Potencial de los alcaloides de origen natural como agentes terapéuticos de objetivos múltiples para enfermedades neurodegenerativas

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Resumen:alcaloidesson una clase de metabolitos secundarios que pueden derivarse de plantas, hongos y esponjas marinas. Son ampliamente conocidos como una fuente continua de medicamentos para el tratamiento de enfermedades crónicas, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la galantamina y la huperzina A sonalcaloidederivados que se utilizan actualmente para el tratamiento sintomático de enfermedades neurodegenerativas. La etiología de las enfermedades neurodegenerativas es poligénica y multifactorial que incluye, entre otros, inflamación, estrés oxidativo y agregación de proteínas. Por lo tanto, los alcaloides basados ​​en productos naturales con propiedades de modulación de polifarmacología son potencialmente útiles para el desarrollo de fármacos o, en menor medida, como nutracéuticos para controlar la neurodegeneración. Esta revisión tiene como objetivo discutir y resumir los desarrollos recientes sobre los alcaloides de origen natural para las enfermedades neurodegenerativas.

Palabras clave:alcaloides; agente de objetivos múltiples; colinesterasa; neuroprotector; neuroinflamación; neurogénesis; amiloide-beta; proteína tau; semejanza a las drogas

Preveniralzheimerenfermedad concistanche

Yew Rong Kong 1†, Kai Ching Tay 1†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2* y Kooi Yeong Khaw

1 Grupo de Investigación Exploratoria de Moléculas Biofuncionales (BMEX), Facultad de Farmacia, Universidad Monash de Malasia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Malasia

2 Sección de Química, Escuela de Educación a Distancia, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Malasia

1. Introducción

neurodegenerativoenfermedadesse clasifican como un grupo de enfermedades crónicas que en su mayoría son incurables y se caracterizan por la pérdida progresiva de la memoria y/o muerte de células neuronales en el sistema nervioso central. Algunos ejemplos incluyen la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) y los planes de manejo para estas enfermedades son tratamientos meramente sintomáticos que no detienen la progresión de la enfermedad [1,2]. La mayoría de estas enfermedades están estrechamente relacionadas con la edad. Cada enfermedad neurodegenerativa se asocia con diversas manifestaciones clínicas, como disfunción cognitiva y deterioro del funcionamiento diario [3]. En 2016, alrededor de 43,8 millones de personas padecían demencia y 6,1 millones padecían la enfermedad de Parkinson, y las cifras continúan aumentando anualmente [4,5]. La EA representa aproximadamente el 75 por ciento de todos los casos de demencia, por lo que se considera la forma más común de demencia [6,7].

Los síntomas de la EA incluyen pérdida de memoria y puede progresar a una etapa avanzada que se manifiesta como agitación, apatía, agresión, alucinaciones, falsas creencias y disfunción cognitiva; finalmente, los pacientes con EA grave mueren por la pérdida de funciones fisiológicas básicas y por complicaciones de las infecciones [8-10]. Las opciones de tratamiento para la EA se limitan a los inhibidores de la colinesterasa, incluidos el donepezil, la rivastigmina y la galantamina, y un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) llamado memantina. Mientras que los inhibidores de la colinesterasa inhiben la descomposición de la acetilcolina para aumentar la actividad neuronal colinérgica en el sistema nervioso central, la memantina dificulta la neurotoxicidad inducida por el exceso de glutamato [11]. La EP se caracteriza por la presencia de lentitud de movimiento y al menos uno de los siguientes síntomas, que incluyen temblor en reposo, inestabilidad postural o rigidez muscular. La EP generalmente se maneja con medicamentos que aumentan la actividad nerviosa dopaminérgica, incluidos la levodopa y los agonistas de la dopamina, así como con medicamentos que suprimen el metabolismo de la dopamina, incluidos los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) [12]. Ambas condiciones no tienen cura que detenga la progresión de la enfermedad o revierta el daño. La EA es una enfermedad multifactorial ya que su etiología está asociada con la acumulación de beta-amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, excitotoxicidad, estrés oxidativo y neuroinflamación [7,13]. Mientras que la EP se asocia con una acumulación de proteínas que contienen agregados intracelulares, como la ubiquitina y la alfa-sinucleína (-Syn) que forman cuerpos de Lewy, la neurodegeneración dopaminérgica en la sustancia negra compacta pars (SNpc) y la neuroinflamación [12,14].

