Patogénesis, epidemiología y control de la infección por estreptococos del grupo A.

Streptococcus pyogenes(Grupo AEstreptococo; GAS) está exquisitamente adaptado al huésped humano, lo que resulta en infección asintomática, faringitis, pioderma, escarlatina o enfermedades invasivas, con el potencial de desencadenar secuelas inmunes posteriores a la infección. GAS despliega una variedad de determinantes de virulencia para permitir la colonización, la diseminación dentro del huésped y la transmisión, alterando las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas a la infección. La epidemiología global fluctuante de GAS se caracteriza por la aparición de nuevos clones de GAS, a menudo asociados con la adquisición de nueva virulencia o determinantes antimicrobianos que se adaptan mejor al nicho de infección o evitan la inmunidad del huésped. La idea recienteLa detección de aislados clínicos de GAS con sensibilidad reducida a la penicilina y resistencia creciente a los macrólidos amenaza el tratamiento con antibióticos de primera línea y con penicilina adyuvante. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado una hoja de ruta de investigación y tecnología de GAS y ha descrito las características preferidas de las vacunas, estimulando un interés renovado en el desarrollo de vacunas GAS seguras y eficaces.

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Introducción

Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo A; GAS) es un patógeno bacteriano grampositivo adaptado al huésped que causa infecciones humanas benignas como faringitis e impétigo, hasta enfermedades invasivas raras pero graves, como septicemia, síndrome estreptocócico similar al shock tóxico (STSS) y La fascitis necrotizante. Las infecciones repetidas por EGA pueden desencadenar secuelas autoinmunes, incluida la fiebre reumática, que puede provocar una enfermedad cardíaca reumática (EHC)1. Epidemiológicamente, los GAS se pueden clasificar en más de 220 mm tipos2 (según la secuencia genética del amino terminal de la proteína M expuesta a la superficie) que muestran diferentes patrones de distribución regional y global3. Investigaciones epidemiológicas recientes han detectado brotes multiclonales de escarlatina en Asia y el Reino Unido4–7, y el brote en el Reino Unido fue paralelo a un aumento de infecciones invasivas4. Como patógeno humano adaptado al huésped, la supervivencia del GAS requiere un ciclo ininterrumpido de transmisión, adherencia al sitio de infección primaria (piel o garganta), colonización y proliferación, defensa contra los sistemas inmunológicos innato y adaptativo y posterior diseminación a un nuevo huésped. Se están descubriendo nuevas estrategias de virulencia empleadas por GAS para manipular los mecanismos de defensa del huésped. Por ejemplo, se ha demostrado que la escisión de Gasdermin A (GSDMA) por la exotoxina pirogénica B (SpeB) del estreptococo proteasa GAS desencadena la piroptosis de la célula huésped8,9, mientras que las células T invariantes asociadas a la mucosa (células MAIT) se han identificado recientemente como altamente activados en pacientes con STSS y como principales contribuyentes a la tormenta de citoquinas asociada con esta enfermedad10. En ausencia de una vacuna comercial contra el GAS, la intervención médica contra el GAS gira en torno al uso de antibióticos para tratar o prevenir la infección. Sin embargo, la resistencia a los antibióticos GAS está aumentando y se han descrito las primeras mutaciones que confieren una sensibilidad reducida a la penicilina11-15; no obstante, el GAS sigue siendo susceptible a los antibióticos betalactámicos. Para acelerar el desarrollo de la vacuna GAS, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado una hoja de ruta de investigación y tecnología de GAS y ha descrito las características preferidas del producto16. Se ha aplicado la genómica a gran escala para definir la estructura de la población global de GAS y predecir la cobertura de antígenos de vacunas17. Se están desarrollando nuevas formulaciones de vacunas GAS dirigidas contra antígenos de proteína M y no proteína M18. El modelo de faringitis por GAS en primates no humanos se ha utilizado recientemente para evaluar la eficacia de la vacuna GAS19, y el desarrollo de un modelo de infección humana controlada (CHIM) de faringitis por GAS20 proporciona una oportunidad futura para evaluar la eficacia de la vacuna en el huésped humano. La última década ha sido testigo de grandes avances en el campo de la investigación de GAS, pero incluso con el desarrollo continuo de nuevos modelos de infección experimentales y estrategias de tratamiento, un esfuerzo revitalizado de desarrollo de vacunas y esfuerzos de vigilancia activa, la carga global de enfermedades de GAS sigue siendo un problema público insatisfecho. desafío de salud. La aparición y difusión de cepas multirresistentes y nuevos clones toxigénicos de GAS subrayan la urgente necesidad de mejorar las estrategias de salud pública para prevenir o tratar las infecciones por GAS en humanos. Como abordar todos los aspectos epidemiológicos, clínicos y moleculares de las infecciones por GAS está más allá del alcance de esta revisión, aquí nos centramos en los avances y desarrollos de investigación más recientes.

