Nuevo papel potencial de COVID-19 en la enfermedad de Alzheimer y estrategias preventivas de mitigación
Mar 25, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Sean X. Naughtona, Urdhva Ravala y Giulio M. Pasinettia,b,∗
Resumen
Hay una serie de implicaciones potenciales para el campo de laAenfermedad de lzheimer(AD) derivado de la propagación mundial deSARS-CoV-2. Se sabe que la neuroinflamación es una característica destacada de la neurodegeneración y desempeña un papel importante en la patología de la EA. Respuesta inmune e inflamación excesiva enCOVID-19también puede acelerar la progresión de la neurodegeneración inflamatoria cerebral, y las personas de edad avanzada son más susceptibles a resultados graves después de la infección por SARS-CoV-2. Las personas con diabetes tipo 2 (T2D) tienen un mayor riesgo de EA, así como de resultados graves después deSARS-CoV-2infección. Factores genéticos y socioeconómicos que influyen en las tasas de T2D, AD yCOVID-19la gravedad puede crear un perfil de riesgo excepcionalmente alto para ciertos grupos demográficos, como los afroamericanos y los hispanoamericanos. La respuesta del interferón tipo I juega un papel importante tanto en la respuesta del huésped a la infección viral como en la patología de la EA y tal vez un objetivo terapéutico sensible tanto en la EA como en la enfermedad.COVID-19.
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, amiloide, COVID-19, SARS-CoV-2
Cistanche también tiene una función anti-Alzheimer.
El nuevo coronavirusSARS-CoV-2surgió en China a fines de 2019 y su origen se remonta a un mercado en Wuhan, China [1]. El virus responsable deCOVID-19posteriormente se propagó por todo el mundo y fue declarada pandemia mundial por la Organización Mundial de la Salud el 11 de marzo de 2020 [2]. Al 3 de mayo de 2020 había un total de 3.349.786COVID-19casos y 238.628 muertes a nivel mundial [3]. Como nuestro conocimiento de laCOVID-19ha progresado, la edad avanzada se ha reconocido como uno de los factores de riesgo predominantes asociados con resultados graves después de la infección, ya que los mayores de 59 años tienen 5 veces más probabilidades de morir por COVID-19 que las personas más jóvenes [4]. El predominio de factores de riesgo adicionales, como las enfermedades cardiovasculares y los trastornos metabólicos, indica que la edad biológica (en contraposición a la edad cronológica) puede ser el factor de riesgo más importante hacia resultados graves o mortales [5].Diabetesse considera un factor de comorbilidad importante para las muertes relacionadas con COVID-19 [6]. La diabetes tipo 2 (T2D), la forma más común de diabetes, también se ha relacionado con una mayor predisposición a la enfermedad de Alzheimer (EA) a través de etiologías genéticas compartidas [7]. Los factores genéticos y socioeconómicos han agravado el riesgo de AD, T2D yCOVID-19en ciertas poblaciones. Los afroamericanos y los hispanos tenían una incidencia entre 1,5 y 2 veces mayor tanto de DT2 como de EA en comparación con los blancos no hispanos [8,9]. Estas disparidades raciales y étnicas se exacerban aún más en COVID-19. Por ejemplo, en Wisconsin y Louisiana, los afroamericanos representan el 70 % de las muertes por COVID-19 a pesar de representar solo el 26 % y el 32 % de esas poblaciones, respectivamente [10]. En la ciudad de Nueva York, los afroamericanos representan el 24,3 % de la población, pero representaron el 35,4 % de las hospitalizaciones relacionadas con la COVID-19 y el 30 % de las muertes relacionadas con la COVID-19. Del mismo modo, los hispanos representan el 29,1 % de la población, pero representaron el 31,3 % de las hospitalizaciones relacionadas con la COVID-19 y el 30,4 % de las muertes relacionadas con la COVID-19 [11]. Dados los paralelos entre las tasas más altas de DT2, EA y COVID-19 junto con el hecho de que la diabetes se ha identificado como un factor de comorbilidad importante para COVID 19, estos grupos demográficos tienen un mayor riesgo de resultados graves relacionados con COVID-19 .