Cistanche herba puede mejorar la memoria

Otra similitud entre la EA y la EP es que ambas enfermedades están relacionadas con la neuroinflamación. La neuroinflamación inducida por las placas de beta-amiloide en la EA y los agregados de alfa-sinucleína en la EP empeoran sustancialmente la pérdida de neuronas colinérgicas y dopaminérgicas, respectivamente [11,14]. Dado que las opciones de tratamiento actuales solo brindan alivio sintomático, la investigación en curso se ha centrado en identificar opciones terapéuticas de objetivos múltiples para enfermedades neurodegenerativas. Los productos naturales son una fuente prolífica de pistas terapéuticas. Por ejemplo, de origen naturalalcaloidesincluidas la huperzina A y la galantamina de plantas medicinales han sido descubiertas y exploradas por su potencial en el tratamiento de la EA [15]. Hasta la fecha, un cambio de paradigma hacia un enfoque de modulación de objetivos múltiples en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas está en línea con los derivados de productos naturales característicos predominantes con propiedades de objetivos múltiples. Esta revisión proporciona una actualización de la literatura reciente sobre los inhibidores de la colinesterasa basados ​​en alcaloides y su eficacia in vivo en modelos animales, destacando sus mecanismos en modelos experimentales relacionados con trastornos neurodegenerativos que incluyen neuroprotección, neuroinflamación, neurogénesis, patología tau y amiloide- acumulación beta. Uno de los obstáculos en el desarrollo de fármacos incluye propiedades similares a las de los fármacos. Por ello, también se realiza un análisis de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos basados ​​en alcaloides.

2. Potencial inhibidor de la colinesterasa de los alcaloides derivados de productos naturales

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 μM) se presenta en la Figura 1.

Los alcaloides de indol se encuentran entre el grupo más grande de metabolitos secundarios heterogéneos, que comprenden un anillo aromático de seis miembros fusionado con un anillo de pirrol que contiene nitrógeno de cinco miembros [36]. Se informó que la rescinamina (3) del reflejo de Rauvolfifia se comporta como un inhibidor dual de la colinesterasa (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. Los alcaloides de indol monoterpénicos se reconocen como moléculas que contienen una unidad monoterpenoide fusionada con un resto de indol. Los alcaloides de indol monoterpénicos (4–6) aislados de Nauclea Officinalis poseen actividad inhibidora selectiva de BuChE. Se demostró que Augustine (4), la nucleína (5) y Augustine (6) inhibían la BuChE con una IC50 en el rango de 1,03 a 7,70 µM. Un estudio cinético mostró que 4 era un inhibidor de modo mixto con un valor de Ki de 6,12 µM [21].

Los alcaloides de -carbolina constituyen un resto de indol fusionado con C-3 y C-4 de piridina en su posición orto [37]. Se informó que los diez alcaloides de carbolina (7-16) de Peganum harmala poseen actividades inhibidoras de la colinesterasa con valores IC50<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

La Figura 2 revela que un total de 55 alcaloides fueron identificados como AChEi, mientras que 24 alcaloides fueron identificados como BuChEi. Esencialmente, se demostró que 16 alcaloides inhibían ambas enzimas a valores de CI50 iguales o inferiores a 10 µM. La Tabla 1 enumera los alcaloides bioactivos aislados de las plantas junto con sus actividades inhibidoras de la colinesterasa, mientras que las Figuras 3 y 4 muestran las estructuras químicas de los alcaloides 1–61.

Los alcaloides de isoquinolina se encuentran entre las diversas clases de alcaloides obtenidos de fuentes naturales. Consisten en una isoquinolina o un anillo de tetrahidroisoquinolina como su esqueleto básico [38]. Advice (19) fue el inhibidor dual de colinesterasa más potente con valores de IC50 de 0.15 y 0.88 µM tanto para AChE como para BuChE. La ranitidina (20) tuvo una actividad inhibitoria más débil frente a AChE y BuChE que 19 con valores de IC50 de 0,65 µM y 5,73 µM, respectivamente [24]. En comparación con las estructuras moleculares, una amina terciaria está presente en las posiciones 7 de 19 y 20 y es responsable de la alta afinidad de unión hacia AChE y BuChE. El cloruro de berberina (21) y 13-alquilberberina (22) son otros dos alcaloides de isoquinolina derivados de rizomas de Coptis Chinensis que poseen estructuras moleculares ligeramente diferentes de 19 y 20. Aunque tanto 21 como 22 tenían IC50 > 10 µM hacia BuChE, 21 mostraron una mayor actividad inhibidora de la AChE con una IC50 de 1,1 µM que 22 con una IC50 de 5,6 µM [25]. Al comparar las estructuras moleculares de ambos alcaloides, se ve que la presencia de un grupo metilo en la posición 13 en la estructura de 22 es responsable de la actividad inhibitoria reducida contra AChE y BuChE.

Los alcaloides de aporfina y proaporfina se derivan naturalmente de la isoquinolina. Generalmente, se distribuyen en las familias Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae y Menispermaceae [39]. El examen de los extractos de Stephania Epigaea [26], Illigera aromatic [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae y Magnoliaceae [41] dieron como resultado el aislamiento de una serie de alcaloides de tipo aporfina y proaporfina. Entre ellos, epinastina B (23), dehidrodicentrina (24), lechuga romana (25), doctrina (26), 2-hidroxi-9-metoxiaporfina (27), laurotetanina (28), liriodenina (29), Se informó que la oreobeilina (30), la boldina (31), la secoboldina (32), la asimilobina (33), la (S)-3-metoxinordomesticina (34) y la isoboldina (35) exhiben actividades inhibidoras significativas de la AChE [26,27] .

