Ácido punícico y su papel en la prevención de trastornos neurológicos: una revisión, parte 1

Abstracto:

Millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por enfermedades neurodegenerativas (ND). Las ND se caracterizan por daño progresivo y muerte de las células nerviosas acompañado de altos niveles de biomarcadores inflamatorios y condiciones de estrés oxidativo.

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia, son enfermedades comunes a las que nos enfrentamos hoy en día. Estas enfermedades provocarán la muerte de las neuronas y la atrofia de las células cerebrales en el cerebro del paciente, provocando un deterioro cognitivo. La memoria es una de las áreas más afectadas.

Sin embargo, incluso frente a estas amenazas de enfermedades, no debemos dejar de invertir y trabajar en nuestra salud mental. Las investigaciones muestran que un estilo de vida activo, la salud mental y el ejercicio intelectual pueden retrasar en gran medida la progresión de las enfermedades neurodegenerativas y mantener una buena memoria.

Por ejemplo, el ejercicio aeróbico y el entrenamiento cerebral pueden mejorar la estructura y función del cerebro y retrasar la degradación de la función cognitiva. Una dieta nutritiva y equilibrada, un sueño adecuado y la interacción social también son factores importantes para mantener una buena salud y pueden ayudar a prevenir enfermedades neurodegenerativas y preservar la memoria.

Otros científicos creen que tanto la autoeficacia como el equilibrio emocional pueden ayudarnos a conservar la memoria. Por ejemplo, vernos resolver un problema o lograr una meta nos hace sentir más seguros y felices, y estos sentimientos pueden ayudarnos a mantener nuestra salud mental, lo que a su vez ayuda a mantener una buena memoria.

En la vida diaria también podemos realizar algún entrenamiento sencillo que ayude a mejorar la memoria. Por ejemplo: recordar números de teléfono, cumpleaños, nombres y otra información, leer artículos en voz alta y recordar el contenido son métodos muy eficaces.

Aunque la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad grave, también nos recuerda que debemos mantener buenos hábitos de vida y una actitud positiva para garantizar nuestra salud mental y nuestra memoria, y hacer que nuestras vidas sean más saludables, más satisfactorias y mejores. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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El ácido punícico, el principal componente bioactivo del aceite de semilla de granada (Punica granatum), es un isómero omega-5 del ácido linoleico conjugado que ha demostrado fuertes efectos antioxidantes y antiinflamatorios que contribuyen a su efecto positivo contra una amplia variedad de enfermedades. enfermedades. El ácido punícico disminuye el daño oxidativo y la inflamación al aumentar la expresión de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas.

Además, puede reducir la formación de depósitos de beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau al aumentar la expresión de la proteína GLUT4 y la inhibición de la hiperactivación de la calpaína. La granada microencapsulada, con altos niveles de ácido punícico, aumenta la actividad antioxidante PON1 en HDL. Asimismo, formulaciones encapsuladas de granada con altos niveles de ácido punícico han mostrado un aumento de la actividad antioxidante PON1 en HDL.

Debido a la permeabilidad cerebral limitada del ácido punícico, se han desarrollado diversas formulaciones de administración para mejorar la actividad biológica del ácido punícico en el cerebro, disminuyendo los síntomas de los trastornos neurológicos.

El ácido punícico es un compuesto nutracéutico importante en la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington.

Palabras clave: antioxidante; ácido linoleico conjugado; barrera hematoencefálica; enfermedad de Alzheimer; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Huntington; neurodegeneración.

1. Introducción

Algunas de las enfermedades más prevalentes que pueden causar pérdida de independencia en las poblaciones mayores son las enfermedades neurodegenerativas (EN), que cada vez son más frecuentes. El proceso neurodegenerativo es la pérdida progresiva de función o muerte de las células del sistema nervioso central, provocando un aumento de la capacidad motora y cognitiva. deterioros con el tiempo [1].

Entre las EN más prevalentes se encuentran la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia frontotemporal, la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington (EH), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las ataxias espinocerebelosas múltiples. La incidencia de EA en la población de 85 años o más es de alrededor del 30%, mientras que la EP es de alrededor del 2% en personas mayores de 65 años y la ELA reporta entre 1 y 2 casos por cada 100,000 personas al año, y se espera que la incidencia se dispare. a medida que la población envejece [2].