Enfermedades causadas por GAS

Como patógeno exquisitamente adaptado al ser humano, el GAS puede causar un amplio espectro de manifestaciones de enfermedades. La Tabla 1 describe las enfermedades más comunes asociadas con EGA, pero otras enfermedades asociadas incluyen otitis media, sinusitis, meningitis, endocarditis, neumonía, peritonitis y osteomielitis1. Se estima que los GAS representan medio millón de muertes al año, siendo la EHC y las infecciones invasivas responsables de la mayoría de las muertes21. Estimaciones recientes han resaltado la importante carga de salud causada por las infecciones por GAS, lo que sugiere que la RHD es responsable de más de 100 millones de años de vida ajustados en función de la discapacidad, de los cuales el 0,1% se atribuye a la faringitis por GAS en niños22. Estas estimaciones no se han determinado para otras enfermedades de EGA, y los datos epidemiológicos, particularmente en países de ingresos bajos y medianos, siguen siendo escasos. Estudios de Australia y Nueva Zelanda indican que la celulitis es responsable de la mayor carga sanitaria y económica de todas las enfermedades por EGA en estos entornos23, incluso por encima de la RHD. En conjunto, las estimaciones globales de la carga sanitaria y económica de todas las enfermedades relacionadas con GAS siguen siendo poco conocidas, lo que destaca la necesidad urgente de contar con una mejor carga de datos sobre enfermedades para comprender el impacto de este patógeno en todo el mundo. Durante la última década, un importante movimiento de promoción de la OMS ha creado conciencia sobre la RHD y su contribución a la carga global de enfermedad, y la profundización de las desigualdades sociales en poblaciones que ya eran vulnerables24,25. Además, estudios de Estados Unidos e Israel han destacado que la RHD sigue siendo un importante problema de salud pública incluso en países de altos ingresos26. Sin embargo, todavía existen importantes lagunas en nuestro conocimiento sobre esta enfermedad. Se están realizando esfuerzos científicos para generar evidencia sólida que respalde la hipótesis de un vínculo entre las infecciones cutáneas concurrentes y el desarrollo de secuelas inmunitarias27,28. La escarlatina, una enfermedad que prácticamente había desaparecido a finales del siglo XX, ha resurgido recientemente con brotes en China, Hong Kong, Corea del Sur, Singapur y el Reino Unido4,5,29–31. Hasta la fecha, las cepas del brote son predominantemente multiclonales y están relacionadas con distintos marcadores epidemiológicos, como el transporte de elementos genéticos móviles que contienen exotoxinas y confieren resistencia a múltiples fármacos como la tetraciclina y los macrólidos6, particularmente en Asia. También se han detectado clones epidémicos similares a la escarlatina en varias otras regiones geográficas32,33. Sigue siendo fundamental tener acceso a mejores sistemas de vigilancia locales y globales para rastrear las enfermedades por EGA, dado que los estudios han demostrado que los contactos cercanos vulnerables de pacientes con enfermedades leves tienen un mayor riesgo de infecciones invasivas34. Además, en varios países se ha documentado un aumento significativo en la incidencia de la enfermedad invasiva por EGA, particularmente en poblaciones desfavorecidas y vulnerables4,35–37, lo que nuevamente resalta la importancia de monitorear de cerca la epidemiología de EGA. Cabe señalar que la mejora de los sistemas centralizados de información sanitaria también podría haber contribuido al aumento detectado.

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Infección por GAS, factores de virulencia y mecanismos.

El proceso de infección humana por GAS es complejo y multifactorial e involucra factores bacterianos y del huésped que contribuyen a la patogénesis de la infección. GAS produce una gran cantidad de factores de virulencia secretados y asociados a la pared celular que tienen diversos efectos sobre los tejidos, las células y los componentes de la respuesta inmune (Fig. 1), que han sido ampliamente revisados ​​en otros lugares1. Aquí, nos centramos en factores de virulencia clave que son importantes para la colonización de tejidos epiteliales y la progresión de enfermedades invasivas, destacando los avances más recientes en esta área.

Factores de virulencia superficiales

Proteína M. El GAS se clasifica según la secuencia del extremo 5' del gen que codifica la proteína M (mm). Se han identificado más de 220 mm de genotipos2. La proteína M es una proteína fibrilar dimérica en espiral que se extiende desde la pared celular bacteriana 38. Consiste en un carboxi terminal conservado que confiere unión covalente de la proteína M a la pared celular y un terminal N hipervariable expuesto en la superficie que contiene la M que define el tipo 50 aminoácidos, que exhibe una considerable diversidad antigénica39. La contribución de las proteínas M a la virulencia de GAS se atribuye principalmente a sus efectos inmunomoduladores. Pueden unirse directamente y reclutar numerosos componentes del huésped, incluidos plasmina (ógeno) y fibrinógeno, en la superficie del estreptococo, confiriendo así resistencia contra las respuestas inmunes innatas y adaptativas1. Las proteínas M también desencadenan la muerte celular programada en los macrófagos al inducir la maquinaria del inflamasoma NLRP3, lo que lleva al procesamiento y la secreción de las citocinas proinflamatorias interleucina-1 (IL-1) e IL-18 ( refs. 40,41), aunque de manera específica del tipo M. Numerosos estudios han proporcionado evidencia de que las proteínas M también contribuyen a la colonización del huésped a través de la interacción adhesiva con receptores de células epiteliales, como la proteína cofactor de membrana (MCP; también conocida como CD46)42 y los glicanos de la superficie celular43,44, aunque las diferencias específicas de serotipo en estas interacciones han sido reportadas45.

Tabla 1|Enfermedades causadas por la infección por GAS.

Cápsula de ácido hialurónico.

La cápsula de ácido hialurónico de GAS está compuesta por unidades repetidas de disacáridos de ácido glucurónico y N-acetilglucocaína y confiere la característica morfología de colonias mucoides húmedas. La cápsula GAS es estructuralmente idéntica al ácido hialurónico humano, un componente importante de las matrices extracelulares que se encuentran en muchos tejidos corporales, incluidos los tejidos conectivos y epiteliales. Por tanto, la cápsula de GAS actúa para camuflar el patógeno del sistema inmunológico del huésped. Al unirse directamente a la glicoproteína CD44 de la superficie celular humana, un receptor primario del ácido hialurónico humano46, la cápsula de GAS media la adherencia a las células epiteliales de la faringe y la piel47. La unión dependiente de CD44-conduce además a la activación de vías de señalización celular que alteran la integridad de la barrera epitelial, permitiendo así que el GAS penetre más profundamente en los tejidos subyacentes47. También se demostró que la encapsulación de GAS aumenta la virulencia y la resistencia a la destrucción fagocítica mediada por el complemento48. Sin embargo, se ha informado de pérdida de producción de cápsulas en cepas tanto invasivas como no invasivas de varios tipos diferentes que carecen del operón completo del gen de la cápsula hasABC (emm4, emm22 y emm89)49,50 o albergan mutaciones inactivadoras dentro de los genes hasAB ( emm28 y emm87)51,52. La ventaja selectiva que conlleva la pérdida de cápsulas en estos antecedentes genéticos no se comprende completamente.

Figura 1|Factores de virulencia de GAS y su papel en la adherencia celular, la invasión y la evasión inmune. a,

Proteína S.