Los alcaloides de tipo licorina, también conocidos como alcaloides de Amaryllidaceae, pertenecen a un gran grupo de alcaloides de isoquinolina. Se pueden encontrar en plantas de la familia Amaryllidaceae. Se han aislado muchos alcaloides de tipo licorina, concentrados principalmente en bulbos y hojas [42]. Los alcaloides de tipo licorina, incluida la galantina (36) y 1 de Zephyranthes carinata, mostraron actividad inhibidora de la AChE contra la AChE [28].

Los alcaloides esteroideos son una de las clases importantes de alcaloides derivados de las plantas. Tienen un esqueleto esteroidal básico con un átomo de nitrógeno presente en el anillo o cadena lateral [43]. Se informó que tres nuevos alcaloides esteroideos Mokluangins A–C (37–39) de Holarrhena pubescens poseen actividad inhibidora de AChE en el rango de 1,44 a 4,09 µM, en el que la sustitución en C-3 sirve como clave en la modulación de AChE actividad inhibitoria [29]. Los alcaloides isoesteroides son uno de los alcaloides esteroidales representativos que pertenecen al tipo de esqueleto C-27 [43]. Se informaron siete alcaloides isoesteroides (40–46) de Fritillaria walujewii por sus posibles actividades inhibidoras de la colinesterasa. Se demostró que tortifolina (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46) y Walujewine E (44) inhiben la AChE con valores IC50 de 5,8 a 9,8 µM, mientras que se demostró que todos los compuestos inhiben BuChE menos de 10 µM excepto 46. Se puede deducir que todos los compuestos son inhibidores duales de colinesterasa excepto 43, 45 y 46 [30].

venta de cistanche

Los alcaloides de pirroloiminoquinona se aíslan principalmente de organismos marinos. Los alcaloides de pirroloiminoquinona importantes incluyen discorhabdinas, prognosis, bazillions, wakayins y Camarones [44]. Las discorhabdinas G (47) y B (48) de Latrunculia sp. antártica. las esponjas exhibieron actividades inhibidoras de AChE con valores IC50 de 1,3 y 5,7 µM, respectivamente [31]. Los alcaloides de Lycopodium son una clase interesante de alcaloides, que se encuentran comúnmente en las plantas de Lycopodiaceae. Consisten en alcaloides de tipo quinolizina, piridina y -piridona [45]. Generalmente, los alcaloides de licopodio se componen de esqueletos C16 y ocasionalmente tienen esqueletos C32 cuando existen como dímeros [46]. Entre los alcaloides de licopodio aislados, la huperzina A (2) ha aparecido como un conocido inhibidor de la AChE en el tratamiento de la EA [45]. Squarrose A (49) y pyrrolhuperzine A (50) se aislaron como nuevos alcaloides de Lycopodium de Huperzia squarrosa, junto con el N-óxido de epilicodolina 2 y 12-conocido (51). Según los hallazgos, la huperzina A fue la más potente para inhibir la AChE, seguida de 49, 50 y 51 [32]. En un estudio de continuación en la misma planta, H. squarrosa produjo 52 como un nuevo alcaloide de lycopodium con potencial inhibidor de AChE [33].

Los alcaloides de tipo licodina pertenecen a la clase de alcaloides de licopodio. Generalmente, consisten en cuatro anillos, incluido un anillo de piridina o piridina. Se sabe que los alcaloides de tipo licodina muestran actividad inhibidora de la AChE [46]. En un estudio realizado sobre alcaloides de tipo licodina, incluidos Lycocasuarinine D (53), Lycocasuarinine A (54), N-demethylhuperzinine (55) y huperzine C (56) de Lycopodiastrum casuarinoides, se informaron por su potencial de inhibición de la colinesterasa. 50 y 51 mostraron inhibición de AChE con valores IC50 de 0,22 y 4,74 µM, mientras que 55 y 56 eran inhibidores duales de la colinesterasa [34].

Los flavoalcaloides son una subclase única de alcaloides que consisten en un esqueleto básico de flavonoides fusionados con anillos que contienen nitrógeno, como pirrolidinona, pirrolidina, indol, piperidina, piperidina y aminoglucósido [47]. Hasta la fecha, se han informado menos de 100 queloides de sabor que ocurren naturalmente, aunque se ha encontrado que muestran una amplia gama de bioactividades [35,47]. En un estudio reciente, se aislaron cinco nuevos queloides de sabor cinamoilados de Camellia sinensis. Los compuestos se conocían como 3-O-cinamoilepicatequina (57), (−)-6-(5"' S)

N-etil-2-pirrolidinona-3-O-cinamoilepicatequina (58), (−)-6-(5"'R)-N-etil-2-pirrolidinona{{1{{ 30}}}} O-cinamoilepicatequina (59), (−)-8-(5"'S)-N-etil-2-pirrolidinona-3-O-cinamoilepicatequina (60) y (− )-8-(5"'R)-N-etil-2-pirrolidinona-3-O-cinamoilepicatequina (61). Todos los queloides del sabor mostraron una actividad inhibidora significativa de la AChE con IC50 que oscilaba entre 0,126 y 1,040 µM El estudio reveló que la posición C-6 era crucial en las actividades inhibidoras de la AChE [35].