Los resultados graves después de la infección por SARS-CoV-2 a menudo se asocian con una "tormenta de citoquinas" de inflamación pronunciada [12]. Una de las razones por las que las personas mayores corren un mayor riesgo después de la infección puede deberse a una base de inflamación más alta existente. La inflamación aumenta constantemente con la edad en un proceso denominado "inflamación" [13]. La "tormenta de citocinas" asociada con COVID-19 se ha asociado con un aumento de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina-1 (IL-1) y la IL{{9 }} todos los cuales se ha identificado que aumentan en los ancianos [13, 14]. Por lo tanto, hace que los ancianos sean particularmente vulnerables a los resultados graves derivados de la COVID-19. El factor regulador de interferón 5 (IRF5) desempeña un papel clave en la facilitación de una respuesta inmunitaria exagerada (tormenta de citocinas) después de la infección por el virus de la gripe A y está regulado por el factor O-GlcNAc transferasa aguas arriba sensible a la glucosa [15]. El potencial de que las elevaciones de la glucosa en sangre aumenten la inflamación a través de la actividad de IRF5, junto con la patología superpuesta de DT2 y EA, puede crear una "tormenta perfecta" de respuesta inmunitaria excesiva después de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con EA (Fig. 1). El aumento de la actividad de IRF5 resultante de la comorbilidad de DT2 también puede generar sinergia con la respuesta del interferón tipo I (IFN) estimulado por amiloide (descrito a continuación).
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Los IFN son un grupo de citocinas que desempeñan un papel importante en la mediación de la respuesta del huésped a la infección viral[16]. Roy y sus colegas demostraron recientemente el papel del IFN en la mediación de la patología de la EA. Se demostró que los tejidos del hipocampo de múltiples modelos diferentes de ratones transgénicos de AD tenían una mayor expresión de genes que se sabe que son inducidos por IFN. en vivo. El subconjunto de microglia conocido como el "fenotipo neurodegenerativo microglial" asociado con placas amiloides que contienen ácido nucleico y mostró una mayor expresión de genes relacionados con la vía IFN. Se descubrió que IFN activa directamente la microglía y estimula una respuesta proinflamatoria. Además, se descubrió que IFN estimula la activación de la cascada del complemento y promueve la eliminación de sinapsis. Finalmente, también se encontró que los genes estimulados por interferón estaban regulados al alza en cerebros de pacientes con EA y se correlacionaron con puntuaciones crecientes de Braak [17]. Los hallazgos de Roy et al. son particularmente interesantes porque las fibrillas de amiloide que se descubrió que inducían la respuesta del interferón contenían ácidos nucleicos (ADN y ARN). Anteriormente, Eimer y sus colegas demostraron que los ratones 5XFAD infectados con el virus del herpes simple 1 (un virus de ADN de doble cadena) mostraban una fibrilación amiloide acelerada. Además, se descubrió que el amiloide atrapa partículas virales en un proceso que se sugirió que formaba parte del sistema inmunitario innato del SNC [18]. Readhead y sus colegas encontraron niveles elevados de herpesvirus humano 6 y herpesvirus humano 7 en varias regiones en cerebros post morte de pacientes con DA [19]. Por tanto, parecería que el amiloide actúa como parte de la respuesta del huésped a la infección. Posiblemente, las fibrillas de amiloide atrapan patógenos microbianos y posteriormente inducen la activación microglial y la respuesta de IFN (Fig. 1). Actualmente no está claro si la patología de la DA se debe principalmente a una infección microbiana o si esta respuesta inmunitaria salió mal. Estas ideas arrojan una luz interesante sobre lo que podríamos esperar en términos de daño neurológico en los sobrevivientes de COVID-19. Ya se ha documentado la entrada del SARS-CoV-2en el cerebro; esto es interesante de considerar a la luz del hecho de que el 43,2 % de los pacientes con COVID-19 son asintomáticos [20,21]. Es posible que pueda haber una población existente que sin saberlo se haya predispuesto a la neurodegeneración a través de la entrada viral silenciosa en el cerebro. Además, las personas presintomáticas con DA no diagnosticada pueden experimentar una aceleración de los síntomas debido a un episodio de inflamación sistémica resultante de una infección. Aún no se conocen las implicaciones duraderas del SARS-CoV-2 y sus efectos en el cerebro, pero su potencial como factor desencadenante de la neurodegeneración puede ser de gran importancia para el campo de la investigación en EA.
Fig. 1. Interacciones potenciales entre el SARS-CoV-2 y la enfermedad de Alzheimer
Si bien aún no se ha explorado el potencial de la respuesta de IFN en AD y COVID19 para crear sinergias y exacerbar la patología, la respuesta de IFN también puede desempeñar un papel en los efectos inmediatos de COVID-19 en el cerebro. Las complicaciones neurológicas agudas resultantes del SARS-CoV{{3 }} incluyen meningitis y encefalopatía necrosante aguda, así como alteraciones gustativas y olfativas [20, 22, 23]. El IFN se ha asociado previamente con la encefalitis viral, así como con la encefalopatía hereditaria del síndrome de Aicardi-Goutieres [24, 25].
