(Poli)fenoles en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y el Síndrome del Intestino Irritable: Una Revisión

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Resumen: (poli)fenoles(PP) pueden tener un beneficio terapéutico en trastornos gastrointestinales (GI), como el síndrome del intestino irritable (IBS) oEnfermedad inflamatoria intestinal(EII). El objetivo de esta revisión es resumir la base de pruebas a este respecto. La evidencia observacional no da una indicación clara de que la ingesta de PP tenga un papel preventivo para la EII o el SII, mientras que los estudios de intervención sugieren que estos compuestos pueden conferir mejoras en la calidad de vida sintomática y relacionada con la salud en pacientes conocidos. Hay resultados inconsistentes para los efectos sobre los marcadores de inflamación, pero hay informes prometedores de mejoría endoscópica. El trabajo sobre los efectos de los PP en la permeabilidad intestinal y el estrés oxidativo es limitado y, por lo tanto, no se pueden formar conclusiones. El trabajo futuro sobre el uso de PP en la EII y el SII fortalecerá la comprensión de los efectos clínicos y mecánicos.

Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal (EII); Enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; síndrome del intestino irritable (SII); (poli)fenoles

1. Introducción

(poli)fenoles(PP, incluidos los compuestos fenólicos con al menos un anillo aromático con uno o más grupos hidroxilo unidos), son un grupo muy grande de metabolitos secundarios de plantas que se subclasifican como flavonoides y no flavonoides.Flavonoides comprenden flavan-3-oles, flavonas, isoflavonas, flavonoles, dihidroflavonoles, flavanonas, proantocianinas, antocianinas, chalconas, dihidrochalconas y auronas. Los no flavonoides incluyen ácidos fenólicos (ácidos hidroxibenzoicos y ácidos hidroxicinámicos), estilbenos, lignanos, cumarinas, curcuminoides y taninos (como los elagitaninos) [1-3]. Las fuentes dietéticas más importantes incluyen café, té, frutas y verduras, cacao, productos de soya, nueces, aceite de oliva, vino tinto, cereales y granos integrales [2-4]. A los PPS se les han atribuido efectos antiinflamatorios y cardioprotectores (entre otros) [1,2,5] y, por lo tanto, se ha propuesto que pueden ser beneficiosos en trastornos gastrointestinales (GI) como la enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y la irritabilidad. síndrome intestinal (SII) [6,7].

La EII comprende la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), que son ambasinflamatorio crónicocondiciones del tracto GI [8]. A nivel mundial, hay 6,8 millones de personas que viven con EII (84,3 por 100, 000 población), con la prevalencia más alta notificada en América del Norte, seguida por el Reino Unido [9]. La naturaleza crónica e intermitente de la EII significa que las actividades físicas, sociales y profesionales diarias pueden verse gravemente afectadas [10]. El dolor abdominal, los calambres abdominales durante las deposiciones y la sangre, el pus o la mucosidad en las heces son síntomas comunes [11]. Los tratamientos farmacológicos para la inducción y el mantenimiento de la remisión en la EII incluyen aminosalicilatos, corticosteroides, inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales [11]. Los tratamientos farmacológicos tienen una variedad de efectos adversos que incluyen trastornos gastrointestinales, dolores de cabeza, dolor, pérdida de peso, mayor riesgo de infecciones, diabetes y pérdida de masa ósea, entre otros [12,13]. La literatura ha promovido varias dietas para inducir la remisión en la EII, como la dieta de carbohidratos específicos (SCD), la dieta de oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles de baja fermentación (FODMAP), la dieta paleolítica (Paleo) y la dieta antiinflamatoria. (EII-SIDA)[14]. La dieta SCD recomienda el consumo de monosacáridos y la restricción de disacáridos y polisacáridos basándose en la teoría de que los disacáridos y polisacáridos pasan al colon sin digerir, lo que provoca lesiones intestinales [14]. La dieta paleolítica sugiere que la exposición a alimentos que no estuvieron presentes durante la evolución humana puede provocar enfermedades modernas; por lo tanto, se recomienda una dieta basada en plantas con alto contenido de fibra y proteínas magras [15]. La ingesta excesiva de FODMAP, que son polioles y carbohidratos de cadena corta altamente fermentables pero poco absorbidos, también puede aumentar la permeabilidad intestinal [16] y producir un malestar gastrointestinal sintomático significativo. La dieta baja en FODMAP consiste en eliminar los alimentos ricos en FODMAP durante 6-8 semanas y reintroducirlos gradualmente con el apoyo de un dietista [17]. Los estudios no ciegos y observacionales sugieren que la reducción de FODMAP en pacientes con EII en remisión podría brindar beneficios para los síntomas similares al SII [18]. Faltan datos de ensayos controlados aleatorios; por lo tanto, el consenso profesional actualmente no recomienda las "dietas para la EII" para promover la remisión en pacientes con enfermedad activa [19].