3. Potencial de modulación multiobjetivo de los alcaloides en enfermedades neurodegenerativas

Durante décadas, los investigadores se han centrado en gran medida en el descubrimiento de fármacos que puedan modificar potencialmente la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, el descubrimiento de los inhibidores de la secretasa basados ​​en la hipótesis del amiloide para la enfermedad de Alzheimer. Desafortunadamente, ninguno de los candidatos ha mostrado resultados prometedores mejorando la progresión de la enfermedad en la fase final de los ensayos clínicos. Los inhibidores de la colinesterasa siguen siendo los fármacos para el tratamiento de la enfermedad y se solicitan más estudios para explorar el potencial de los alcaloides para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas además de su actividad de la colinesterasa [48]. A pesar de tener potentes propiedades anticolinesterasa que ayudan a mejorar la función cognitiva, realizamos una búsqueda de los alcaloides en la Tabla 1 que tienen actividades inhibidoras potenciales de la colinesterasa y compilamos varios estudios que informaron el potencial de estos alcaloides para actuar en muchos otros objetivos, para proporcionar una visión general del potencial de modulación multiobjetivo de estos compuestos. Sin embargo, no se puede descartar que los compuestos con menor actividad inhibidora de la colinesterasa no sean potencialmente útiles para otras dianas en enfermedades neurodegenerativas. Esta sección se centra principalmente en la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). El conjunto de mecanismos sobre los que actúan estos alcaloides incluye la neuroprotección, la neuroinflamación, la neurogénesis, la agregación de beta amiloide (A) y la hiperfosforilación de tau.

3.1. Neuroprotección

La neuroprotección ralentiza la pérdida de neuronas y la posterior progresión de las enfermedades neurodegenerativas a través de varias vías, incluida la reducción del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la agregación de proteínas, la inflamación, la excitotoxicidad y la apoptosis celular [49].

Varios estudios han demostrado que harmane (7), harmol (8), harmina (9), harmalina (12) y harmalol (13) pertenecen a la clase indol-carbolina (Tabla 1), presentan un potencial neuroprotector contra el daño neuronal. Un estudio in vitro mostró que el 7 protege contra la toxicidad inducida por H2O2-en las células de neuroblastoma al atenuar la disminución de la viabilidad celular [50]. Este modelo está asociado con lesiones neuronales causadas por estrés oxidativo que está implicado en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

12 es ampliamente utilizado para inducir temblores en roedores, no se encontró un impacto negativo en las células PC12 dopaminérgicas solas a una concentración de 50 µM, lo mismo para su metabolito harmalol 13 [51]. El resultado coincide con otros dos estudios que no mostraron toxicidad impuesta a las células PC12 por 12 y 13 solos [52,53]. MPP plus es una neurotoxina para las neuronas dopaminérgicas que están implicadas en la enfermedad de Parkinson (EP). El papel de 7 en la supresión de los efectos del 1-metil-4- fenilpiridinio (MPP plus) se logra mediante la supresión del potencial transmembrana mitocondrial (MMP), la liberación de citocromo c, la activación de la caspasa-3, las especies reactivas de oxígeno ( ROS) y niveles de GSH in vitro [51–53]. La oxidación de la dopamina inicia diferentes cascadas para formar neurotoxinas endógenas que contribuyen a la neurodegeneración [54,55]. En el caso de 12, se demostró que compensa los efectos tóxicos de la oxidación de dopamina impuesta en las mitocondrias cerebrales Ex Vivo. Esto se atribuye a las propiedades antioxidantes del 12 a través del mantenimiento de la actividad de la tiorredoxina reductasa y la inhibición de la oxidación del tiol y, por lo tanto, la formación del producto de oxidación de la dopamina [56]. Además, 9 y 12 aumentaron las enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa [57] y la glutatión peroxidasa (GPx) in vitro, mientras que en otros estudios redujeron la elevación de ROS y la oxidación de tiol, lo que llevó a un mecanismo de defensa antioxidante mejorado para producir un efecto neuroprotector. [52,53,58,59].

Además, 9 ejercieron efectos neuroprotectores al aumentar los niveles de proteína del transportador de glutamato-1 (GLT-1) y la captación de glutamato dependiente del transportador de glutamato y aspartato (GLAST) y GLT-1 en células astrogliales y en el tejido cortical de ratones SOD1G93A, un modelo de ratón transgénico de esclerosis lateral amiotrófica [60]. Estos transportadores de glutamato mantienen la baja concentración extracelular de glutamato, que es un neurotransmisor excitatorio, por lo que su acumulación contribuye a la excitotoxicidad [61]. Además, una revisión sistemática reciente mostró que 9 mejoraron la memoria y el aprendizaje y demostraron efectos neuroprotectores en el hipocampo en modelos experimentales preclínicos [62]. Supuestamente estaba involucrado en la regulación positiva de GLT-1, la disminución de ROS, la elevación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y tenía efectos antiinflamatorios. En el contexto de la EP, el 9 se investigó recientemente por su efecto de degradación de la -sinucleína in vitro. El sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) es uno de los sistemas que eliminan la -sinucleína a través de la actividad proteolítica del proteasoma y se demostró que 9 aumentó la actividad proteolítica a través de la fosforilación de la proteína quinasa A (PKA) y, por lo tanto, mejoró el UPS para la eliminación de la -sinucleína [63, 64].