GAS ha desarrollado muchas estrategias ingeniosas para evitar la eliminación inmune. Recientemente se ha descrito una nueva forma de mimetismo molecular, en la que se demostró que una proteína asociada a la superficie (proteína S) altamente conservada se une selectivamente a las membranas de los glóbulos rojos53. El recubrimiento de membrana dependiente de la proteína S de la superficie de las células GAS protege contra la muerte fagocítica, proporcionando un vínculo crítico entre la actividad hemolítica característica de este patógeno y una estrategia de camuflaje inmunológico que podría ayudar a facilitar la supervivencia y diseminación de la sangre.

Factores de virulencia secretados

Degradación de quimiocinas. Las bacterias patógenas utilizan las proteasas para escindir y neutralizar específicamente moléculas de señalización clave del sistema inmunológico innato54. GAS secreta dos proteasas conocidas como proteinasa de la envoltura celular de S. pyogenes (SpyCEP) y peptidasa C5a (ScpA) que escinden la quimiocina IL-8 (también conocida como ligando de quimiocina con motivo C – X – C (CXCL8)) y componente del complemento 5a (C5a), respectivamente55,56. La escisión de estos potentes quimioatrayentes altera la infiltración y activación de neutrófilos, un mecanismo de defensa clave de la inmunidad innata.

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Desoxirribonucleasas.

Varios estreptococos patógenos producen desoxirribonucleasas (DNasas) extracelulares para combatir las defensas inmunitarias del huésped57. Todas las cepas de GAS secuenciadas contienen al menos una ADNasa58 extracelular. En total, en GAS57 se han identificado seis genes de ADNasa codificados por profagos (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 y sdn) y dos codificados por cromosomas (spnA y spdB). De estos, SpnA es la única ADNasa anclada a la pared celular que contiene el motivo LPXTG del sustrato de sortasa requerido59. Las funciones principales de las ADNasas estreptocócicas parecen ser la degradación de la estructura del ADN de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), lo que facilita la liberación de bacterias atrapadas60–62, y la autodegradación del ADN bacteriano, suprimiendo así el reconocimiento dependiente de TLR9-por parte de las células inmunitarias63. . Los resultados de varios modelos de infección sugieren un papel fundamental de las ADNasas en la patogénesis de la enfermedad por EGA60–62.

Estreptoquinasa.

La estreptoquinasa (SK) es una potente proteína activadora del plasminógeno específica del ser humano. A diferencia de otros activadores del plasminógeno, SK no tiene actividad enzimática intrínseca. El complejo SK-plasminógeno posee actividad similar a la plasmina y es fundamental para la patogénesis de enfermedades invasivas por GAS, ya que ayuda a la diseminación bacteriana mediante la proteólisis de las proteínas de defensa del huésped 64–67.

Enzimas degradantes de inmunoglobulinas.

Para evadir la inmunidad adaptativa, GAS secreta tres enzimas que degradan las inmunoglobulinas, conocidas como IdeS/Mac-1, Mac-2 y EndoS, que se dirigen específicamente a los anticuerpos IgG opsonizantes. IdeS es una cisteína proteasa que escinde la cadena pesada de IgG68. Mac-2 es una variante alélica de IdeS con actividad de endopeptidasa IgG similar. Ambas proteínas funcionan como endopeptidasas IgG; sin embargo, también interactúan con los receptores Fc de las células fagocíticas, interfiriendo así con los mecanismos de defensa del huésped mediados por Fc. EndoS, por el contrario, tiene actividad endoglicosidasa e hidroliza específicamente los glicanos centrales de los anticuerpos IgG humanos, neutralizando las funciones efectoras de los anticuerpos durante la infección70.

SpeB. La amplia especificidad de sustrato de SpeB conduce a la escisión de una amplia gama de proteínas bacterianas y del huésped, incluidas proteínas de barrera intercelular en las uniones epiteliales71, proteínas de la matriz extracelular del huésped72, factores del complemento73, el péptido antimicrobiano derivado de catelicidina LL-37 (ref. 74), componentes de autofagia75 y quimiocinas76. SpeB también muestra propiedades proinflamatorias al escindir y activar directamente los precursores de IL-1 (ref. 77) e IL epitelial -36 (ref. 78), dos potentes citoquinas proinflamatorias que son fundamentales para Respuestas de defensa del huésped ante infecciones y lesiones. Otro mecanismo proinflamatorio descubierto recientemente implica la escisión y activación del GSDMA formador de poros en las células epiteliales de la piel, lo que desencadena la piroptosis, una forma lítica de muerte celular inflamatoria8,9. La escisión de GSDMA independiente de caspasa por parte de SpeB es altamente selectiva y requiere que SpeB ingrese al citosol de las células infectadas. Curiosamente, aunque se requiere SpeB durante las primeras etapas del proceso de infección, las variantes SpeB negativas surgen con frecuencia de la selección inmune durante infecciones invasivas graves en M1T1 GAS79–81 y, en menor medida, en no M1 GAS82. La pérdida de expresión de SpeB como resultado de una mutación en el sistema regulador covR/S da como resultado la acumulación de actividad de plasmina unida a la superficie que desencadena la diseminación sistémica de GAS in vivo83.

Estreptolisinas y NAD glicohidrolasa. Casi todos los aislados clínicos de GAS secretan dos potentes toxinas citolíticas, estreptolisina S (SLS) y estreptolisina O (SLO), que provocan la formación de poros en las membranas de las células eucariotas. Ambas citolisinas son citotóxicas contra una amplia gama de células huésped, incluidas las células epiteliales e inmunitarias. Se han asignado varias funciones a SLS y SLO, que van desde daño de tejidos blandos, invasión de tejidos y evasión inmune innata hasta la activación de respuestas proinflamatorias–88. El sistema nervioso periférico es otro objetivo específico del SLS, que activa las neuronas sensoriales para producir dolor y suprimir el reclutamiento de células inmunes, promoviendo la supervivencia bacteriana durante la infección89. En GAS, la actividad de la citolisina SLO dependiente del colesterol es funcionalmente interdependiente con la toxina coexpresada NAD glicohidrolasa (NADasa; también conocida como SPN o NGA)90, que agota las reservas de energía celular de las células huésped91. SLO y NADase interactúan físicamente y se coestabilizan después de la secreción92. La unión a membrana dependiente de NADasa promueve la formación de poros mediante SLO93, lo que a la inversa facilita la translocación de NADasa a las células huésped94. En combinación, SLO y su cotoxina NADasa promueven la supervivencia intracelular de GAS y la citotoxicidad en macrófagos y células epiteliales95,96, alteran las defensas del huésped en estos tipos de células a través de la fragmentación de Golgi97 y contribuyen a la patogénesis in vivo98. La aparición y epidemia de cepas estreptocócicas se han asociado con un evento de recombinación del promotor de alta actividad en el locus NADasa-SLO que da como resultado una mayor expresión de las toxinas NADasa y SLO50,52,99,100. Esta remodelación del genoma relacionada con la recombinación se observa a menudo en aislados acapsulares, lo que sugiere que la producción de cápsulas puede ser prescindible en cepas con alta expresión de toxinas50,52,100, pero la base mecanicista de esta relación aún está por determinar.