El SII es un trastorno gastrointestinal funcional definido según los criterios de Roma IV como una combinación de dolor abdominal, hábitos intestinales desordenados y distensión abdominal [20]. El inicio de los síntomas debe ocurrir al menos 6 meses antes del diagnóstico y haber estado presente durante los 3 meses anteriores [20]. El SII se puede clasificar en cuatro subtipos según el síntoma más predominante: estreñimiento predominante (SII-E), diarrea predominante (SII-D), hábitos intestinales mixtos (SII-M) o sin subtipificar [21]. La prevalencia del SII se estima en un 5,7 % en los Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido [22]. Se han implicado varios factores en la patogénesis del SII, incluida la hipersensibilidad visceral, las interacciones cerebro-intestino, la reactividad posinfecciosa, la inflamación intestinal, la sensibilidad a los alimentos, la malabsorción de carbohidratos, la motilidad gastrointestinal alterada, el sobrecrecimiento bacteriano y las alteraciones en la microflora fecal [23]. Los cambios en la microflora bacteriana, la alergia a los alimentos, la enteritis infecciosa y los factores genéticos pueden contribuir a la inflamación de bajo grado, pero los mecanismos no se conocen por completo [24]. El tratamiento del SII implica principalmente la modificación de la dieta y el estilo de vida [25,26]; sin embargo, se pueden usar medicamentos para tratar los síntomas individuales de calambres, estreñimiento y diarrea [27]. La guía de consenso sobre dieta y estilo de vida se basa en evidencia muy baja a moderada de ensayos controlados aleatorios (ECA) y ensayos controlados e incluye patrones de comidas regulares, modificación de la fibra dietética y líquidos, y una dieta baja en FODMAP [26]. La guía de consenso farmacológico también se basa en evidencia muy baja a moderada de ECA e incluye agentes antiespasmódicos, laxantes para el estreñimiento y agentes antimotilidad para la diarrea. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) se consideran un tratamiento de segunda línea, seguidos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) [26]. Existe un cuerpo creciente de evidencia in vitro y en modelos animales sobre los beneficios de los PP en el control de la inflamación mediada por citoquinas, la señalización inmune y la actividad de radicales libres que están implicados en la patogénesis de la EII y el SII [7,28]. Más recientemente, se han publicado algunas pruebas de estudios en humanos sobre la eficacia de los PP en la EII y la EII, incluidos metanálisis sobre el uso de curcumina en la CU y la EC, que es el tipo de (poli)fenol más investigado hasta el momento [{ {28}}]. Las revisiones anteriores sobre este tema se han centrado en los PP individuales, los mecanismos de acción y la evidencia de estudios preclínicos [732-351, el objetivo de este artículo es revisar la evidencia existente y emergente de estudios en humanos para el uso de PP en el prevención y manejo de la EII y el SII, con un enfoque en los resultados del paciente.

2. (Poli)fenoles, Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Síndrome del Intestino Irritable

En esta revisión se incluye un total de 27 estudios de intervención que investigan el efecto de los PP en la EII y el SII (Tablas 1-3). De los 18 estudios de EII, 15 eran ensayos controlados aleatorios (ECA), mientras que 3 eran ensayos no controlados, con una duración de entre 1 semana y 6 meses, con 18-83 personas inscritas. En cuanto a los estudios de intervención en SII, 8 fueron RTC y 1 fue un registro complementario que varió de 4-12 semanas de duración e incluyó de 44 a 241 sujetos. Un total de 11 estudios investigaron la eficacia de la curcumina, mientras que otras fuentes de PP estudiadas incluyeron compuestos puros (resveratrol, epigalocatequina-3-galato (EGCG), isoflavonas, proantocianidinas y silimarina) y alimentos ricos en PP (vino tinto, mango , semillas de lino, jengibre, té verde, arándano, aceite de oliva y té verde).

Solo se incluyeron 10 estudios observacionales pequeños y se resumen en la Tabla 4 (6 estudios transversales y 4 estudios de casos y controles), con 6 estudios de EII que incluyeron 55-256 individuos y 4 estudios de SII con 297-388 sujetos. Los estudios estimaron la ingesta dietética de isoflavonas, proantocianidinas, polifenoles totales, té, café o chocolate utilizando cuestionarios de factores alimentarios o de estilo de vida.

Se probaron una variedad de medidas de resultado en los estudios, incluidos los síntomas relacionados con la EII y el SII, los marcadores inflamatorios, la calidad de vida relacionada con la salud, la incidencia de SII y la EII, la permeabilidad intestinal, la respuesta endoscópica y el estrés oxidativo. Los principales hallazgos y conclusiones de estos estudios se discuten en las Secciones 21-2.7.

2.1. (Poli)fenoles y Síntomas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Síndrome de Intestino Irritable

Un total de 21 estudios investigaron los efectos de los PP en los síntomas de la EII (Tablas 1, 2 y 4), incluida la curcumina (n=9), la antocianina de arándano (n=1), el té verde EGCG (n { {6}}), aceite de oliva virgen extra (n=1), linaza (n=1), jengibre (n=1), silimarina (n=1), trans puro -resveratrol (n=1), mango (n=1), vino tinto (n=1), proantocianidinas (n=1) e isoflavonas (n{{16} }).

La puntuación de Mayo, el índice de actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa (UCDAI) y el índice de actividad de la enfermedad (DAl) son índices de actividad de la enfermedad de cuatro criterios en la CU que incluyen la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal, la apariencia de la mucosa en la sigmoidoscopia y la evaluación de la gravedad de la enfermedad por parte de un médico. [75,76] El puntaje parcial de Mayo incluye los 3 criterios del puntaje de Mayo excluyendo el componente endoscópico [77] La ​​reducción significativa en UCDAI y la remisión clínica definida como UCDAI menor o igual a 3 se correlacionó con la administración de té verde EGCG [45] y curcuminenema [42]. Sin embargo, una dosis baja de administración oral de curcumina (450 mg durante 8 semanas) no estableció una mejora en UCDAI [41]. La silimarina contiene flavonolignanos y mejoró significativamente la DAI a una dosis de 240 mg. /día durante 6 meses[49. Las antocianinas de arándano (840 mg/día durante 6 semanas)[44], la linaza y el aceite de linaza (30 g/día y 10 g/día respectivamente durante 12 semanas)[46] redujeron significativamente la puntuación de Mayo; sin embargo, oliva virgen extra aceite (50 ml/día durante 20 días) no tuvo ningún efecto [47]. La suplementación con curcumina (3000 mg/día durante 1 mes) redujo significativamente la puntuación parcial de Mayo en 1 punto o más [38]. Como los índices mencionados usan escalas de calificación similares, colectivamente respaldan el uso de dosis más altas de curcumina oral, enema de curcumina, EGCG de té verde, silimarina, antocianina de arándano, linaza y aceite de linaza para reducir los síntomas en la CU.