13, un metabolito de 9, se incluyó en los resultados de los estudios mencionados anteriormente como un compuesto de interés y se encontró que 13 proporcionó neuroprotección a través de la modulación del estrés oxidativo, MMP y apoptosis in vitro [51–53]. Estos hallazgos mostraron una disminución en la oxidación de ROS y tiol, un aumento en los niveles de GSH y una atenuación en la pérdida de MMP [51–53,65]. También se investigó el efecto de 13 en dos de los procesos involucrados en la mediación de la muerte celular, que es la liberación de citocromo c y la activación de caspasa-3, y 13 disminuyó ambos [51,66].

La investigación sobre los efectos protectores del cloruro de berberina (21), que es un alcaloide de isoquinolina (Tabla 1), sobre la neurodegeneración ha ganado popularidad en los últimos años. En un estudio in vivo, el pretratamiento de 21 con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) estimuló la neurotoxicidad que modela la EP en ratas redujo significativamente las rotaciones inducidas por apomorfina y la pérdida de la sustancia negra pars compacta teñida con Nissl ( SNpc), y atenuó la reducción de la inmunorreactividad de la tirosina hidroxilasa en las neuronas dopaminérgicas SNpc [67]. Un estudio In Vitro mostró que 21 ejercía propiedades neuroprotectoras contra la neurodegeneración mediada por estrés oxidativo a través de la activación de las cascadas de señalización Akt/GSK, Akt/GSK3 /Nrf-2 y PI3K/Akt/Nrf2, aumentando p-CREB, estimulando NGF y Liberación de BDNF, disminución de la translocación nuclear de NF-κB, supresión de TNF, COX-2, IL-1B, NF-κB y regulación a la baja de caspasa-1, caspasa-3, Bax, Bcl-2 elevación, ciclina D1 y p53 [68]. Aparte de los resultados a la par con estudios previos, Deng y el equipo informaron 21 disminución de la producción de ROS y reversión de la reducción de MMP in vitro, y sugirieron que 21 ejercían efectos neuroprotectores mediante la activación de la vía PI3K/Akt en la neurotoxicidad inducida por rotenona [69]. 21 también se demostró que protege a las células PC-12 del daño oxidativo a través de la mitofagia mediada por PI3K/AKT/mTOR [70]. La degeneración de tipo walleriano (WLD) es una degeneración axonal que se extiende desde el axón distal hasta el sitio de la lesión y ocurre en enfermedades neurodegenerativas [71]. Curiosamente, se descubrió que 21 es un inhibidor no competitivo de la proteína 1 que contiene el motivo del receptor de interleucina alfa estéril y Toll (SARM1), que es un mediador clave para WLD, lo que produce un porcentaje de inhibición de una pantalla primaria del 70 por ciento [72] . El mismo estudio probó además su actividad de inhibición en el dominio SAM1-2TIR de células bacterianas y Expi293 para confirmar los hallazgos y obtuvo valores de IC50 de 110 ± 10 µM y 77 ± 5 µM, respectivamente. Además, 21 aumentaron CYP2J2, una proteína que resultó ser protectora contra un modelo de EP, a través de la estimulación del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-) in vitro [73]. Un estudio in vivo mostró que 21 previno la inhibición de la deshidratasa del ácido aminolevulínico (δ-ALA-D) y previno el daño en la transmisión purinérgica al atenuar la pérdida de actividad de NTPDasa, ADP, 50 -nucleotidasa y ADA en la demencia inducida por estreptozotocina, en la cual el la regulación de esta transmisión juega un papel en el procesamiento de la memoria [74,75]. Sin embargo, la actividad de δ-ALA-D en células neuronales específicas justifica una mayor investigación debido a los estudios limitados disponibles.

venta de cistanche

La estimulación de la actividad del hemicanal glial mejora la liberación de ATP y glutamato que posteriormente induce la muerte neuronal, mientras que el Reticulon-3 (RTN3) se agrega en el cerebro con AD y facilita el desarrollo de neuritas distróficas [76,77]. Se informó que la boldina (31), un alcaloide de la aporfina (Tabla 1), disminuye la actividad del hemicanal astroglial sin afectar la comunicación de las uniones gap, lo que reduce la liberación de ATP y glutamato. Un estudio in vivo mostró 31 protegidos contra el estrés oxidativo neuronal y las distrofias neuríticas que rodean las placas de amiloide-beta (A), donde se observaron áreas más pequeñas y menos de neuritas distróficas inmunorreactivas (RIDN) RTN3 en ratones APP/PS1 [78]. En otro estudio, 31 descompusieron el H2O2, disminuyeron la degradación de la desoxirribosa mediada por hierro y EDTA y la formación de melanina por oxidación de la dopamina, atenuaron la pérdida de MMP, elevaron el citocromo C, perdieron la actividad de la tiorredoxina reductasa, inhibieron la oxidación del tiol inducida por la dopamina y {{15} Pérdida de viabilidad celular de }OHDA y PC-12 y activación de caspasa-3 inducida por dopamina [79].