La supresión de la respuesta de IFN tanto en la EA como en la COVID-19 (o la comorbilidad de ambos) puede ser una estrategia ventajosa para controlar la respuesta inmunitaria excesiva. Además, es interesante especular sobre cómo las terapias para la EA podrían interactuar con la infección por SARS-CoV-2. Actualmente, los tratamientos aprobados donepezilo, rivastigmina y galantamina actúan aumentando los niveles de acetilcolina mediante la inhibición de su enzima degradante acetilcolinesterasa [26]. Si bien aún no se ha explorado, la vía antiinflamatoria colinérgica puede ser un objetivo viable para controlar la inflamación y prevenir una "tormenta de citoquinas" después La infección por SARS-CoV-2 y los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) podrían reutilizarse como terapia complementaria. Curiosamente, se ha demostrado que el inhibidor de AChE galantamina reduce las citocinas y quimiocinas séricas como TNF-, IL-10 y MCP-1 en un modelo de artritis en ratas [27]. La estimulación del nervio vago a través de 7 receptores nicotínicos puede tener efectos antiinflamatorios [28], lo que lleva a algunos incluso a especular que la administración de nicotina puede ser efectiva para prevenir la inflamación excesiva en pacientes con COVID-19 [29]. Si la estimulación del anti colinérgico -la vía inflamatoria fuera una estrategia beneficiosa, la abundancia de compuestos nicotínicos existentes que se han desarrollado previamente para tratar la EA y otros trastornos neurológicos/psiquiátricos podría proporcionar una serie de opciones de tratamiento adicionales [30].
También es importante reconocer los efectos indirectos que la pandemia de COVID-19 probablemente tendrá en los pacientes con EA. Debido a que las personas mayores tienen un mayor riesgo de mortalidad después de la infección por SARS-CoV-2, es necesario aislar a estas personas y limitar su contacto con otras personas durante esta pandemia. Sin embargo, generalmente se considera que el tiempo que se pasa con los cuidadores y la familia, así como la interacción social y la actividad diaria ayudan a prevenir el deterioro cognitivo en los ancianos. Por lo tanto, el aislamiento, si bien es necesario, desafortunadamente puede conllevar un mayor riesgo de deterioro cognitivo en las personas mayores. Si bien aún no se conoce la suma total de los efectos de la pandemia de COVID19, sin duda afectará a muchos pacientes con DA, ya sea directa o indirectamente. Solo el análisis retrospectivo a gran escala, además de la investigación preclínica, revelará la gama completa de implicaciones para el envejecimiento y la neurodegeneración.
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REFERENCIAS
[1] Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D , Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, JinL, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y , Deng Z, Liu B, Ma Z, ZhangY, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z (2020) Dinámica de transmisión temprana en Wuhan, China, de nuevos infectados por coronavirus pneumonia.N Engl J Med 382, 1199-1207.
[2] OMS (2020) Palabras de apertura del Director General de la OMS en la rueda de prensa sobre la COVID-19, 11 de marzo de 2020, Organización Mundial de la Salud.
[3] OMS (2020) Enfermedad por coronavirus (COVID-19) Informe de situación - 104, Organización Mundial de la Salud.
[4] Wu JT, Leung K, Bushman M, Kishore N, Niehus R, deSalazar PM, Cowling BJ, Lipsitch M, Leung GM (2020) Estimación de la gravedad clínica de la COVID-19 a partir de la dinámica de transmisión en Wuhan, China . Nat Med 26, 506-510.
[5] Lauc G, Sinclair D (2020) Biomarcadores de edad biológica como predictores de la gravedad de la enfermedad COVID-19. Envejecimiento (AlbanyNY) 12, 6490-6491.
[6] Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020) ¿Los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de infección por COVID-19? Lancet Respir Med 8, e21.
[7] Hao K, Di Narzo AF, Ho L, Luo W, Li S, Chen R, Li T,Dubner L, Pasinetti GM (2015) Etiología genética compartida subyacente a la enfermedad de Alzheimer y la diabetes tipo 2. MolAspects Med 43-44, 66-76.
[8] CDC (2020) Informe nacional de estadísticas de diabetes 2020: estimaciones de la diabetes y su carga en los Estados Unidos.
[9] Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. (2014) Disparidades raciales y étnicas en la enfermedad de Alzheimer: una revisión de la literatura.
[10] Dyer O (2020) Covid-19: Los negros y otras minorías son los más afectados en EE. UU. BMW 369, m1483.
[11] Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York (2020) Tasas ajustadas por edad de casos no hospitalizados de COVID-19 confirmados por laboratorio, casos hospitalizados no fatales estimados y total de personas que se sabe que han muerto (confirmado por laboratorio y probable) por 100,{ {8}} por grupo racial/etnicidad.