El índice de actividad de la colitis clínica simple (SSCAl) es un índice de actividad de la enfermedad de cinco criterios que incluye la frecuencia intestinal durante el día y la noche, la urgencia de defecar, sangre en las heces, bienestar general y características extracolónicas [8]. En CU, se demostró una reducción significativa de SsCAI con la administración de 3000 mg de curcumina durante 1 mes [38], 240 mg de nanomicelles de curcuminoides durante 28 días [39], trans-resveratrol puro [50,51], mango [52], y jengibre en polvo [48]. La remisión clínica se define como un SCCAI<2 was="" significantly="" correlated="" with="" curcumin="" supplementation="" of="" 1500mg-3000mg/day="" in="" uc="" [38,40].="" mango="" administration="" also="" significantly="" reduced="" sscai="" in="" cd52].="" the="" clinical="" activity="" index(ca="" is="" a7="" criteria="" disease="" activity="" index="" including="" the="" number="" of="" stools="" per="" week,="" blood="" in="" stools,="" abdominal="" pain/cramps,="" temperature,="" lab="" findings(erythrocyte="" sedimentation="" rate="" (esr)and="" hemoglobin="" concentration),="" and="" general="" wellbeing="" [79].="" in="" uc,="" cai="" significantly="" reduced="" with="" bilberry="" anthocyanin="" supplementation="" [44]="" and="" both="" curcumin="" alone="" [37]="" and="" curcumin="" administered="" in="" combination="" with="" green="" tea="" [36].="" the="" gastrointestinal="" symptom="" rating="" scale(gsrs)="" is="" a="" 15="" item="" rating="" scale="" used="" to="" assess="" symptoms="" in="" ibd="" and="" peptic="" ulcer="" disease="" [80].="" consumption="" of="" extra="" virgin="" olive="" oil="" significantly="" reduced="" the="" gsrs="" in="" participants="" with="" uc="" [47].="" one="" study="" investigating="" curcumin="" supplementation="" found="" a="" significant="" reduction="" in="" a="" global="" score="" that="" considered="" general="" wellbeing,="" number="" and="" quality="" of="" stool,="" blood="" in="" stool,="" abdominal="" pain,="" rectal="" pain="" urgency,="" medication="" change,="" and="" endoscopy="">

El índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) es un índice de actividad de la enfermedad de siete criterios que incluye la frecuencia de heces líquidas, dolor abdominal, bienestar general, presencia de complicaciones, uso de medicamentos para la diarrea, masa abdominal, hematocrito y desviación del peso estándar [81 ]. La administración de Theracurmin, que ha aumentado la biodisponibilidad en comparación con la curcumina estándar, resultó en una reducción significativa de CDAI [54] en comparación con una reducción no significativa con la curcumina estándar [43]. Un estudio no encontró cambios en el CDAI en la EC ni en el índice de actividad clínica de la colitis ulcerosa (UCAD) en la CU con un consumo moderado de vino tinto [53]. Este documento de estudio se refirió a UCAI pero no especificó qué índice estándar se utilizó, por lo tanto, es difícil comparar los resultados con otros estudios que investigan los síntomas en la CU.

El impacto de los PF en los síntomas gastrointestinales individuales en CU también se explora en la literatura, aunque los datos son escasos y los estudios son muy heterogéneos en el tipo de PF, intervención, dosis y duración del estudio. Se observó una mejora en la urgencia fecal con nano micelas de curcuminoides [39] y aceite de oliva extra virgen [47]. La falta de dolor abdominal se asoció significativamente con mayor cantidad de daidzeína en la dieta e isoflavonas totales; sin embargo, no hubo diferencia en el dolor abdominal con proantocianidinas dietéticas más altas [66. La falta de estreñimiento se asoció significativamente con niveles más bajos de gliciteína en la dieta [66] y las proantocianidinas en la dieta más altas se asociaron significativamente con el estreñimiento [65]. La administración de aceite de oliva virgen extra resultó en una reducción significativa en los informes de estreñimiento [47]. Un estudio exploró los síntomas gastrointestinales individuales en la EC y encontró que la suplementación con Theracurmin redujo significativamente la frecuencia de las deposiciones y demostró una tendencia en la reducción del dolor abdominal [54].

Un total de 11 estudios investigaron los efectos de los PP en los síntomas del SII (Tablas 3 y 4), incluidos té (n=2), café (n=2), chocolate (n=1), Pycnogenol(n=1), isoflavonas de soja (n=1), isoflavonas de soja combinadas con vitamina D (n=1), crofelemer(n =2), curcumina e hinojo esencial aceite (n=1), jengibre (n=1), polidatina combinada con palmitoiletanolamida (n=1) y gelsectan (n=1). El sistema de puntuación de la gravedad del síndrome del intestino irritable (IBS-SSS) es un cuestionario de cinco ítems que explora preguntas sobre los síntomas gastrointestinales y la interferencia del SII con la calidad de vida [82]. Cuarenta mg de isoflavonas de soja al día durante 6 semanas no afectaron al SII-SSS [59]; sin embargo, cuando se combinó con vitamina D 50.000 U cada dos semanas, resultó en una puntuación significativamente más baja [57,58]. El suplemento de curcumina de ochenta y cuatro mg en combinación con aceite esencial de hinojo durante 30 días [62] y 1000 mg de jengibre durante 28 días [64] también redujeron significativamente el SII-SSS. Aunque la suplementación con 1000 mg de jengibre mejoró el SII-SSS, también hubo una mejora en el grupo de placebo [64]. El contenido de PP del suplemento de jengibre no estaba disponible, lo que limita la capacidad de interpretar los datos. La suplementación con isoflavonas de soja también redujo la puntuación del SII cuando se evaluó mediante una escala analógica visual (EVA)[59].