Por tanto, existe la necesidad de implementar nuevas medidas preventivas y desarrollar nuevos tratamientos para las primeras etapas de la neurodegeneración. La Organización Mundial de la Salud estima que el costo social global de la demencia es de 818 mil millones de dólares, equivalente al 1,1% del producto interno bruto mundial. La prevalencia de la EA en América Latina llega al 8,5%.

Además, se espera que en 2030 alrededor de 65,7 millones vivirán con demencia y alrededor de 115,4 millones en 2050 [3]. La mortalidad y la discapacidad de las personas provocadas por estos trastornos neurológicos han aumentado, de ahí que se los considere un desafío de salud pública global. Dado que se espera que la incidencia aumente a medida que la población envejece, encontrar nuevas soluciones y estrategias para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas es un objetivo cada vez más urgente. Debido a que el daño oxidativo y la inflamación son vías clave en el desarrollo de la neurodegeneración, se están investigando fitoquímicos con elevadas propiedades antioxidantes y antiinflamatorias para ayudar en la prevención de la neurodegeneración y detener la progresión de la enfermedad.

La granada (Punica granatum) es una fruta antigua y adaptable originaria de Asia occidental que pertenece a la familia Punicaceae. Se cultiva en todo el mundo, incluidos países de Medio Oriente, Asia, Europa y América, principalmente en áreas tropicales y subtropicales bajo condiciones climáticas variables [4,5]. Aproximadamente el 50% del peso total del fruto corresponde a la cáscara, que es una fuente importante de compuestos fenólicos, minerales y polisacáridos complejos. Mientras tanto, la parte comestible de la granada se compone de arilos (40%) ricos en agua, azúcares, pectina y semillas (10%) [6].

Las semillas de granada contienen muchos componentes, como polifenoles y ácidos grasos, que contribuyen a sus efectos beneficiosos. El aceite de semilla de granada (PSO) representa alrededor del 12% y el 20% del peso total de la semilla [7]. PSO contiene 14 ácidos grasos, el más abundante de los cuales es el ácido punícico50–8{{20}}% [7–9], seguido del ácido linoleico (13–20%), palmítico ácido (6–9%), ácido esteárico (2–3%), ácido oleico (8–9%), ácido linolénico (0,06–0,08%) y ácido araquídico (0,68–0,90%) [9].

Se demostró que el ácido punícico, principal componente bioactivo del PSO, logra un potente efecto antioxidante que contribuye a su efecto positivo contra una amplia gama de enfermedades como la osteoporosis, tiene propiedades contra la obesidad, aumenta la expresión de genes antioxidantes y relacionados con el metabolismo de los lípidos, y modifica la composición y función de la lipoproteína de alta densidad (HDL) [10-13].

El ácido punícico es un isómero omega-5 del ácido linolénico conjugado (CLnA) y presenta similitudes estructurales con el ácido linoleico conjugado (CLA) [12]. Por sí solo, el ácido punícico posee un amplio espectro de efectos biológicos, como propiedades antiinflamatorias, antidiabéticas, antiobesidad, antiproliferativas y anticancerígenas [14,15]. El principal mecanismo biológico descrito para el ácido punícico implica la modulación de la expresión diferencial de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), que controlan la expresión de genes implicados en la diferenciación y proliferación celular, regulan las enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa.

Además, los PPAR están estrechamente relacionados con la activación y producción de biomarcadores proinflamatorios [16-19]. Si bien las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del ácido punícico pueden proporcionar efectos beneficiosos en el tratamiento de las ND, la forma en que interactúa en diferentes vías relacionadas con la progresión de las ND puede brindarle ventajas sobre otros nutracéuticos antioxidantes.

Esta revisión tiene como objetivo presentar una visión general del conocimiento actual sobre los posibles beneficios del ácido punícico en los trastornos neurológicos y el mecanismo molecular implicado en sus efectos.

2. Principales vías implicadas en las enfermedades neurológicas

Aunque todas las EN tienen una patología y sintomatología diferente, sus vías comparten algunos rasgos comunes. Se desarrolló un modelo conceptual que clasifica las diferentes vías implicadas en la neurodegeneración considerando cuatro modelos principales de acción [20] (Figura 1).

En general, las vías que contribuyen a la supervivencia y degeneración de las neuronas incluyen: (1) mecanismos intracelulares como la apoptosis [21], autofagia [22], función mitocondrial, daño oxidativo y reparación [23], ubiquitina/proteosoma [24], (2 ) entorno del tejido local como adhesión celular [25], endocitosis, neurotransmisión [26], priones/factor transmisible [27], (3) entorno sistémico como inflamación/respuesta inmune [28], metabolismo lipídico/endocrino [29], cerebro vasculatura [30], (4) y mecanismos relacionados con el envejecimiento [31], por ejemplo, epigenética [32], factores neurotróficos [33] y telómeros [34]. Todos estos componentes están altamente relacionados e interactúan entre sí para modular el proceso neurodegenerativo (Figura 2).