[12] Ye Q, Wang B, Mao J (2020) La patogenia y el tratamiento de la 'Tormenta de citoquinas' en COVID-19. J Infectar 80, 607-613.
[13] Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA (2018) Edad y enfermedades relacionadas con la edad: papel de los desencadenantes de la inflamación y las citoquinas. Frente Immunol 9.586.
[14] Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F (2020) Rol de la timopoyesis y el envejecimiento inflamatorio en el fenotipo COVID-19.Pediatr Neonatol 61, 364-365.
[15] Wang Q, Fang P, He R, Li M, Yu H, Zhou L, Yi Y, Wang F, Rong Y, Zhang Y, Chen A, Peng N, Lin Y, Lu M, Zhu Y, PengG, Rao L, Liu S (2020) La O-GlcNAc transferasa promueve la tormenta de citoquinas inducida por el virus de la influenza A al dirigirse al factor regulador del interferón–5. Ciencia avanzada 6, eaaz7086.
[16] McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (2015) Interferones de tipo I en enfermedades infecciosas. Nat RevImmunol 15, 87-103.
[17] Roy ER, Wang B, Wan Y, Chiu G, Cole A, Yin Z, PropsonNE, Xu Y, Jankowsky JL, Liu Z, Lee VM-Y, TrojanowskiJQ, Ginsberg SD, Butovsky O, Zheng H, Cao W (2020) La respuesta del interferón tipo I impulsa la neuroinflamación y la pérdida de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer. J Clin Invest 130, 1912-1930.
[18] Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK,Rodriguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, Gyorgy B, ¨Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD (2018) El amiloide asociado a la enfermedad de Alzheimer es sembrado rápidamente por herpesviridae para proteger contra la infección cerebral. Neurona 99,56-63.e3.
[19] Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA,Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, BeckmannND, Price ND, Reiman EM, Schadt EE, Ehrlich ME, GandyS, Dudley JT (2018) El análisis multiescala de cohortes independientes de Alzheimer encuentra la interrupción de las redes moleculares, genéticas y clínicas por el virus del herpes humano. Neurona 99,64-82.e7.
[20] Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, GriffithB (2020) Encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda asociada a COVID-19: características de CT y MRI. Radiología
[21] Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo-DannenburgG, Barzon L, Del Vecchio C, Rossi L, Manganelli R,Loregian A, Navarin N, Abate D, Sciro M, Merigliano S,Decanale E, Vanuzzo MC, Saluzzo F, Onelia F, PacentiM, Parisi S, Carretta G, Donato D, Flor L, Cocchio S,Masi G, Sperduti A, Cattarino L, Salvador R, GaythorpeKAM, Imperial College London COVID-19 ResponseTeam, Brazzale AR , Toppo S, Trevisan M, Baldo V,Donnelly CA, Ferguson NM, Dorigatti I, Crisanti A(2020) Supresión del brote de COVID-19 en el municipio de Vo, Italia. medRxiv 2020.04.17.20053157;
[22] Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, NakaoA, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, KubokawaK , Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, OnishiH, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S, Yamamoto T, Shimada S (2020) Un primer caso de meningitis/encefalitis asociada con SARS-Coronavirus-2. Int JInfect Dis 94, 55-58.
[23] Vavougios GD (2020) Deficiencias olfativas y gustativas potencialmente irreversibles en COVID-19: neuroinfección por SARS-CoV indolente frente a fulminante-2. Brain Behav Immun.
[24] Delhaye S, Paul S, Blakqori G, Minet M, Weber F, Staeheli P,Michiels T (2006) Las neuronas producen interferón tipo I durante la encefalitis viral. Proc Natl Acad Sci USA 103, 7835-7840.
[25] Hofer MJ, Campbell IL (2013) Interferón tipo I en enfermedades neurológicas: el diablo desde adentro. Factor de crecimiento de citoquinas Rev 24, 257-267.
[26] Ellis JM (2005) Inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la demencia. J Am Osteopath Assoc 105, 145-158.
[27] Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS (2015) Efecto de la galantamina en la artritis inducida por adyuvante en ratas. Eur J Pharmacol 764, 547-553.
[28] Ulloa L (2005) El nervio vago y la vía antiinflamatoria nicotínica. Nat Rev Drug Discovery 4, 673-684.
[29] Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K (2020)Editorial: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 mayo bea enfermedad del sistema colinérgico nicotínico. Toxicol Representante 7,658-663.
[30] Bertrand D, Terry AV (2018) El país de las maravillas de los receptores neuronales nicotínicos de acetilcolina. Biochem Pharmacol 151,214-225.