Ha habido resultados positivos de estudios que sugieren que los PP pueden mejorar el dolor abdominal y la distensión en el SII, pero no hay mejoras en la consistencia de las heces, la frecuencia, la urgencia de defecar y el alivio adecuado. Pycnogenol es un suplemento de extracto de corteza de pino marítimo que contiene monómeros fenólicos, flavonoides condensados ​​y ácidos fenólicos [83]. Pycnogenol disminuyó el dolor con la presión abdominal manual, aumentó el alivio de la distensión y la evacuación abdominal y redujo la necesidad de medicación de rescate, aunque no tuvo efecto sobre la frecuencia de los ataques de dolor [55]. La severidad del dolor abdominal se redujo con la suplementación de palmitoiletanolamida combinada con polidatina [56]. Las isoflavonas de soya combinadas con vitamina D 50,000 UI cada dos semanas redujeron la duración del dolor abdominal pero no alteraron la distensión abdominal [57]. Crofelemer es una proantocianidina oligomérica extraída de la corteza de Croton lechleri[84], y 500 mg/día aumentan el dolor y los días sin molestias en mujeres [60]. Por el contrario, crofelemer administrado en dosis más bajas (125 mg y 250 mg) y en sujetos masculinos no mostró ninguna diferencia en los días sin dolor ni molestias [60,61]. No se encontraron diferencias en la consistencia o frecuencia de las heces o urgencia para defecar con la suplementación de cualquier dosis de crofelemer [60,61]. Gelsectan es un suplemento que combina taninos con xiloglucano, proteína de guisante. Se encontró que la suplementación con gelsectan aumenta la frecuencia del tipo de heces 3-4 en la escala de heces de Bristol; sin embargo, no se especificó la dosis de taninos en Gelsectan, por lo que los resultados deben interpretarse con cautela [63]. Los sujetos suplementados con jengibre no informaron diferencias en el alivio inadecuado al defecar [64]. En un estudio observacional, el 39 % de los sujetos informaron que el consumo de café se asoció con síntomas del SII, mientras que el consumo de chocolate se asoció con síntomas del SII en el 28 % de los sujetos [74]. Este estudio consistió en una muestra pequeña de 330 sujetos y debe interpretarse con precaución, ya que los síntomas alimentarios autoinformados se informaron retrospectivamente, más altos en sujetos con ansiedad, y no se informó el contenido de PP.

Pocos estudios han investigado el efecto de los PP sobre el SII en comparación con la EII. Los suplementos de isoflavonas de soya y jengibre han sido equívocos con respecto al IBS-SSS. La curcumina se ha estudiado con mayor frecuencia en la EII y el SII, particularmente en la CU. En la CU, la curcumina oral, el enema de curcumina, la curcumina combinada con el té verde y las nanomiclas de curcuminoides dieron como resultado una reducción en la puntuación del índice de actividad de la enfermedad (CAI, puntuación parcial de Mayo, UCDAI y SSCAI) e indujo la remisión en algunos casos. Los datos son escasos para el uso de curcumina en EC y SII. A partir de los estudios disponibles, se encontró que la curcumina reduce el CDAI en la EC y, en combinación con el aceite esencial de hinojo, también se informó que reduce el SII-SS. La evidencia sugiere que el dolor abdominal es el principal síntoma alterado por la suplementación con PP, aunque existe una falta de consistencia con respecto a otros síntomas del SII. Crofelemer y Pycnogenol, ambos extractos de corteza, son suplementos prometedores para la mejora de los síntomas del SII y justifican una mayor investigación. Se necesita más trabajo en el campo de otros PP y síntomas en la EII y el SII, ya que se han realizado muy pocos estudios, lo que limita la capacidad de formar conclusiones generalizables.

2.2. (Poli)fenoles y marcadores inflamatorios en la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable

Un total de 10 estudios investigaron los efectos de los PP eninflamatoriomarcadores en la EII (Tablas 1, 2 y 4), que incluyen calprotectina fecal, proteína C reactiva (CRP), ESR, factor de crecimiento transformante-beta (TGF-), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), interferón- gamma （IFN- ）, factor nuclear-kappa beta （NF-kB）, （interleucina 8） IL-8, oncogén regulado por crecimiento (GRO), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), nivel de plaquetas y volumen plaquetario medio.

Se han investigado los efectos de un espectro de PP en relación con los marcadores inflamatorios en la EII. El más investigado fue la VSG, que ha demostrado proporcionar información fiable sobre la actividad de la enfermedad en la EII [85]. Se encontraron reducciones estadísticamente significativas en la ESR con la administración de 1500 mg y 1650 mg de curcumina [40,43], 140 mg de silimarina [49], 30 g de linaza, 10 g de aceite de linaza [46] y 50 ml de aceite de oliva extra virgen [47]. ]en la UC. Se encontró una tendencia hacia la reducción de la VSG con 1000 mg de curcumina combinados con 500 mg de té verde [36]. Kedia no encontró diferencias en la VSG con la administración de 450 mg de curcumina al día durante 8 semanas en CU[41]. Se informó una reducción media de 10 mm/h en los 4 sujetos con EC suplementados con 1650 mg de curcumina [43]. Shapira y Sadeghi usaron dosis más altas de curcumina en comparación con Kedia, lo que podría explicar el efecto positivo sobre la ESR que demostraron esos estudios.

La PCR es una proteína de fase aguda que indica inflamación y se regula al alza con la estimulación de interleucina 6 (IL-6), TNF- e interleucina 1-beta (IL-1-)[{{6} }]. La PCR se puede utilizar como un indicador de la actividad de la enfermedad en la EC y se asocia con una fuerte respuesta de la PCR, mientras que la CU se asocia con una respuesta modesta o inexistente a pesar de la inflamación activa [86]. Se produjo una reducción no significativa de la PCR al combinar 1000 mg de curcumina y 500 mg de suplementos de té verde en la CU [36]. El trans-resveratrol puro (500 mg)[50] y 50 ml de aceite de oliva virgen extra [47] dieron como resultado una reducción significativa de la PCR de alta sensibilidad (PCRhs) en la CU. Sin embargo, no hubo cambios significativos en la PCR con la administración de 840 mg de antocianinas de arándano durante 6 semanas en CU [44] o el consumo moderado de vino tinto (1-3 copas) durante 1 semana en CU o EC [53].

