Perspectiva sobre el antagonismo de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos en la enfermedad renal diabética

Fondo

Diabeteses la principal causa de ESKD en todo el mundo. Se estima que el 30% de las personas con diabetes mellitus tipo 1 y el 40% de las personas condiabetes tipo 2mellitus (DM2) desarrollan enfermedad renal (1). Muertes relacionadas conenfermedad renal diabética(ERC) son mayores en comparación con cualquier otro tipo de ERC (2). Este exceso de mortalidad se debe principalmente aenfermedad cardiovascular (CV)y la mayoría de los pacientes conDKDmorirá sin progresión aERT(1). Por tanto, la necesidad insatisfecha de terapias que reduzcan los riesgos de DKD es enorme.

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Mecanismos de acción del antagonismo mineralocorticoide en el riñón diabético

Los mecanismos por los cuales la diabetes causanefropatíason innumerables. Los cambios hemodinámicos, las alteraciones metabólicas, los procesos proinflamatorios y profibróticos culminan en cambios estructurales dentro del riñón. Las características distintivas de la DKD incluyen hipertrofia glomerular, engrosamiento de la membrana basal glomerular y expansión mesangial, glomeruloesclerosis, fibrosis e inflamación tubulointersticial y arteriosclerosis (1). En los últimos años, nuestro arsenal para tratar la DKD ha aumentado con la adición de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) y, más recientemente, con el antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM) no esteroideos, la finerenona. Los MR son sitios de unión fisiológica para la aldosterona, el cortisol y, en menor medida, la progesterona. Se expresan en varias células del riñón, incluidas las células epiteliales del conducto colector, podocitos, células mesangiales, fibroblastos tubulointersticiales y macrófagos (Figura 1). En el conducto colector, la activación de la RM promueve la recaptación de sodio, la secreción de potasio y la retención de líquidos. En las células no epiteliales, la RM controla la expresión de muchos genes proinflamatorios y profibróticos asociados con la progresión de la ERD. La RM puede sobreactivarse de manera inapropiada en la ERD, lo que provoca un aumento de la actividad de la NADPH oxidasa y una regulación positiva de las citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-a, IL-1b) y proteínas profibróticas (p. ej., factor de crecimiento del tejido conectivo, factor de crecimiento transformante b1, inhibidor del activador del plasminógeno 1, metaloproteinasa de matriz 2). El daño resultante culmina en glomeruloesclerosis y lesión tubulointersticial progresiva (3).

La unión de finerenona al MR cambia su configuración de modo que los ligandos (p. ej., aldosterona) no pueden unirse, lo que impide la transcripción posterior de factores proinflamatorios y profibróticos (Figura 1) (3). Finerenona tiene efectos farmacocinéticos y fisiológicos diferenciales en comparación con los antagonistas mineralocorticoides esteroides que influyen en las acciones terapéuticas paraDKDy potasio sérico. A diferencia de los ARM esteroides (espironolactona y eplerenona), el ARM no esteroideo fifinerenona tiene una mayor selectividad para la RM y actúa como un agonista inverso, mientras que los ARM esteroides actúan como agonistas parciales. Por tanto, la fifinerenona bloquea la activación del receptor en ausencia de un ligando con una alteración más completa del reclutamiento de cofactores transcripcionales (4). En dosis natriuréticas comparables, la fifinerenona proporciona una inhibición más potente de los genes proinflamatorios y profibróticos en el riñón que la espironolactona o la eplerenona. También tiene menos riesgo de hiperpotasemia. Los efectos que favorecen una menor hiperpotasemia con fifinerenona incluyen su vida media más corta, la ausencia de metabolitos activos, una distribución equilibrada de la selectividad de la RM entre el riñón y el corazón y una menor regulación positiva de los canales de sodio epiteliales (5). Además, a diferencia de los ARM esteroides, la fifinerenona también se une al MR S180L mutante, un receptor que paradójicamente es activado por la progesterona, que suele ser un antagonista de MR, lo que provoca hipertensión gestacional o empeora la hipertensión durante el embarazo. Esta propiedad única sugiere su uso potencial en esta condición (5).