2.1. Mecanismo intracelular

Entre los mecanismos intracelulares relacionados con la supervivencia y la degeneración de las neuronas, el daño del ADN y la reparación defectuosa son las características más comunes que comparten muchas EN con características de trastornos progresivos del movimiento.

Una alta concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede provocar acumulación de daño oxidativo en el ADN en su secuencia y modificaciones epigenéticas [24]. La expresión genética alterada podría causar la pérdida de la función neuronal normal y desencadenar progresivamente la muerte celular programada y la pérdida neuronal [22]. Las mitocondrias son la principal fuente de producción celular de ROS, y se descubrió que el daño oxidativo puede promover la agregación de sinucleína y afectar al amiloide (A) y otras proteínas relacionadas con el envejecimiento y la EN [22,35]. Como en las neuronas, la abundancia de ROS causa estrés oxidativo y deterioro de las defensas antioxidantes, lo que resulta en una disfunción de las mitocondrias y el inicio de una cascada de muerte celular [36].

Múltiples estudios relacionan los efectos del óxido nítrico y las ROS con las ND, incluida la nitración de cuerpos de Lewis en la demencia con cuerpos de Lewis y la enfermedad de Alzheimer (EA), la nitración de -sinucleínas en pacientes con atrofia multisistémica, nitratos y proteínas tau generalizados en la EA y demencia frontotemporal con parkinsonismo. Los niveles reducidos de óxido nítrico contribuyen a la regulación positiva de A en el sistema cerebrovascular, y la inhibición del óxido nítrico retrasa la progresión de la patología de la enfermedad de Parkinson [37].

Asimismo, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) es una citocina proinflamatoria relacionada con la patogénesis de la EN a través de la inflamación sistémica [38]. Varios estudios propusieron terapias anti-TNF para disminuir la patología de la EA, disminuir la deposición de amiloide y disminuir el deterioro neuronal [39]. Además, la resistencia cerebral a la insulina se describió como un factor para inducir deterioro cognitivo y neurodegeneración.

Los niveles de insulina en el cerebro se reducen durante el envejecimiento y el Alzheimer, lo que resulta en la inhibición de varias fosfatasas involucradas en la desfosforilación de Tau, lo que resulta en la deposición y acumulación de placas extracelulares de amiloide (A) [40,41].

Figura 2. Representación esquemática de las características fisiopatológicas compartidas en las enfermedades neurodegenerativas (ND): (1) Disfunción mitocondrial debido al estrés oxidativo, el envejecimiento o el daño de factores genéticos o ambientales, lo que resulta en la producción excesiva de ROS, que puede activar p53 y Bax ( translocación del regulador apoptótico) que permite la liberación del citocromo C (Cyt C)Figura 2.

Representación esquemática de características fisiopatológicas compartidas en enfermedades neurodegenerativas (ND): (1) Disfunción mitocondrial debido al estrés oxidativo, el envejecimiento o el daño de factores genéticos o ambientales, lo que resulta en la producción excesiva de ROS, que puede activar p53 y Bax (regulador apoptótico). translocación que permite la liberación del citocromo C (Cyt C) liderando la activación de (Cas 9) y caspasa 3 (Cas3), lo que resulta en daño al ADN y muerte celular o (2) apoptosis.

Del mismo modo, la producción excesiva de ROS también provoca estrés oxidativo y (3) peroxidación lipídica, que puede provocar agregados de proteínas como la -sinucleína y el péptido amiloide mal plegado, convirtiéndose este último en una placa amiloide (A) que afecta la señalización neuronal inducida por (4) Insuficiencia colinérgica. A su vez, la acumulación de placa A induce (5) Activación de Microglia con la liberación concomitante de (6) Citocinas inflamatorias y produce neuroinflamación.

Por otro lado, (7) la desregulación del Ca2+ debido a la despolarización de la membrana neuronal podría inducir déficits sinápticos y promover la acumulación de placas A, y (8) los ovillos neurofibrilares mediante la activación de la calpaína. Además, la entrada sostenida de calcio da como resultado una sobreactivación de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), y el aumento en la síntesis de óxido nítrico conduce a estrés oxidativo/estrés nitrosativo e inflamación cerebral generalizada. Además, la acumulación de ROS induce(9) la activación de la quinasa (glucógeno sintasa quinasa-3, GSK-3) e induce la hiperfosforilación de tau, promoviendo la acumulación de placas A.