NF-KB es un factor de transcripción que aumenta la producción de citocinas proinflamatorias como TNF- e IFN-y, enzimas y moléculas de adhesión [8788]. El TGF- es un mediador antiinflamatorio que tiene un papel protector en la EII[89]. Se demostró una reducción significativa en NF-kB p65 y TNF- con la suplementación con 500 mg de trans-resveratrol puro en CU[51]. Por el contrario, no hubo cambios en TNF- con la suplementación de 1500 mg de curcumina [40] o 50 ml de aceite de oliva virgen extra [47] en UC y consumo de 200-400g de mango en UC y CD [52]. Treinta g de linaza y 10 g de aceite de linaza también redujeron significativamente el IFN- y aumentaron el TGF-【46】.

El nivel de plaquetas en sangre y el volumen medio de plaquetas son indicaciones del número de plaquetas y el tamaño de las plaquetas, respectivamente. En la EII, la inflamación crónica aumenta el número de plaquetas en la sangre y las plaquetas más grandes tienen una mayor actividad metabólica y enzimática y juegan un papel en la inflamación. [90]. La reducción del nivel de plaquetas y el aumento del volumen medio de plaquetas pueden indicar una reducción de la actividad de la enfermedad en la EII91]. Un estudio sobre la suplementación con curcumina en la CU observó una mejora en el nivel de plaquetas y el volumen medio de plaquetas con una suplementación de 1500 mg de curcumina durante 8 semanas [40].

La calprotectina es una proteína que se encuentra en las células inmunitarias y la calprotectina fecal se usa para indicar la actividad de la enfermedad en la EII[92]. La calprotectina fecal se redujo significativamente con rojo

el consumo de vino (1-3 copas) en sujetos con CU y EC[53]; la suplementación con 840 mg de antocianina de arándano también redujo la calprotectina fecal en sujetos con CU, aunque no tuvo efecto sobre los marcadores séricos asociados con la inflamación [44].

El microbioma asociado a la mucosa es una fuente no invasiva de biomarcadores para la inflamación intestinal [93] y puede proteger al huésped mediante la producción de ácidos grasos de cadena corta [94]. En CD, el consumo de 200-400 g de mango aumentó significativamente los niveles de ácido butírico fecal y Lactobacillus, en particular Lactobacillus Plantarum, Lactobacillus lactis y Lactobacillus Reuters [52]. Junto con una menor producción de IL-8, GRO y GM-CSF, esto sugiere que el consumo de mango reduce la inflamación inducida por neutrófilos en la EC[52]

Una revisión reciente sugiere que la inflamación de la mucosa y la neuroinflamación podrían estar involucradas en la fisiopatología del SII [95]. En línea con una comprensión limitada pero emergente de los cambios inflamatorios en el SII, ha habido una investigación sobre la respuesta inflamatoria en el SII después de la administración de PP , con solo dos estudios que exploran marcadores inflamatorios. El consumo de 40 mg de isoflavonas de soya da como resultado una reducción significativa en TNF- y niveles más bajos de NF-kB [58], pero la suplementación de 20 mg de polidatina combinada con 200 mg de palmitoiletanolamida no afectó el recuento de mastocitos con el tiempo [56].

La ESR es el marcador inflamatorio con la evidencia más consistente en relación con el impacto de los PP en la inflamación en la EII. La curcumina, la silimarina, la linaza y el aceite de linaza, y el aceite de oliva virgen extra dieron como resultado reducciones significativas en la ESR, aunque la curcumina en dosis más bajas y la curcumina combinada con té verde no produjeron los mismos resultados. La naturaleza del impacto de los PP en otros marcadores inflamatorios sigue sin estar clara y se necesita más trabajo considerando la calprotectina fecal. En dos estudios, hs-CRP se asoció positivamente con trans-resveratrol puro y suplementos de aceite de oliva virgen extra UC; sin embargo, la asociación con CRP en UC y CD fue inconsistente. Se ha completado un trabajo limitado sobre marcadores inflamatorios en SII (Tabla 3). A partir de los dos estudios incluidos en esta revisión, es difícil establecer conclusiones, pero justifica un trabajo adicional. Solo un estudio exploró la microbiota asociada a la mucosa y la inflamación inducida por neutrófilos con el consumo de mango, que es un área emocionante para futuras investigaciones.

2.3. (Poli)fenoles y Calidad de Vida Relacionada con la Salud en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal y el Síndrome de Bozoel Irritable

Un total de seis estudios investigaron los efectos de los PP en la calidad de vida relacionada con la salud en la EII y tres estudios en el SII (Tablas 1-3). Los cuestionarios de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDO, IBDO-9), el cuestionario corto de enfermedad inflamatoria intestinal (SIBDO). La puntuación de calidad de vida del SII (IBS-QOL) y la puntuación EQ-5D-3L fueron cuestionarios estandarizados que se utilizaron para explorar esta medida de resultado.

El cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) es un cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud de 32 elementos validado para su uso en la EII [96]. Posteriormente, el IBDQ se ha reducido a 10 ítems (cuestionario corto de enfermedad inflamatoria intestinal, SIBDQ)[97] y 9 ítems (IBDQ-9) [98] cuestionarios. IBDQ y SIBDQ incluyen los siguientes cuatro dominios de funcionamiento y bienestar: síntomas intestinales, síntomas sistémicos, función emocional y función social [96,97]. IBDO es la herramienta de calidad de vida relacionada con la salud más utilizada en la EII y tanto SIBDO como IBDO-9, que son más breves, se correlacionan bien con ella [99]. IBDQ, IBDQ-9 y SIBDQ se han utilizado en estudios para evaluar los beneficios de los PP en la EII.

Todos los PP investigados que exploraron IBDQ e IBDQ-9 como medida de resultado informaron una mayor puntuación en UC. Tanto 200 mg de jengibre en polvo [48] como 400-800 mg de té verde EGCG[45] aumentaron significativamente la IBDQ en participantes con CU, mientras que 1500 mg de curcumina [40], 30 g de linaza, 10 g de aceite de linaza [46] y 500 mg de trans-resveratrol puro [50,51] dio como resultado aumentos significativos en IBDQ-9 en participantes con CU. Las nanomicelas de curcuminoides también aumentaron las puntuaciones de bienestar [39]. El consumo de mango (200-400g) no tuvo efecto sobre SIBDQ en UC o CD [52].