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Superantígenos. Los superantígenos, también conocidos comúnmente como Spes, son potentes exotoxinas que entrecruzan la región variable de las cadenas del receptor de células T (TCR V) con moléculas MHC de clase II de células presentadoras de antígenos (APC) de una manera no específica de antígeno, lo que resulta en en una amplia activación de células T y respuestas incontroladas de citoquinas101. Los superantígenos estreptocócicos han sido implicados en una variedad de enfermedades humanas, entre las que destacan el síndrome de shock tóxico y la escarlatina101. Hasta la fecha, se han identificado 13 superantígenos distintos en GAS (codificados por cromosomas: speG, speJ, speQ, speR y smeZ; codificados por profagos: speA, speC, speH, speI, speK–M y ssa) 102. De estos, Tres superantígenos (SpeA, SpeC y SSA) se han relacionado con una mayor aptitud y virulencia de las cepas de EGA contemporáneas que causan escarlatina y enfermedades invasivas4,61,103. Se han logrado avances significativos en el campo de la biología de superantígenos utilizando ratones transgénicos que expresan moléculas MHC de clase II del antígeno leucocitario humano (HLA) como modelo de infección sensible a superantígenos, lo que ayudó a establecer un papel importante para SpeA y SpeC en la infección nasofaríngea aguda por GAS61 ,103,104.

Respuestas del huésped a la infección por GAS

Como patógeno restringido a los humanos, los modelos animales de enfermedades por GAS comparten una fidelidad limitada con las enfermedades humanas, lo que es un impedimento para los estudios inmunológicos mecanicistas. Recientemente se ha desarrollado un CHIM para la faringitis por GAS, que brinda una oportunidad incomparable para interrogar los factores celulares y humorales que impulsan la respuesta inmune humana temprana a la infección superficial por GAS20,105. El análisis de los sueros recolectados de voluntarios CHIM reveló que la respuesta sistémica temprana se caracteriza por la elevación de IFN, IL-6, CXCL10 e IL-1Ra por encima del valor inicial de 105. Esto se asoció con un aumento proporcional en IL-1Ra, IL-6, IFN e IP-10 por encima del valor inicial en la saliva de pacientes que desarrollaron faringitis, que fue menos pronunciada en pacientes que permanecieron asintomáticos. La elevación de las citocinas proinflamatorias se asoció con un mayor número de monocitos y células dendríticas, y con una disminución de las células T CD4+ convencionales (células T foliculares auxiliares, células T auxiliares 17 (células TH17), células TH1). y células B en la sangre, así como una mayor expresión de marcadores de activación por parte de las células δT. El rápido reclutamiento de células T foliculares auxiliares y células B en el sitio de la infección en el CHIM es congruente con el hallazgo de que la amigdalitis recurrente es una enfermedad de susceptibilidad inmune asociada con una función defectuosa de las células T foliculares auxiliares y de las células B. Fundamentalmente, las células MAIT se activaron después de la exposición al GAS, y la IL-18, que activa las células MAIT, se elevó en la saliva de los sujetos de prueba, lo cual no se ha informado en estudios que utilizaron modelos de infección nasofaríngea en ratones.

Células MAIT

Lo que subraya la necesidad de una interpretación cuidadosa de los conocimientos mecanísticos obtenidos a partir de modelos murinos de infecciones por GAS, y es que las células MAIT no han sido un foco de atención en el contexto de las enfermedades por GAS. Además, inicialmente se informó que las células MAIT murinas no eran activadas por GAS107, mientras que las células MAIT humanas son activadas por GAS a través de dos mecanismos distintos10,108,109. Recientemente se demostró que las células MAIT están altamente activadas en pacientes con STSS y fueron identificadas como los principales contribuyentes a la asociación de la tormenta de citoquinas con esta enfermedad10. A pesar de representar solo del 1 al 10% de la población de células T de sangre periférica, durante la estimulación ex vivo de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con STSS con GAS, las células MAIT representaron el 41% de las células T productoras de IFN y el 15% de las células T productoras de TNF, respectivamente. . En algunos pacientes, las células MAIT representaron casi el 60% de las células T productoras de IFN10, y el agotamiento de las células MAIT de las células mononucleares de sangre periférica antes de la estimulación con GAS redujo la producción de IFN, IL-1, IL{{15 }} y TNF, que impulsan la inmunopatología durante la tormenta de citoquinas STSS110. De manera similar, las células MAIT están muy elevadas en la sangre de pacientes con fiebre reumática aguda (IRA) activa y en aquellos que han sido dados de alta recientemente de la hospitalización debido a IRA, en comparación con individuos sanos111. Además, las células MAIT de pacientes con IRA exhiben una mayor producción constitutiva de IFN y TNF que las obtenidas de individuos sanos, lo que probablemente contribuye a la inmunopatología112,113. Estas observaciones son consistentes con un paradigma emergente que sugiere que las células MAIT ocupan un papel patológico central en otras enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1114, la espondilotitis anquilosante115 y las enfermedades inflamatorias intestinales116. En conjunto, estos hallazgos implican a las células MAIT en la patogénesis de la faringitis, los GAS invasivos y la IRA (Fig. 2) y, aunque sigue siendo hipotético, es tentador especular que las terapias que alteran selectivamente la actividad de las células MAIT podrían tener una amplia aplicabilidad como tratamientos. para enfermedades por GAS, particularmente para STSS, donde la mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta117. Aunque las inmunoterapias dirigidas a células MAIT aún no han entrado en el mercado, se están desarrollando intervenciones contra las células MAIT como tratamientos para otras enfermedades inflamatorias118. Sin embargo, nuestra comprensión de la biología de las células MAIT aún es inmadura y será necesario dilucidar con precisión la contribución exacta de los subtipos de células MAIT individuales a las enfermedades por GAS.