La acumulación de oligómeros A provoca la eliminación de los receptores de insulina (IRS) de la superficie celular, induciendo una (10) Resistencia Neuronal a la Insulina e inhibiendo la activación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT 4). La señalización disfuncional de la insulina derriba el objetivo de la vía de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos y da como resultado (11) falla de la autofagia para acumular placas A.

Finalmente, el colesterol sintetizado se une a la apolipoproteína E (APOE) para formar partículas de colesterol APOE (APOE-CH). Las partículas de APOE-CH se internalizan en las neuronas y el colesterol libre se metaboliza a 24-hidroxicolesterol (24-OHC), que posteriormente atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) y entra al plasma, mientras que el plasma (12 ) 27 hidroxicolesterol (27-OHC) fluye hacia el cerebro, aumentando el nivel de -sinucleína y eventualmente forma cuerpos de Lewy (LB). Las líneas traseras indican estimulación, mientras que las líneas rojas indican inhibición.

2.2. Entorno del tejido local

La agregación progresiva de proteínas mal plegadas que afectan gravemente el entorno tisular local, generando daño, es una característica patológica que caracteriza las enfermedades neurodegenerativas [42]. Estas proteínas mal plegadas están sujetas a degradación proteica, como la mediada por proteasoma. La inhibición de las vías de degradación de proteínas conduce a la formación de proteínas resistentes a proteasas, disminuyendo así la propagación de proteínas agregadas que promueven el mal plegamiento de las proteínas celulares [43].

Asimismo, la autofagia es el principal mecanismo responsable de eliminar agregados proteicos, orgánulos celulares disfuncionales y patógenos para mantener la homeostasis celular. La acumulación de vacuolas autofágicas (AV) inmaduras como consecuencia de un proceso de autofagia interrumpido es una característica común observada en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Se demostró que la señalización del objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos se inhibe en la corteza y el hipocampo de ratones adultos modelo de EA. La resistencia a la insulina cerebral induce alteraciones en la vía insulina/factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)-PI3K(fosfoinositida 3-quinasa clase I)-Akt, lo que resulta en la activación aberrante de la señalización mTOR, que regula negativamente la autofagia. inducción [44-46].

2.3. Entorno sistémico

Los cambios en el entorno sistémico, como la inflamación, son comunes en enfermedades neurodegenerativas como la EA y la enfermedad de Parkinson (EP) y pueden causar, junto con el estrés oxidativo, perturbaciones en la composición del proteoma de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) [47]. El HDL circulante proporciona resistencia a la disfunción cerebrovascular en la EA, lo que desempeña un papel importante en el metabolismo y la homeostasis del cerebro, amortiguando el aclaramiento de A y tau y, por lo tanto, conduciendo a la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares [48].

2.4. Mecanismo de envejecimiento

La composición de los ácidos grasos y la fluidez de las membranas cerebrales cambian con la edad. Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) como el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) y el ácido araquidónico (AA, 20:4 n{{5} }) son los PUFA más abundantes e importantes en el cerebro y desempeñan un papel fundamental en el envejecimiento y la neurodegeneración. En los ancianos, DHA y AAdisminución de las membranas de la corteza orbitofrontal. La deficiencia específica de DHA podría deberse a una reducción relacionada con la edad en la actividad enzimática involucrada en la regulación de la síntesis, absorción y ensamblaje de DHA en los fosfolípidos cerebrales (Zhang et al., 2018).

Mientras tanto, un alto consumo dietético de AGPI omega-3 y omega-6 es favorable para la memoria de los adultos mayores sanos. Este proceso está mediado por la integridad y preservación de la microestructura de la sustancia blanca del fórnix en el cerebro (Zamroziewicz et al., 2017). Se están estudiando varios AGPI como el DHA y el AA para el desarrollo de nuevos tratamientos contra las enfermedades de Newcastle y la neurodegeneración [49, 50].

El ácido punícico (18:3, ∆9cis, 11trans,13cis, n-5) es un candidato prometedor cuyo mecanismo de acción aún no se comprende completamente. En el siguiente apartado se hará referencia a las características y mecanismos de interés del ácido punícico y su potencial relación con la prevención de las EN.

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