Un estudio in vivo mostró que la desoxivasicina (15), que es un alcaloide de la -carbolina (tabla 1), protegía a las neuronas del daño inducido por el estrés oxidativo a una dosis de 15 mg kg−1. El estudio demostró que la cantidad de glutatión peroxidasa (GPx) aumentó significativamente con la administración de 15, mejorando posteriormente el mecanismo de defensa antioxidante en el cerebro. Además, 15 fue capaz de mejorar la supervivencia de los nervios al elevar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a 45 mg kg−1 [80].

3.2. neuroinflamación

A lo largo de los años, se han llevado a cabo estudios para investigar la patología de las enfermedades neurodegenerativas y se ha descubierto que la neuroinflamación es uno de los mecanismos subyacentes. Un defecto en la función de las células inmunitarias puede iniciar una inflamación en el sistema nervioso central (SNC) y eventualmente causar una lesión nerviosa. En particular, la inflamación aguda puede ser beneficiosa para el cerebro. Por el contrario, la inflamación crónica puede dañar el cerebro al promover la hiperfosforilación de la proteína tau y la agregación de amiloide-beta (A). Estos mecanismos pueden ser activados por mediadores proinflamatorios como la interleucina 1 (IL-1) y la interleucina 6 (IL-6). Dado que la inflamación está estrechamente relacionada con la patología de las afecciones neurodegenerativas como la EA y la EP, los alcaloides que pueden prevenir la neuroinflamación podrían mejorar la neuroinflamación y ayudar a controlar las afecciones [81–83].

9 y 12 se destacaron por ser capaces de contrarrestar la neuroinflamación. Se sugirió que podían disminuir la producción de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la mieloperoxidasa (MPO) y mediadores como el óxido nítrico (NO). En particular, 7 y 12 mostraron IC50 de 0.08 µM y 0.26 µM hacia MPO, respectivamente, demostrando así su potencial para incorporarse como agente para contrarrestar la neuroinflamación [58,59]. Además, un estudio in vivo sugirió que 9 mejoraron significativamente los déficits cognitivos en ratas diabéticas inducidas químicamente a 20 mg kg−1. El estudio propuso que la diabetes mellitus estaba estrechamente relacionada con la disfunción cognitiva y ambas estaban relacionadas con la inflamación. Cuando se administró 9 a las ratas diabéticas, se suprimió la actividad del inflamasoma NLRP3, lo que provocó un aumento en la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y, posteriormente, mejoró la capacidad cognitiva [84]. Además, un estudio in vivo informó que 9 también era capaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​poco después de la ingesta oral [85].

Otro alcaloide de -carbolina 15 fue capaz de inhibir la neuroinflamación a través de varias vías. Un estudio in vivo demostró que el 15 era capaz de aumentar la cantidad de -GABA y disminuir la cantidad de glutamato en el cerebro en concentraciones de 5 1, 15 y 45 mg kg−1. -GABA es un neurotransmisor vital que actúa para inhibir la neuroinflamación iniciada por los astrocitos y la microglía al impedir la liberación de TNF-. Además, la producción de TNF-, que es una citocina que promueve la inflamación, también se reguló significativamente a la baja en un patrón dependiente de la concentración cuando se trató con 15 en concentraciones de 5 a 45 mg kg−1 [80].

21 actúa sobre múltiples objetivos para mejorar las condiciones de AD. Uno de los mecanismos de acción del 21 es atenuar la neuroinflamación [86]. Por ejemplo, un estudio in vivo informó una disminución en los mediadores proinflamatorios, incluidos COX-2, IL-12, IL-6, IL-1 y TNF, como resultado de la administración de 21 en un cerebro de rata con AD [87]. Además, un estudio in vivo informó que 21 obstaculizaba la expresión y la fosforilación de la subparte p65 a 50 mg kg−1. p65 es una subparte del heterodímero NF-κB que es vital para modular la producción de proteínas inflamatorias [88]. Además, un estudio in vivo también informó que 21 fue capaz de contrarrestar la neuroinflamación al suprimir las cascadas de señalización de IL-6, TNF y p38 MAPK [89].

3.3. neurogénesis

La neurogénesis adulta es un proceso que ocurre en la zona subgranular (SGZ) y la zona subventricular (SVZ) del hipocampo para producir neuronas a lo largo de la vida de un ser humano. Un defecto en la neurogénesis adulta puede dar lugar potencialmente a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH) [90]. Por ejemplo, un estudio in vivo informó que el deterioro de la neurogénesis en adultos puede haber comenzado en la etapa temprana de la enfermedad de EA incluso antes de la formación de ovillos neurofibrilares neurotóxicos y placas A [91,92].