Conocimientos inmunológicos sobre la patogénesis de ARF y RHD.

Los modelos animales de ARF y RHD no logran recapitular muchas de las características cardinales de la fisiopatología de la enfermedad, lo que limita su utilidad para interrogar la inmunopatogénesis de estas enfermedades. Sin embargo, estudios recientes han proporcionado información mecanicista sobre los procesos inmunológicos que impulsan la patogénesis de estas enfermedades, a saber, la existencia de un eje IL-1-GM-CSF que podría explicar el tráfico selectivo de células TH1 a las válvulas mitrales de el corazón119. Estas células son la principal fuente de GM-CSF en humanos entre las células T CD4+120 y están implicadas de forma independiente en la patogénesis de la miocarditis121,122. Además, los ligandos para CXCR3 facilitan el reclutamiento de células T en lesiones del tejido valvular asociadas con la progresión de IRA a RHD123. La persistencia de la liberación de IL-1 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con IRA o RHD sugiere que los mecanismos inhibidores de la retroalimentación desregulados pueden ser un factor de riesgo para la aparición de ambas enfermedades, además de otras enfermedades de EGA como la fascitis necrotizante en donde está bien establecido el papel patológico de la producción excesiva de IL-1124.

Figura 2|Descripción general de los mecanismos patogénicos de la activación de las células MAIT durante la infección por GAS

Epidemiología y evolución de GAS.

El principal marcador epidemiológico de GAS se basa en la proteína M inmunodominante que ha sido fundamental para definir las cepas de GAS durante el último siglo. Originalmente desarrollado como un método serológico125, el esquema de tipificación M pasó a basarse en genes en la década de 1999, después de que los métodos moleculares identificaron que la región N-terminal hipervariable del gen emm transmitía seroespecificidad de la proteína M126,127. La epidemiología global de GAS según el tipo de emm se resumió en 2009 cuando se informó un predominio de los tipos de emm de GAS dominantes en entornos de altos ingresos, lo que contrasta con los entornos de bajos ingresos (como en África y el Pacífico), donde Estos tipos de GAS se observan con poca frecuencia y existe una falta general de tipos de GAS emm dominantes en circulación3. Recientemente, se han utilizado enfoques basados ​​en el genoma completo para definir las relaciones entre poblaciones de GAS basándose en la variación tanto del contenido genético total como de la variación de la secuencia asociada17,128. La correlación entre los marcadores epidemiológicos, como los grupos de secuencias de tipo emm y de genoma completo, difiere dentro de un contexto global; sin embargo, los métodos basados ​​​​en genes, como la tipificación mm, han demostrado ser eficaces para investigaciones locales a corto plazo. Artículos de revisión recientes brindan antecedentes integrales de la intersección de la genómica y la epidemiología de GAS129-131, y aquí nos centramos en los últimos avances en la biología de poblaciones de GAS. Los continuos avances en el conocimiento en estas áreas están proporcionando nuevos paradigmas en patogénesis, mejores marcos para el seguimiento de patógenos, la dinámica de transmisión y el avance de las vacunas, que a su vez se utilizarán para mejorar el control clínico y de salud pública de las infecciones por GAS. Los estudios genómicos de población han demostrado que el tamaño total del genoma GAS es relativamente estable entre 1,7 y 2,0 Mbp y codifica entre 1500 y 2,000 genes. Aproximadamente 1.300 genes "centrales" se conservan en todos los tipos de GAS, con un contenido de gen "accesorio" o variable acumulado aproximadamente 5 veces mayor que el genoma central17,129. La narrativa central de la genómica de la población global de GAS gira en torno a que es un patógeno genéticamente diverso con cientos de 'grupos' o 'linajes' de genoma coevolutivos, y la abundancia relativa y la fluctuación de estos grupos difieren sustancialmente a lo largo de la geografía y el tiempo. Aunque estos linajes son genéticamente distintos, sus trayectorias evolutivas están fuertemente influenciadas por eventos de recombinación homólogos y no homólogos que desempeñan un papel importante en el éxito evolutivo de los linajes globales de GAS. La estructura poblacional contrastante de GAS entre diversos entornos geográficos se ejemplifica en la Fig. 3, donde los cuadros grises alternos representan ~ 300 linajes evolutivos distintos de GAS como se definió previamente17 y la región geográfica donde se informó ese linaje está codificada por colores. Las líneas que conectan estas dos facetas (geografía y linaje genómico) indican que, aunque muchos linajes están dispersos globalmente, las regiones geográficas del Pacífico y África contienen linajes de GAS que rara vez se observan en otros lugares. La estructura poblacional contrastante de GAS entre diversos entornos geográficos se ejemplifica en hallazgos preliminares de Gambia132, Kenia133 y la remota Australia17,134 donde los linajes de GAS circulantes son en gran medida evolutivamente distintos de aquellos que se originan en entornos de altos ingresos. Una interpretación de estos datos es que la frecuencia de los linajes de GAS difiere a nivel mundial, en los que se mantiene un mayor número de genotipos de GAS de regiones geográficas donde la carga de enfermedad es mayor. Aunque las fuerzas impulsoras para el mantenimiento de estas diferencias temporal-espaciales en la estructura poblacional aún no están claras, es probable que estas dinámicas sean una interacción compleja de diferentes vías de transmisión, factores socioeconómicos y eventos de selección de genes patógenos/huéspedes. La epidemiología genómica ha sido fundamental en la identificación y el seguimiento de cepas de GAS dentro de los nodos de vigilancia de la salud pública, particularmente en jurisdicciones de altos ingresos donde la secuenciación del genoma de patógenos notificables seleccionados está centralizada y cuenta con recursos. Es dentro de estos entornos donde se identificó un clon GAS emm1 recientemente surgido (denominado M1UK) que se diferenciaba de la población progenitora M1 por la presencia de 27 polimorfismos de un solo nucleótido en todo el genoma central (~1,7 Mbp). La "rápida" propagación de esta variante preocupante se ha observado en otros nodos de vigilancia de altos ingresos135-137, lo que pone de relieve la naturaleza pandémica de este clon. Los eventos moleculares que conducen al reemplazo selectivo de clones de GAS también incluyen la adquisición de elementos genéticos móviles que portan marcadores de resistencia a los antimicrobianos y superantígenos estreptocócicos, eventos de recombinación homóloga asociados con loci de virulencia clave (particularmente el locus NADasa-slo) y variaciones en las redes reguladoras50,52,129. Aunque los factores subyacentes que influyen en la trayectoria evolutiva de la población de GAS aún se están resolviendo, lo que está claro es que la evolución es un proceso dinámico y continuo, fuertemente influenciado por factores temporales y espaciales, lo que representa un desafío para la vigilancia global de GAS y el diseño. de intervenciones terapéuticas. A pesar de este obstáculo, recientemente se han utilizado marcos genómicos de población para apoyar el desarrollo global de vacunas GAS mediante la identificación de antígenos de vacunas GAS propuestos que exhiben una alta cobertura de secuencia global17. Conocimientos recientes han ejemplificado cómo la resolución que ofrece la secuenciación del genoma completo puede arrojar nueva luz sobre vías de transmisión que no se observarían fácilmente utilizando herramientas epidemiológicas tradicionales. Un estudio que examinó grupos de brotes de enfermedades invasivas en varios nodos de vigilancia en los Estados Unidos encontró asociaciones entre grupos de transmisión principalmente dentro de poblaciones en desventaja social138. Una extensión importante de este estudio fue la observación de que los grupos genómicos de faringitis y enfermedades invasivas probablemente comparten la misma red de transmisión. Aunque la contribución de la transmisión ambiental y de fómites no está tan bien caracterizada, los recientes brotes invasivos de GAS en entornos de atención médica subaguda140,141 y los brotes de escarlatina en entornos de vigilancia escolar142 sugieren que la transmisión mediada por fómites, aerosoles y en el hogar contribuye a la propagación de enfermedad, lo que da como resultado clones de GAS que en algunos entornos pueden persistir y volverse dominantes141. Estos hallazgos indican que los brotes de enfermedades de GAS generalmente no tienen una fuente única, lo que destaca la necesidad de estrategias de intervención que apunten a reducir la carga de GAS en los sitios primarios de infección (garganta y piel), además de iniciativas de prevención primordiales destinadas a aumentar la educación sanitaria. , mejorando las prácticas de higiene y mejorando las condiciones de vivienda, especialmente en entornos de desventaja social143.