Evidencia Clínica

Hasta la fecha, se han realizado dos ensayos notables con ARM no esteroides. El ensayo Finerenone in Reduction Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) evaluó el papel de fifinerenona en la desaceleración de la progresión de la ERC y la reducción de la mortalidad cardiovascular en pacientes con DM2 y ERC (n55674) en el contexto del tratamiento con una enzima convertidora de angiotensina. (IECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA). Los participantes tenían una TFGe media (DE) de 44,3 (12,6) ml/min por 1,73 m2 y una mediana (rango intercuartil) de la relación albúmina-creatina en orina de 852 (446-1634) mg/g. Hubo una reducción del 18 % en el resultado de la enfermedad renal primaria (una reducción del 40 %disminución de la TFGe, insuficiencia renal, o muerte porcausas renales). Además, hubo una reducción del 14% en el resultado CV secundario (muerte porcausas CV, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca) (6).

Figura 1.|Esquema de una nefrona enferma con cambios estructurales asociados condiabetes. La unión de finerenona al receptor de mineralocorticoides altera la transcripción de factores proinflamatorios y profibróticos. ROS, especies reactivas de oxígeno; CTGF, factor de crecimiento del tejido conectivo; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno 1; MMP-2, metaloproteinasa de matriz 2.

La eficacia y seguridad de la finerenona en sujetos conDiabetes tipo 2Mellitus y el diagnóstico clínico deEnfermedad renal diabética(FIGARO-DKD) (n57352) evaluó el mismo resultado CV que en FIDELIO-DKD como resultado primario y el resultado de enfermedad renal como resultado secundario principal en pacientes con DM2 y ERC menos grave con una TFGe media (DE) de 67,8 ( 21,7) ml/min por 1,73 m2 y mediana (RIC) del cociente albúmina-creatina en orina 308 (108-740) mg/g. Hubo una reducción del 13% en el resultado CV primario en el grupo de fifinerenona en comparación con el placebo. Aunque hubo una reducción en elenfermedad renal secundariaEl resultado en el grupo de finerenona no alcanzó significación estadística (7).

Para examinar la seguridad y eficacia de la finerenona en personas con DM2 en una amplia gama de ERC, se realizó un análisis preespecificado de ensayos combinados FIDELIO-FIGARO llamado FIDELITY. Para esta población de análisis agrupada (n513,026) con una mediana de seguimiento de 3 años, hubo una disminución del 14 % en el resultado CV y ​​una disminución del 23 % en un resultado compuesto de enfermedad renal (tiempo hasta la insuficiencia renal, $57 % sostenida). disminución de la TFGe o muerte relacionada con el riñón) (8). Como resultado de estos ensayos clínicos, la finerenona recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para reducir la progresión de la ERC, los eventos CV y ​​las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en personas con ERC debido a DM2.

El estándar de atención para la ERC es un inhibidor de la ECA o un BRA y un inhibidor de SGLT2. Según la evidencia disponible, la fifinerenona puede considerarse una excelente opción para pacientes con DKD que no pueden tomar un inhibidor de SGLT2, o para aquellos con albuminuria persistentemente elevada a pesar del tratamiento estándar. La dosis y la titulación de finerenona dependen tanto de la TFGe como del potasio sérico. La dosis completa de fifinerenona es de 20- mg al día. A aquellos con una TFGe de 25 a 60 ml/min por 1,73 m2 o potasio sérico de 4,8 a 5 mEq/L se les recomienda tomar la dosis más baja de 10 mg al día, según la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (Tabla 1).