El cuestionario de calidad de vida del síndrome del intestino irritable (IBS-QOL) es una medida de la calidad de vida relacionada con la salud específica del SII que consta de 41 ítems [100]. Un número limitado de estudios ha informado el uso de IBS-QOL en intervenciones de PP. Isoflavonas de soja (40 mg)

aumentó significativamente IBS-QOL [57,59], 84 mg de curcumina en combinación con 50 mg de aceite esencial de hinojo [62] y dos cápsulas de Gelsectan [63] dieron como resultado un aumento no significativo en IBS-QOL. Gelsectan también da como resultado una mejora no significativa en la puntuación EQ-5D-3L de la medida general de la calidad de vida relacionada con la salud [63].

La calidad de vida relacionada con la salud sigue siendo un resultado poco investigado de la suplementación con PP en la EII y el SII. La evidencia limitada sugiere que la calidad de vida relacionada con la salud puede mejorar con la suplementación con PP en la CU, aunque se requiere más trabajo en la EC y el SII.

2.4. Consumo habitual de (poli)fenoles en la incidencia del síndrome del intestino irritable y del intestino inflamatorio

Un total de tres estudios de casos y controles investigaron el consumo habitual de PP sobre la incidencia de EII, incluido un estudio sobre la ingesta de té y café, un estudio sobre PP generales y un estudio sobre isoflavonas (Tabla 4). Los resultados presentados aquí deben interpretarse con cautela, ya que los individuos con EII no superaron los 256. Los estudios sobre el consumo de isoflavonas, té y café fueron retrospectivos y el estudio sobre los PP generales fue prospectivo.

Utilizando el cuestionario de la Organización Internacional de la EII (IOIBD) sobre factores ambientales, un estudio con 256 personas con CU y 186 personas con CD mostró una asociación significativa entre el consumo diario de té y una probabilidad reducida de desarrollar CU y CD (0. 630 y 0.662 respectivamente)[69]. El mismo estudio mostró efectos contradictorios con el consumo de café, ya que se asoció significativamente con probabilidades reducidas de CU (0,630), pero no hubo diferencias en las probabilidades de EC [69]. Se utilizaron cuestionarios de frecuencia de alimentos específicos de cada país para evaluar el contenido de PP de la ingesta dietética habitual utilizando la base de datos del explorador de fenol ajustando los métodos de cocción [70]. No hubo asociación con la PP total y las probabilidades de UC y CD; sin embargo, en el tercer cuartil de la ingesta de flavonoles, hubo un cociente de probabilidades más bajo de CU [70]. Por el contrario, un estudio encontró mayores probabilidades de CU, incluidas las probabilidades de que la enfermedad llegue al ciego o al íleon, con una mayor ingesta de isoflavonas después de un cuestionario de antecedentes dietéticos de ingesta de isoflavonas un mes y un año antes del diagnóstico [67].

Un total de tres estudios observacionales transversales han explorado el impacto del consumo de té y café en las probabilidades de desarrollar SII con resultados contradictorios (Tabla 4). El consumo de tres tazas de café al día [71] y no ser bebedor de café [73] se han asociado con mayores razones de probabilidad para desarrollar SII. También ha habido evidencia que sugiere que no hay diferencia en el cociente de posibilidades [71] y un aumento en el cociente de posibilidades [72] con el consumo de té para desarrollar SII.

En la investigación nutricional, puede ser un desafío utilizar una evaluación dietética retrospectiva del pasado distante, ya que solo tiene una correlación moderada con los informes en ese momento [101]. Con la investigación prospectiva que asume una ingesta dietética constante después de la recopilación de datos también es problemático. El desarrollo del SII y la EII aún no se comprende completamente y es multifactorial; por lo tanto, la interacción de otros factores requiere mucha atención [8,23]. El contenido de PP del té y el café no se explora en los estudios; por lo tanto, otros componentes de la dieta también pueden afectar las probabilidades de desarrollar la enfermedad. Una pequeña cantidad de estudios observacionales han explorado la asociación de PP y el desarrollo de EII y SII con resultados contradictorios; por lo tanto, es difícil sacar conclusiones firmes sobre su efectividad.

2.5. (Poli)fenoles y permeabilidad intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable/ndr0mee

Un total de un estudio de cohorte prospectivo y un estudio no controlado investigaron los efectos de los PP sobre la permeabilidad intestinal en la EII (Tablas 1 y 2). Un estudio RCT investigó los efectos de los PP sobre la permeabilidad intestinal en el SII (Tabla 3).

La permeabilidad intestinal se refiere a la funcionalidad de la barrera intestinal con alteración de la permeabilidad que resulta en la pérdida de la homeostasis intestinal y el deterioro funcional [102]. Tanto la EII como el SII se clasifican como enfermedades relacionadas con la permeabilidad intestinal [102]. La relación lactulosa/manitol (L/M) es una prueba de la permeabilidad del intestino delgado [103] y la sucralosa urinaria es una prueba de la permeabilidad del intestino entero [104]. La actividad de la serina proteasa ha sido recientemente

asociado con la permeabilidad intestinal [105] y la permeabilidad de los lipopolisacáridos (LPS) está relacionada con la inflamación intestinal y sistémica [52]. Solo dos estudios con vino tinto y mango investigaron la permeabilidad intestinal en la EII. Una semana de consumo moderado de vino tinto (1-3 copas) alteró la función de barrera intestinal en la EII[53]. El vino tinto no redujo la relación L/M en CU, pero aumentó significativamente la excreción urinaria de sucralosa, lo que sugiere una mayor permeabilidad intestinal [53]. En EC, el consumo de vino tinto aumentó la relación L/M, lo que sugiere una mayor permeabilidad del intestino delgado [53]; el consumo de 200-400 g de mango resultó en una tendencia hacia una producción reducida de LPS en plasma [52]. Desafortunadamente, ninguno de estos estudios informó el contenido de polifenoles; por lo tanto; los resultados deben interpretarse con cautela. En las isoflavonas de soya IBS, la suplementación resultó en una reducción significativa en la actividad de la serina proteasa [58].