Aumento de la resistencia a los antibióticos

La terapia con antibióticos sigue siendo un punto de atención esencial para el tratamiento de infecciones por EGA tanto invasivas como no invasivas144. Aunque el EGA sigue siendo universalmente sensible a los antibióticos betalactámicos, los mecanismos que confieren resistencia a los regímenes de tratamiento complementarios y alternativos de penicilina de primera línea (es decir, antibióticos macrólidos y lincosamidas) con frecuencia resultan en infecciones recurrentes, fracaso del tratamiento y malos resultados para los pacientes145-147. (Figura 4). Además, la aparición de resistencia subclínica a los lactámicos en el EGA sigue siendo una preocupación constante11–13.

Resistencia a macrólidos y lincosamidas.

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% en regiones geográficas seleccionadas), lo que reduce la utilidad clínica de la clindamicina154. El elemento integrativo y conjugativo ICEemm12 ha sido identificado como el principal impulsor de la resistencia a los macrólidos en brotes aislados de escarlatina emm12 de esta región6. Un reciente estudio multicéntrico del norte de Europa identificó que la resistencia tanto a eritromicina como a clindamicina oscila entre el 1% y el 2% en pacientes que presentan infecciones necrotizantes de tejidos blandos por EGA158. Las variaciones tanto globales como nacionales en las tasas de resistencia a eritromicina y clindamicina a menudo pueden atribuirse a las diferencias en el porcentaje geográfico de aislados que expresan mefA en relación con los que expresan erm y que confieren niveles más altos de resistencia a clindamicina154. La expansión clonal y subclonal de cepas resistentes seleccionadas, así como la variación temporal de los fenotipos codificados por mefA y erm a través y dentro de los tipos de emm que circulan en regiones geográficas específicas, son factores que impulsan la frecuencia de la resistencia a macrólidos y lincosamidas en GAS6 ,152.159.160.

Figura 3|Diversidad genética global de GAS.

Figura 4|Mecanismos de resistencia a los antibióticos GAS. a,

Resistencia a la tetraciclina

En GAS, la resistencia a la tetraciclina la confieren los genes de protección ribosómica tetM y tetO, y los genes del sistema de bomba de eflujo tetK o tetL161. Adquiridos mediante transferencia horizontal de genes, los genes tet suelen presentarse en una amplia gama de elementos genéticos móviles, a menudo ubicados junto con los genes erm y mef6. En un estudio retrospectivo realizado entre 2000 y 2019 en Taiwán, se encontró que el 12,3 %, el 99,2 % y el 13,1 % de los GAS resistentes a macrólidos albergaban genes tetO, tetM y tetK, respectivamente162. Junto con la expansión clonal de GAS, también se ha sugerido que el uso de antibióticos del tipo tetraciclina impulsa la resistencia a los macrólidos y viceversa1. Como tal, la adquisición de determinantes de resistencia a la tetraciclina merece especial atención durante los estudios epidemiológicos de vigilancia de GAS en curso y futuros.