Riesgo de hiperpotasemia

Un riesgo importante de ARM es la hiperpotasemia, y se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia en el grupo de finerenona en FIDELIO-FIGARO. En general, el riesgo de hiperpotasemia parece ser menor con una ARM sin esteroides en comparación con una ARM con esteroides. En un modelo de ERC en ratas, el riesgo de hiperpotasemia fue significativamente menor con el no esteroide MRA PF-03882845 versus eplerenona (5). El estudio de tolerabilidad de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARTS) fue un ensayo de fase 2 para evaluar la seguridad de la enona más fina (BAY 94–8862), en comparación con la espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y ERC leve o moderada. Finerenona se asoció con un aumento medio menor en el nivel de potasio sérico en comparación con espironolactona (9). Aunque la dosis máxima diaria de finerenona en ARTS fue de 10 mg en comparación con 20 mg en FIDELIO-FIGARO, el modelo preclínico de ERC (5) y los datos de ARTS respaldan un menor riesgo de hiperpotasemia con fifinerenona en comparación con ARM esteroides. Además, el riesgo de hiperpotasemia por ARM puede mitigarse mediante la inhibición de SGLT-2. Al aumentar el flujo de orina en el túbulo conector cortical, los inhibidores de SGLT-2 podrían promover la excreción de potasio (10). Curiosamente, los grandes canales de potasio que secretan potasio se activan mediante la mecanodetección de los componentes de la orina mediante células intercaladas, sin requerir directamente un intercambio de sodio, aunque los aumentos a largo plazo en los componentes de la orina pueden activar el canal epitelial de sodio y promover la recaptación de sodio en las células principales vecinas. y, por lo tanto, ayudan a mantener el equilibrio electroquímico en el filtrado (11). De hecho, un análisis post hoc reciente de CREDENCE encontró que la canagliflozina, en comparación con el placebo, redujo el riesgo de hiperpotasemia en aproximadamente un 20 % en los participantes del estudio con DKD (12). Otro análisis post hoc de FIDELIO-DKD mostró que el riesgo de hiperpotasemia se redujo a más de la mitad entre los usuarios de inhibidores SGLT-2 (13). Sin embargo, en pacientes con ERC tratados con fifinerenona se requiere una monitorización cuidadosa del potasio sérico, con ajuste de dosis o interrupción del tratamiento según sea necesario (Tabla 1).

Efectos sobre la presión arterial

Es importante señalar que los efectos antiinflamatorios y antifibróticos de la ARM no esteroidea son en gran medida independientes de la reducción de la PA. En FIDELIO-FIGARO, los efectos de la fifinerenona sobre la PA fueron nominales (6,7). En ARTS, la espironolactona redujo la presión arterial sistólica, mientras que la presión arterial no varió entre el placebo y la fifinerenona (9). La menor reducción de la presión arterial con fifinerenona se ha atribuido a su vida media más corta y a su efecto reducido sobre la natriuresis (7). Por lo tanto, los antagonistas mineralocorticoides esteroides tienen efectos reductores de la presión arterial más potentes, lo que hace que estos agentes sean preferidos para el tratamiento de la hipertensión.

Direcciones futuras

Con la aprobación regulatoria de los inhibidores de SGLT-2 y la fifinerenona para el tratamiento de la ERC, ahora contamos con nuevas terapias para mejorar la salud renal. Los inhibidores de la ECA y los BRA, los inhibidores de SGLT-2 y la fifinerenona funcionan mediante mecanismos complementarios para proteger los riñones y el corazón. Las investigaciones futuras aclararán cómo estas terapias pueden usarse en combinación y personalizarse para pacientes individuales. Prevemos un futuro en el que la atención renal pasará del tratamiento de la enfermedad renal avanzada y la insuficiencia renal a la promoción de la salud renal y la prevención de enfermedades. Ahora contamos con un arsenal cada vez mayor de terapias seguras y eficaces, y es imperativo centrarse en su difusión e implementación para millones de personas en todo el mundo con ERC que pueden beneficiarse de ellas.

Divulgaciones

K. Tuttle informa empleo actual en Providence Health Care y la Universidad de Washington; informa tener acuerdos de consultoría con AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Goldfinch Bio y Novo Nordisk; informa haber recibido financiación para investigación de Bayer y Goldfinch Bio; informa haber recibido honorarios de Bayer, Gilead y Goldfinch Bio; e informa ser asesor científico o miembro de CJASN, Kidney Health Initiative, Lancet Diabetes Endocrinology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases y Nature Reviews Nephrology. El autor restante no tiene nada que revelar.

Referencias

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Enfermedad renal diabética: desafíos, avances y posibilidades. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Thomas B: La carga global de la enfermedad renal diabética: tendencias temporales y brechas de género. Curr Diab Rep 19: 18, 2019 https://doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R: Activación del receptor de mineralocorticoides y tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides en enfermedades cardíacas y renales. Hipertensión 65: 257–263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488 4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopflfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U: receptor selectivo de mineralocorticoides Modulación del cofactor como base molecular de la actividad antifibrótica de fifinerenona. Hipertensión 71: 599– 608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F: Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides esteroides y no esteroideos en la medicina cardiorrenal. Eur Heart J 42: 152–161, 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; Investigadores FIDELIO-DKD: Efecto de la fifinerenona en los resultados de la enfermedad renal crónica en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 383: 2219–2229, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

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