De los estudios presentados, las isoflavonas de soja pueden disminuir la permeabilidad intestinal en el SII, pero el trabajo en la EII es equívoco. Se han realizado estudios in vitro e in vivo sobre el mecanismo y el efecto de los PP en la permeabilidad intestinal; sin embargo, la investigación en humanos aún está en pañales [106]. Los PP y la permeabilidad intestinal se están considerando en sujetos mayores [107], pero se requiere un mayor volumen de trabajo para aumentar la base de evidencia del efecto de los PP sobre la permeabilidad intestinal en la EII y el SII.

2.6. (Poli)fenoles y Respuesta Endoscópica en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La cicatrización de la mucosa se ha convertido en un punto final importante en el tratamiento de la EII [108]. Las características endoscópicas evaluadas con respecto a la EII incluyen patrón vascular, eritema de la mucosa, friabilidad y sangrado, ulceración y granulación [76,79]. La puntuación Mavo, UCDAL y DAI incluyen subpuntuaciones de evaluación endoscópica, pero solo nueve estudios analizan los resultados endoscópicos (seis con curcumina, uno con curcumina combinada con té verde, uno con antocianinas de arándano y uno con EGCG de té verde). En la CU, la suplementación con 2000 mg de curcumina mejoró significativamente la puntuación del índice endoscópico de Rachmilewitz [37] y la actividad de la enfermedad endoscópica definida como una disminución de al menos 1 en la puntuación de la apariencia de la mucosa de UCDAI42], además de correlacionarse significativamente con la remisión clínica basada en la endoscopia [ 38]. La curcomina (1650 mg) también redujo la puntuación endoscópica semicuantitativa en 2 de cada 5 sujetos en un estudio pequeño[43]. La curcumina (1000 mg) en combinación con 500 mg de extracto de té verde también redujo la puntuación Mayo endoscópica media en 0,68 en CU, pero no está claro si este efecto se produjo en un descriptor particular (p. ej., patrón vascular o friabilidad)[36] . Una reducción significativa en la puntuación Mayo endoscópica en participantes con CU se asoció con el consumo de antocianina de arándano J44]. El componente endoscópico de las puntuaciones UCDAI se redujo en sujetos con CU que demostraron una reducción general en UCDAI después de la suplementación con té verde EGCG [45]. En EC, 360 mg de curcumina (Theracurmin) redujeron significativamente la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SESCD) y las lesiones anales, aunque no hubo diferencia en las tasas de remisión endoscópica definidas en SESCD<4>

Del número limitado de estudios que informan la respuesta endoscópica en la EII, existe una indicación consistente de que la administración de curcumina sola o en combinación con té verde confiere mejoras endoscópicas pequeñas pero definitivas en la EII. El té verde EGCG también mejoró la respuesta endoscópica, lo que respalda los hallazgos de la curcumina combinada con el té verde. Solo un estudio pequeño exploró la antocianina de arándano con resultados positivos, pero esto debe interpretarse con precaución. Los estudios futuros deberían considerar informar por separado sobre los componentes endoscópicos de los índices de actividad de la enfermedad para ampliar el conocimiento y la evidencia basada en los beneficios de los PP en la respuesta endoscópica en la EII.

2.7. (Poli)fenoles y Estrés Oxidativo en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Se ha propuesto que la lesión inflamatoria de los tejidos conduce al estrés oxidativo por el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno [109]. Sin embargo, no se ha establecido si la capacidad antioxidante directa de los PP in vivo es relevante para la salud humana y sigue siendo un tema de intenso debate [110]. Un RCT investigó los efectos antioxidantes del trans-resveratrol puro en la CU (Tabla 1) [51]. La capacidad antioxidante total (TAC), el malondialdehído (MDA) y la superóxido dismutasa (SOD) se redujeron significativamente después de la suplementación

con 500 mg de trans-resveratrol puro, lo que sugiere una mayor capacidad antioxidante y una reducción del estrés oxidativo [51]. El impacto de los PP en el estrés oxidativo es un área emergente de investigación en EII; sin embargo, falta evidencia y se necesita un mayor número de estudios de alta calidad para proporcionar una mayor comprensión de los beneficios potenciales. El trabajo futuro ayudará a comprender el vínculo entre la lesión inflamatoria, el estrés oxidativo y el papel que desempeñan los PP.

3. Limitaciones y fortalezas de la evidencia actual

Una fortaleza de los estudios incluidos es que muchos de los estudios de intervención fueron ECA doble ciego bien realizados. También se han implementado diseños de estudios cruzados y factoriales para aumentar la sensibilidad y evaluar los resultados de manera eficiente. Muchos de los cuestionarios sobre síntomas y calidad de vida relacionada con la salud fueron validados y ampliamente utilizados, lo que permitió la comparación entre estudios.

El pequeño tamaño de la muestra es la principal limitación para muchos de los estudios de intervención incluidos, seguido de períodos de intervención cortos que impiden el establecimiento de datos de eficacia a largo plazo. Los resultados endoscópicos son de particular relevancia en la EII; sin embargo, debido a su naturaleza invasiva y su costo, muchos estudios no pudieron incluir muestras endoscópicas ni recopilar datos endoscópicos completos de los participantes. Solo dos estudios incorporaron un diseño de estudio de búsqueda de dosis [45,60], lo que redujo la capacidad de brindar claridad sobre las dosis óptimas de PP. De los estudios incluidos, cuatro estudios eran ensayos no controlados. De interés, un estudio eliminó el control de placebo del suplemento de fibra, ya que los participantes con EII no estaban dispuestos a ser aleatorizados debido a los efectos secundarios percibidos de la fibra [52]. Una limitación importante es que muchos estudios de intervención y de observación incluyeron alimentos que contenían PP, pero no proporcionaron detalles del contenido de PP; por lo tanto, es muy difícil sacar conclusiones de ellos. Además, ninguno de los estudios informó la biodisponibilidad del PP en sangre u orina, y el cumplimiento no se evaluó con biomarcadores adecuados. Esto es de importancia en particular en los estudios de curcumina, debido a su conocida baja biodisponibilidad.