Resistencia a las fluoroquinolonas

Aunque las fluoroquinolonas (FQ) no se consideran un tratamiento dirigido para el tratamiento de la infección por GAS, los fenotipos de resistencia a FQ de bajo y alto nivel en GAS ocurren con frecuencia variable163. La información actualizada a gran escala sobre las tasas globales de resistencia al GAS FQ sigue siendo escasa. Dos estudios independientes recientes han identificado que las tasas de no susceptibilidad a la FQ en Japón han oscilado entre el 11,1 % (entre 2011 y 2013) y el 14,3 % (entre 2012 y 2018), atribuido principalmente a la propagación de los GAS emm6 y emm11164,165. Entre 2011 y 2016, la frecuencia de no susceptibilidad a GAS FQ en Shanghai, China, fue del 1,3 %, y el 80 % de los aislados no susceptibles a FQ albergaban determinantes de resistencia tanto a ermB como a tetM. En Shanghai, China, la no susceptibilidad a FQ se atribuyó a la propagación de emm1, emm6, emm11 y emm12 GAS166. Curiosamente, las mutaciones de la topoisomerasa IV ParC-S79A que confieren resistencia FQ de bajo nivel se asocian frecuentemente con el complejo emm6 GAS13. Se han observado tasas excepcionalmente altas de consumo de FQ en todo el mundo. Como probable impulsor de la resistencia a FQ en GAS, el consumo de antibióticos de FQ combinado con la aparición de clones resistentes a múltiples fármacos de FQ subraya la necesidad de mejoras globales en las prácticas de administración de FQ.

Resistencia al sulfametoxazol

La combinación de sulfametoxazol y trimetoprima (que forma cotrimoxazol) se ha empleado recientemente para el tratamiento de la infección cutánea por EGA en entornos endémicos168. Al atacar el ciclo del folato GAS, el cotrimoxazol inhibe tanto la síntesis de novo del folato como el ciclo del folato. La resistencia de GAS al sulfametoxazol y trimetoprima se ha atribuido a la mutación de las enzimas diana FolP y Dyr, respectivamente, o a la adquisición de variantes de Dyr resistentes a trimetoprima (DfrF y DrfG)169,170. Además, un trabajo reciente ha identificado que el gen del componente S del transportador del factor de acoplamiento de energía (thfT) permite que GAS adquiera componentes de folato reducido extracelular directamente del huésped, evitando la inhibición de la biosíntesis de folato por el sulfametoxazol171. ThtF requiere metabolitos del huésped para su actividad; como tal, la prueba estándar de concentración inhibidora mínima (CIM) es inadecuada para la detección de resistencia al sulfametoxazol mediada por ThtF. Aunque actualmente es poco común entre los aislados de GAS globales, ahora es imperativo monitorear la aparición y diseminación de GAS thfT positivo para guiar el tratamiento adecuado del paciente.

-Susceptibilidad a la lactama

por mutaciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), el sitio objetivo de los antibióticos betalactámicos. Aunque aún no se ha documentado la resistencia a la penicilina por encima de los umbrales clínicos en GAS, un brote comunitario de GAS en Seattle (Washington, EE. UU.) llevó a la identificación de dos aislados clínicos relacionados de emm43.4 GAS con una susceptibilidad ocho veces menor a ampicilina y amoxicilina. De acuerdo con un primer paso en el desarrollo de resistencia a los betalactámicos, se identificaron mutaciones sin sentido (sustitución T553K) en PBP2x (ref. 14). En tres estudios independientes posteriores, los autores examinaron las secuencias del genoma de 7.025, 9.667 y 13.727 aislados de GAS, respectivamente. En el primer estudio, se identificó que 137 de 7025 cepas de GAS contenían mutaciones no sinónimas en 36 codones de pbp2x (ref. 11). En el segundo estudio, 84 de 9.667 cepas portaban variaciones de aminoácidos de PBP2x asociadas con la tolerancia a las CIM subclínicas de penicilina12. En el tercer estudio, que examinó aislados de GAS invasivos en los Estados Unidos de 2015 a 2021, 388 variantes de PBP2x demostraron CIM β-lactámicos elevadas, siendo emm4/PBP2x-M593T/ermT el linaje predominante; la variante emm43.3/PBP2x-T553K descrita anteriormente estuvo presente en dos aislados y demostró la CIM15 de ampicilina subclínica más alta. De acuerdo con los hallazgos iniciales, solo el último estudio identificó la presencia de la sustitución T553K en PBP2x en emm43.4 GAS, lo que sugiere la aparición de un evento de selección antimicrobiana reciente. El aumento de la resistencia subclínica a los antibióticos betalactámicos en las variantes emm43.3/PBP2x-T553K se ha atribuido a varias mutaciones no PBP presentes en este fenotipo extremadamente raro15. Aunque alguna vez se pensó que las mutaciones que ocasionaban PBP de baja afinidad incurrían en un costo de aptitud física en GAS172, la sustitución de T553K en PBP2x que expresaba GAS no afectó el crecimiento bacteriano in vitro14. Además, los aislados de GAS mutantes isogénicos con mutaciones PBP2x (P601L) que confieren una susceptibilidad reducida a los betalactámicos no muestran cambios en la virulencia in vivo pero demuestran un mayor crecimiento in vitro173. Estos informes preocupantes respaldan la vigilancia necesaria al monitorear los fenotipos de resistencia a -lactámicos en GAS.

Desarrollo de la vacuna GAS

La complejidad de desarrollar una vacuna GAS segura y eficaz a nivel mundial es bien reconocida18. A pesar de más de un siglo de investigación, una vacuna GAS no ha logrado uso comercial. El diseño y desarrollo de la vacuna GAS deben sortear cuestiones de amplia diversidad genética, posibles epítopos autoinmunes y los desafíos de utilizar modelos animales para evaluar la eficacia protectora contra un patógeno exclusivamente adaptado a los humanos responsable de una amplia gama de manifestaciones de enfermedades18. Estos obstáculos científicos se han visto agravados aún más por las barreras regulatorias y comerciales históricas para el desarrollo de la vacuna GAS. Sin duda, la más importante de estas barreras fue una prohibición de 25-años de la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE. UU. sobre la administración de GAS y sus productos en humanos, emitida en respuesta a los temores en torno al potencial autoinmune de los antígenos de GAS174. Aunque el fallo fue revocado en 2005, desde entonces sólo cuatro vacunas candidatas han progresado hasta las primeras etapas de ensayos en humanos (Tabla 2).