Un estudio in vitro sugirió que 8, 9 y 12 indujeron con éxito la neurogénesis cuando se probaron en células progenitoras cultivadas de SGZ y SVZ. Además, el metabolismo de 9 en el cuerpo humano produjo 8 como producto principal. Estos alcaloides de -carbolina también eran capaces de inducir la especialización de las células neuronales y esto se demostró por la presencia de expresión de MAP-2 y Tuj-1. El estudio propuso que el potencial de neurogénesis de estos alcaloides de -carbolina se atribuyó a su actividad inhibidora de la monoaminooxidasa [70] y DYRK1A [93].

Un estudio In Vitro que investigó el potencial de neurogénesis de los alcaloides de aporfina (Tabla 1) en células PC-12 mostró que la asimilobina (33) estimuló significativamente el crecimiento de neuritas en células PC-12 pero sin ningún efecto evidente sobre la Expresión de ARNm que codifica proteínas esenciales para la división y especialización celular. Además, el estudio también informó que el 33 era altamente penetrable a través de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que lo convertía en un posible candidato a fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas [94].

3.4. Agregación de beta amiloide

El amiloide beta (A) es un producto resultante de la descomposición enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP) por la -secretasa y la -secretasa y se sugiere que la A juega un papel en el desarrollo de la EA. A es un péptido que consiste principalmente en 40 a 42 aminoácidos y es susceptible de agregación para formar placas A neurotóxicas. Una vez que las placas de A se acumulan en el cerebro, se desarrollarán actividades sinápticas y neuronales anormales, lo que causará daño al cerebro y producirá síntomas tales como déficits cognitivos y pérdida gradual de la memoria [95,96].

Por lo tanto, la prevención de la agregación de A puede ayudar a retrasar la progresión de la EA. Aparte de la actividad anticolinesterasa que muestran los alcaloides derivados de plantas, algunos de ellos son capaces de inhibir la agregación A. Advice (19) y nizatidina (20) son alcaloides de isoquinolina (Tabla 1) y poseen la capacidad de inhibir la oligomerización de A .

Un estudio in vitro informó que 19 y 20 demostraron una supresión de intensidad moderada hacia la agregación A como se ve en sus valores de IC50 de 5,56 y 1,89 µM hacia A, respectivamente. De hecho, también se sugirió que tanto el 19 como el 20 poseían la actividad de inhibición más significativa hacia múltiples objetivos involucrados en condiciones neurodegenerativas y tenían estructuras moleculares similares en comparación con otros alcaloides de isoquinolina extraídos de Zanthoxylum rigidum. Por lo tanto, se recomienda investigar el andamiaje molecular asociado con su actividad multidirigida [24]. Además, 21 se ha estudiado durante años y una revisión informó que obstaculizaba las cascadas de señalización de ERK1/2 y proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), por lo que desactivaba la -secretasa-1 (BACE-1) y una generación decreciente [86]. De hecho, 21 se comercializa como un producto de venta libre que se consume por vía oral en China, ya que los estudios que investigan su eficacia y seguridad después del consumo oral informaron resultados aceptables. Aparte de su actividad anticolinesterasa, que es comparable a 1 y 21, también poseía la capacidad de disminuir la agregación de A al disminuir la formación de A. Un estudio in vivo informó que 21 fue capaz de inhibir significativamente la actividad de la -secretasa en un cerebro con AD, lo que redujo la formación de A hasta en un 40 por ciento y mejoró los síntomas de AD. Además de la acción supresora de la -secretasa, otro estudio in vivo informó que 21 mejoró la actividad de A 40 que redujo el potencial neurotóxico de A 42 al modificar la estabilidad, la morfología y la solubilidad de A 42 para afectar la agregación de A 42 [87,97]. Esta afirmación está respaldada por un estudio in vivo que afirmó que 21 en concentraciones de 50 y 100 mg/kg/día fue capaz de regular a la baja las partes Pen-2, Aph-1 y PS1 de la -secretasa y -secretasa, suprimiendo en consecuencia la producción de A . Además, se demostró que el 21 aumenta significativamente la actividad de la -secretasa en concentraciones idénticas [98]. Un estudio in vitro sugirió además que 21 podía inhibir la oligomerización de A y la formación de fibrillas [99].

3.5. Hiperfosforilación de Tau

La proteína tau (τ) juega un papel vital en la estabilización de los microtúbulos neuronales y, por lo tanto, apoya la estructura de una neurona y el transporte de nutrientes intracelularmente. Quinasas que incluyen quinasa 1A regulada por fosforilación de tirosina de especificidad dual (DYRK1A), glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3 ), proteína quinasa II activada por Ca2 más/calmodulina y quinasa dependiente de ciclina-5 (Cdk5) puede inducir la hiperfosforilación de tau. La hiperfosforilación de la proteína tau conduce a la agrupación de proteínas tau fosforiladas para formar ovillos neurofibrilares de tau de filamentos helicoidales emparejados. En consecuencia, ya no soportan los microtúbulos dentro de una neurona, lo que finalmente conduce a la apoptosis neuronal y, por lo tanto, a la neurodegeneración [100].