4. Métodos

Los estudios se identificaron mediante búsquedas en las bases de datos electrónicas Medline, EMBASE y Cochrane hasta diciembre de 2020 inclusive. Los términos de búsqueda asociados con PP y sus derivados se combinaron con IBS, CD, UC y sus síntomas (ver S1 complementario en Materiales complementarios para el estrategias de búsqueda en Medline, EMBASE y Cochrane). La evaluación de elegibilidad se realizó de manera estandarizada y un revisor (MH) ingresó la información en una hoja de extracción de datos. Se incluyeron estudios de intervención y observacionales en adultos informados en inglés. Los criterios de exclusión incluyeron protocolos de estudio, resúmenes sin artículo completo, artículos de revisión, estudios sin especificación clara de PP o alimentos que contienen PP, y estudios sobre otras afecciones gastrointestinales además del SII y la EII. Un total de 37 estudios fueron elegibles para su inclusión, 13 estudios en SII y 24 estudios en EII, como se muestra en el diagrama de flujo de Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA) (Figura 1). La información extraída de cada estudio incluyó: las características de los participantes, el tipo de intervención y los resultados.

5. Conclusiones

Se ha investigado una variedad de PP en relación con los trastornos gastrointestinales. El PPS se ha utilizado como terapia adyuvante con algunos resultados positivos. La curcumina ha recibido la mayor atención, con 11 estudios que exploran sus beneficios. Es de destacar que una revisión técnica reciente sobre la curcumina en la CU clasificó los estudios incluidos como de baja calidad debido al riesgo de sesgo, inconsistencias e imprecisión [111]. Es difícil llegar a conclusiones firmes sobre los beneficios de los PP, ya que se requieren más estudios de intervención a gran escala, particularmente en EII, donde el número de participantes no superó los 100. A partir de la base de evidencia actual, existe la promesa de que los síntomas y la calidad de vida se pueden encontrar mejoras a partir de la suplementación con PP. En la CU, la curcumina oral, el enema de curcumina, la curcumina combinada con té verde, EGCG de té verde, antocianinas de arándano, semillas de lino, aceite de linaza y silimarina dieron como resultado una mejora positiva en el índice de actividad de la enfermedad (UCDAl, puntuación de Mayo, DA). Un trabajo limitado ha explorado la calidad de vida relacionada con la salud en la EII y el SII, pero existe un trabajo prometedor con respecto a las medidas de la calidad de vida relacionada con la salud del IBDQ y el IBDQ. Se observaron mejoras en IBDQ e IBDQ-9 en todos los estudios de PP que informaron estos resultados (jengibre, curcumina, EGCG de té verde, trans-resveratrol puro, semillas de lino y aceite de linaza). La incorporación de medidas de calidad de vida relacionada con la salud en el diseño experimental de los estudios de intervención proporcionaría una valiosa adición a la base de pruebas.

Los hallazgos endoscópicos informados resaltan consistentemente que se han observado beneficios en la EII a partir de la suplementación con PP, particularmente con la suplementación con curcumina; por lo tanto, la suplementación con curcumina justifica más ensayos de intervención a gran escala para confirmar sus beneficios. El desarrollo de EII y SII puede ser multifactorial, por lo que los estudios observacionales sobre las probabilidades de desarrollar EII y SII basados ​​en la ingesta dietética habitual deben interpretarse con cautela. Las ingestas dietéticas de PP tienden a ser más bajas que las dosis de PP utilizadas en los estudios de intervención; por lo tanto, puede ser difícil sacar conclusiones sobre el papel que juegan los PP dietéticos en la EII y el SII. Sin embargo, los estudios de intervención no informaron la ingesta dietética habitual, lo que podría tener un efecto combinado con el suplemento de PP de intervención.

La base de evidencia del impacto de los PP en los marcadores inflamatorios en la EII y el SII sigue siendo equívoca y requiere más investigación. Sin embargo, la VSG es un marcador inflamatorio con el vínculo más fuerte con las PP y la EII según la evidencia revisada. Trabajos más recientes han explorado la permeabilidad intestinal y los PP en la EII y el SII. Las isoflavonas de soja redujeron la actividad de la serina proteasa, lo que sugiere una mejora en la permeabilidad intestinal en el SII. En la EII, el consumo moderado de vino tinto aumentó la permeabilidad intestinal y el consumo de mango disminuyó la permeabilidad intestinal. En EII, ambos estudios compararon alimentos integrales y no PP solos; por lo tanto, se necesita más trabajo para establecer una relación entre los PP y la permeabilidad intestinal. Las implicaciones de los PP en el estrés oxidativo en la EII y el SII también requieren más trabajo, ya que un estudio que explora el impacto del trans-resveratrol puro arrojó hallazgos interesantes sobre el aumento de la capacidad antioxidante en la CU. Las enzimas intestinales y la microflora colónica juegan un papel en la absorción de los PP; por lo tanto, se debe considerar la biodisponibilidad de los PP [112]. Las nanomicelles de curcuminoides y Theracurmin, que son preparaciones de curcumina con biodisponibilidad mejorada, produjeron resultados positivos en dosis más bajas que las preparaciones de curcumina estándar. La consideración de la actividad de las enzimas intestinales y el microbioma como parte de los estudios de investigación proporcionaría información valiosa sobre el mecanismo in vivo.

En conclusión, se ha llevado a cabo un trabajo prometedor con respecto a los PP, la EII y el SII, pero para aclarar aún más el impacto de los PP, se requieren ensayos a largo plazo que abarquen el trabajo clínico y mecánico.

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