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Candidatos a vacunas de proteína M

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, un análisis reciente indica que la cobertura aún sería insuficiente entre las poblaciones del norte de Australia donde la RHD es endémica180. Por lo tanto, apuntar a los epítopos altamente conservados dentro de la región de repetición C de la proteína M tiene la importante ventaja de conferir protección global independientemente de las tendencias epidemiológicas actuales o futuras. Un ensayo clínico de fase I de la vacuna MJ8VAX, que contiene el epítopo J8 de células B de la región de repetición C, demostró un aumento de los títulos de anticuerpos específicos de J8-en voluntarios vacunados después de una única inyección intramuscular181. Desde entonces, MJ8VAX ha sido reformulado como MJ8CombiVax, con un epítopo modificado adicional de SpyCEP que confiere protección contra mutantes covR/S hipervirulentos en un modelo de ratón con infección cutánea por GAS182. Las vacunas StreptInCor y P*17, ambas basadas también en la región de repetición C, estimulan respuestas protectoras en modelos de exposición a GAS en ratones183,184. Se han realizado amplios perfiles de seguridad de MJ8CombiVax y StreptInCor en modelos de rata y minicerdo, respectivamente, en preparación para los ensayos de fase I. No se observó evidencia de autoinmunidad o toxicidad relacionada con la vacuna con ninguno de los candidatos.

Tabla 2|Ensayos clínicos de candidatas a vacunas GAS (posteriores a 2004)

Candidatos a vacunas con proteína no M

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >(95% de todos los serotipos tee conocidos), así como tres subtipos no vacunales193.

Perspectivas para la investigación y el desarrollo de la vacuna GAS

En los últimos años se han revitalizado los esfuerzos de las partes interesadas clave para coordinar y guiar la investigación de la vacuna GAS. La investigación y el desarrollo de la vacuna GAS fueron declarados una prioridad en la resolución global de la OMS de 2018 sobre IRA y RHD194 y la OMS la considera una intervención clave contra las tendencias crecientes de infecciones invasivas por GAS y el uso excesivo de antibióticos16. La OMS ha publicado una hoja de ruta tecnológica para el desarrollo de vacunas GAS que detalla las características preferidas de los productos y las actividades de investigación prioritarias para abordar las lagunas científicas, respaldar la evaluación clínica y guiar la toma de decisiones políticas16. La investigación y el desarrollo de la vacuna GAS se han visto afectados por una falta de inversión financiera en el pasado, pero un análisis económico-sanitario reciente estima que una vacuna que cumpla con las características de producto preferidas por la OMS evitaría hasta mil millones de dólares en costos asociados con GAS cada año en el mundo. Estados Unidos195. Se prevé que los avances en la formulación y administración de vacunas mejoren las estrategias de vacunación contra GAS. Todas las vacunas candidatas a GAS probadas en ensayos clínicos hasta la fecha han sido formuladas con alumbre y, por lo tanto, favorecen respuestas de tipo de células TH2 (anticuerpos), aunque estudios preclínicos recientes con el adyuvante experimental CAF® 01 y emulsiones que contienen saponina QS21 señalan la importancia de inducir respuestas tanto celulares (células TH1) como de anticuerpos en la inmunidad a GAS184,190. La administración de vacunas con parches de microarrays ofrece las ventajas de un posible ahorro de dosis con una inmunogenicidad mejorada, una vida útil más larga y facilidad de uso en comparación con la vacunación intramuscular. Recientemente se evaluó la eficacia de la vacuna candidata J8-DT mediante la administración de parches de microarrays de alta densidad, lo que demuestra la inducción de células TH1/células TH2 y una protección superior sobre la vacunación intramuscular contra la infección de la piel por GAS en ratones196. Aunque no son representaciones perfectas de la enfermedad humana por GAS, se han establecido y estandarizado valiosos modelos animales para estudiar candidatos a vacunas contra GAS, incluido un modelo de ratón humanizado para evaluar la infección invasiva por GAS197, un modelo de infección de la piel de ratón198 y un modelo de primate no humano de faringitis por GAS19. . Además, se espera que un modelo de exposición a GAS en humanos establecido recientemente por investigadores en Australia revele correlatos de protección inmunitaria y acelere la evaluación clínica de las vacunas actuales y futuras20.

Conclusiones y perspectivas de futuro

Continúan surgiendo brotes de GAS en todo el mundo, lo que causa una incidencia significativa de enfermedades y requiere un seguimiento atento con esfuerzos continuos que integren laboratorios de investigación y de salud pública, claves para definir las trayectorias evolutivas de las poblaciones patógenas de GAS. Aunque la epidemiología de la infección por GAS ha cambiado sustancialmente en algunos países desarrollados durante el último siglo de acuerdo con factores socioeconómicos cambiantes, los esfuerzos coordinados para desarrollar capacidades y nodos de vigilancia en entornos de bajos recursos son esenciales tanto para definir las cadenas de transmisión de GAS como para proporcionar un marco para evaluar el impacto de futuras medidas preventivas. Aunque existe un importante conjunto de trabajos que describen los mecanismos de virulencia de GAS, se están documentando nuevas interacciones huésped-patógeno, como la escisión del mecanismo proinflamatorio GSDMA por la cisteína proteasa SpeB de GAS, que desencadena la piroptosis. El estudio directo de humanos infectados con GAS ha aportado nuevas perspectivas, como el papel de las células MAIT en pacientes con STSS. Está claramente justificado seguir trabajando con material de pacientes humanos y proporcionará información valiosa para el desarrollo de futuras terapias y profilácticos. La identificación de mutaciones de primer paso en PBP2x en GAS que han llevado a la falta de susceptibilidad a la penicilina en otras especies de estreptococos es motivo de considerable preocupación. La OMS, los desarrolladores de vacunas y otras partes interesadas clave reconocen ahora claramente que el desarrollo de una vacuna segura y eficaz para reducir la carga de enfermedad por GAS es una prioridad. La comercialización, distribución y adopción generalizada de dicha vacuna contribuirían en gran medida a reducir la carga de enfermedad por EGA, cuya suma es una de las principales causas de muerte por enfermedades infecciosas en todo el mundo.

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