9 se encontró que poseía actividades inhibitorias hacia DYRK1A que a su vez obstaculizaban la hiperfosforilación de la proteína tau. Se demostró mediante un estudio in vitro que el 9 era un fuerte inhibidor de DYRK1A con un IC50 de aproximadamente 80 nM. 9 desactivó DYRK1A, por lo tanto, suprimió la fosforilación de tau en la serina 396, reduciendo posteriormente los tres tipos de formas fosforiladas de proteína tau. Al reducir la cantidad de tau fosforilada, la harmina (9) preservó la función de tau para apoyar los microtúbulos en una neurona, previniendo la muerte neuronal. Sin embargo, se informó que el 9 podría ser neurotóxico en concentraciones superiores a 8 µM debido al agotamiento excesivo de la proteína tau [100].

Aparte de 9, 21 también pudo impedir la hiperfosforilación de la proteína tau. Aunque es necesario realizar más investigaciones sobre el mecanismo real del 21 para disminuir la hiperfosforilación de tau, dos estudios in vitro han demostrado que el 21 es capaz de prevenir la hiperfosforilación de la proteína tau estimulada por caliculina A en concentraciones de 20 y 25 µg mL−1 disminuyendo la actividad de GSK-3 y aumentando la actividad de la proteína fosfatasa 2A. Además, la reversión de la fosforilación de tau fue inducida por 21 en Ser262 [86,101,102]. Un estudio in vivo también informó que las propiedades antioxidantes de 21 podrían ayudar a inhibir la sobreexpresión de la proteína tau y la hiperfosforilación de tau en un cerebro con AD [87].

4. Análisis fisicoquímico de los alcaloides.

La Figura 5 muestra el análisis de las propiedades fisicoquímicas de los alcaloides incluidos en esta revisión. El peso molecular de la mayoría de los compuestos estuvo por debajo de 500 Da. Los compuestos de mayor peso molecular incluyeron 44, 45 y alcaloides de sabor (58–61). Solo un compuesto viola la regla de Lipinski para la donación de enlaces de hidrógeno, enlaces giratorios y área de superficie polar topológica (TPSA). Curiosamente, todos los compuestos incluidos en esta revisión siguieron la regla de Lipinski para Log P y el aceptor de enlaces de hidrógeno (HBA). 32 compuestos se clasificaron como altamente solubles, 15 compuestos de solubilidad moderada y 7 compuestos de baja solubilidad.

5. Método

Todos los alcaloides de origen natural informados por su actividad inhibidora de la colinesterasa en la literatura entre 2011–2020 se incluyeron en este estudio. Los alcaloides sintéticos, los alcaloides tentativamente identificados por cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y cromatografía líquida-espectrometría de masas LCMS informados por su inhibición de la colinesterasa se excluyeron en este estudio. La Figura 1 muestra que el 38 % y el 18,7 % de los inhibidores de AChE y BuChE con IC50 menor o igual a 10 µM se incluyeron en esta revisión. Como resultado, 61 compuestos con IC50 menor o igual a 10 µM, excepto 1 y 2, se incluyeron en el texto y la revisión del potencial modificador de la enfermedad, incluidos inhibidores de beta-amiloide, inhibidores de hiperfosforilación de tau, neuroinflamación, neurogénesis y neuroprotectores. efectos Se predijeron las propiedades fisicoquímicas de los 59 alcaloides (excepto galantamina y huperzina A) (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd.).

6. Conclusiones

Un creciente cuerpo de evidencia ha demostrado la importancia de los alcaloides de origen natural como moduladores de enfermedades neurodegenerativas. Aunque los alcaloides son la principal fuente de inhibidores de AChE, se está descubriendo un número significativo de inhibidores duales de colinesterasa e inhibidores de BuChE. Es interesante señalar que varios alcaloides documentados en esta revisión protegen a las neuronas contra mecanismos nocivos como la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, la apoptosis, la acumulación de A y la fosforilación de tau, y podrían desarrollarse para el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. En concreto, 9 and 21 son potenciales moduladores en el manejo de la progresión de estas enfermedades. Sin embargo, la dosificación de estos alcaloides para ser utilizados en enfermedades neurodegenerativas seguía sin ser concluyente. El análisis fisicoquímico reveló que la mayoría de los alcaloides siguen las reglas de Lipinski de probabilidad de droga. La barrera hematoencefálica es un factor importante que protege la penetración de compuestos en el cerebro y requiere que se le preste más atención. Es comprensible que los contratiempos de los compuestos de origen natural, como el bajo rendimiento de extracción, hayan detenido el desarrollo de candidatos potenciales para convertirlos en líderes terapéuticos. Se necesita más desarrollo para mejorar su utilidad como agentes terapéuticos viables.