomaron 400 mg de resveratrol dos veces al día durante 12-14 semanas junto con anticonceptivos orales en las últimas tres semanas. El ensayo clínico demostró que el resveratrol podría modificar el proceso de inflamación en el endometrio de mujeres con endometriosis. Los resultados obtenidos revelaron una regulación a la baja del ARNm y la expresión de proteínas de MMP-2 y MMP-9 en tejido endometrial, líquido endometrial y suero después del tratamiento con resveratrol. En conclusión, los autores enfatizaron la necesidad de más investigación sobre el efecto del resveratrol en la expresión de MMP-2 y MMP-9 en mujeres con endometriosis [128].

El mismo grupo de científicos examinó el efecto del resveratrol sobre la expresión de VEGF y TNF- en el endometrio eutópico de pacientes infértiles con endometriosis dentro de la ventana de implantación en un ensayo exploratorio aleatorizado. Como anteriormente, el estudio involucró a 34 pacientes, divididos en un grupo controlado con placebo y un grupo de tratamiento de 17 pacientes a los que se les administró 400 mg de resveratrol durante 12 a 14 semanas. Los resultados obtenidos indicaron que el resveratrol disminuyó la expresión de VEGF y TNF- como marcadores de angiogénesis e inflamación. Según los autores, se necesitan más ensayos clínicos para revelar la participación del resveratrol en diferentes vías como la angiogénesis, la inflamación y el estrés oxidativo para confirmar el potencial del resveratrol como enfoque terapéutico en el tratamiento de la endometriosis [129].

6. Conclusiones y Perspectivas Futuras

Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de una enfermedad extremadamente heterogénea, como la endometriosis, aún no se han dilucidado por completo y las intervenciones de tratamiento disponibles actualmente son limitadas. Parece necesario el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos y mejoras en las estrategias de tratamiento existentes. Los polifenoles naturales exhiben un perfil de acción pleiotrópica y podrían ejercer efectos antiendometriósicos a través de interacciones integrales con múltiples objetivos moleculares asociados con la endometriosis, como la proliferación celular, la apoptosis, la inflamación, el estrés oxidativo, la angiogénesis y la invasividad. Además, algunos de estos fitoquímicos pueden ejercer un potente efecto fitoestrógeno modulando las redes de estrógenos sin inducir efectos secundarios graves contrarios a la terapia antiestrogénica convencional contra la endometriosis. Los resultados disponibles de algunos estudios revelan que los compuestos bioactivos naturales no afectan la fertilidad, los órganos reproductivos y el desarrollo de la descendencia [105,108]. Además, un enfoque de terapia de endometriosis alternativa con un potencial terapéutico similar al manejo convencional es económico y adecuado para el tratamiento seguro y a largo plazo de pacientes con endometriosis.

Sin embargo, la evidencia existente que sugiere el atractivo de las sustancias naturales para el tratamiento de la endometriosis proviene principalmente de investigaciones preclínicas in vitro y estudios en animales. A pesar de varios ensayos clínicos realizados, todavía no hay pruebas suficientes para recomendar la implementación de estrategias de tratamiento natural en las aplicaciones clínicas diarias. Además, todavía no se dispone de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos detallados sobre la administración de muchos polifenoles; por lo tanto, se necesitan más estudios clínicos para confirmar la eficacia de estos compuestos en el tratamiento de la endometriosis. Otra limitación significativa es la falta de relevancia fisiológica de las altas dosis de polifenoles que no se pueden alcanzar en el consumo de alimentos de rutina, generalmente aplicado en los modelos experimentales de endometriosis in vitro. Además, la mayoría de los estudios in vitro demostraron el potencial terapéutico de los polifenoles naturales sin tener en cuenta su digestión y metabolismo gastrointestinal por parte de los microorganismos intestinales. El amplio metabolismo gastrointestinal de los compuestos polifenólicos influye en su biodisponibilidad y absorción intestinal y, en consecuencia, en su eficacia terapéutica en tejidos y órganos. Además, al combinar agentes naturales con la farmacoterapia convencional, los estudios sobre las interacciones entre compuestos bioactivos y fármacos son obligatorios. Se requiere el conocimiento de los mecanismos precisos de acción de los compuestos naturales en la red de varias vías de señalización celular de la endometriosis, y se necesitan más estudios sobre este tema.

Vale la pena enfatizar que el consumo excesivo de polifenoles, especialmente como suplementos altamente concentrados aislados de la matriz alimentaria, puede causar efectos nocivos para la salud [166]. Se ha informado una reducción del transporte de tiamina y ácido fólico debido a las interacciones preabsortivas de los polifenoles durante la digestión en el tracto gastrointestinal. Del mismo modo, se pueden observar cambios significativos en la biodisponibilidad de algunos fármacos debido a la interacción de los polifenoles con transportadores de fármacos o enzimas digestivas [167]. Además, los polifenoles pueden ejercer un efecto quelante del hierro y reducir la absorción de hierro, lo que conduce al deterioro del estado del hierro. Investigaciones publicadas anteriormente plantearon la hipótesis de que las isoflavonas derivadas de la soya afectan negativamente a las pacientes con endometriosis y cáncer de mama y endometrio sensible al estrógeno debido a las actividades biológicas similares a las del estrógeno y las propiedades que interfieren con las hormonas [168,169]. Sin embargo, los ensayos clínicos más recientes no han confirmado los efectos adversos de las isoflavonas y otros fitoestrógenos en mujeres con cánceres dependientes de estrógeno activos y de riesgo [170,171]. Según los últimos informes, los alimentos y suplementos ricos en isoflavonas son factores dietéticos seguros para las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas y las pacientes con endometriosis [99,172].

En nuestra opinión, es poco probable que las terapias naturales para la endometriosis sirvan como una estrategia de terapia exclusiva y ejerzan un potente efecto curativo, pero pueden superar los síntomas relacionados con la endometriosis. Combinados con métodos médicos de precisión adaptados individualmente para ajustarse a las necesidades de los pacientes, los compuestos naturales pueden constituir una parte integral y una dirección central del desarrollo de futuros conceptos terapéuticos para la endometriosis.

Financiamiento: Esta publicación fue cofinanciada en el marco del programa del Ministerio de Ciencia y Educación Superior de Polonia: "Excelencia en iniciativas regionales" en los años 2019-2022(No. 005/RID/2018/19)", monto de financiamiento 12 000 000 PLN Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.