Ácido punícico y su papel en la prevención de trastornos neurológicos: una revisión, parte 3

3.2. Efectos del ácido punícico sobre las enfermedades neurodegenerativas

El ácido punícico podría estar relacionado con la prevención de la neurodegeneración a través de varias vías diferentes, incluidos (1) mecanismos intracelulares relacionados con el daño oxidativo a través de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y la paraoxonasa 1 (PON1) asociada a lipoproteínas de alta densidad (HDL); (2) entorno tisular local, como la función sináptica a través de calpaínas, y (3) entorno sistémico, como inflamación y metabolismo de lípidos a través de PPAR y metabolismo de la glucosa con transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) (Tabla 1).

Los exosomas son sustancias dentro de las células que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de las funciones fisiológicas normales de las células. Las investigaciones de los últimos años han descubierto que los peroxisomas están estrechamente relacionados con la memoria humana y desempeñan un papel importante en la mejora de las capacidades cognitivas humanas.

En primer lugar, los exosomas pueden promover el metabolismo energético en las células y aumentar el nivel de energía del cuerpo. Esto es especialmente obvio en el cerebro humano porque el cerebro es uno de los órganos más complejos del cuerpo humano y requiere una gran cantidad de energía para sustentar el pensamiento, la memoria y otras funciones de las personas. Si se puede mantener eficazmente el nivel de peroxisomas en el cuerpo, la memoria de las personas será más estable y duradera.

En segundo lugar, los exosomas pueden promover la eliminación de radicales libres en el cuerpo y evitar que las células resulten dañadas por los ataques de los radicales libres. Los radicales libres son productos del metabolismo celular. Existen en grandes cantidades en el cuerpo humano y pueden dañar la estructura y función de las moléculas dentro de las células. Si los peroxisomas del cuerpo pueden eliminar eficazmente estos radicales libres, se puede mantener la salud y la estabilidad de las células, mejorando así la memoria y las capacidades cognitivas de las personas.

Finalmente, los oxisomas también pueden mejorar la capacidad antioxidante de las personas, protegiendo así al organismo de enfermedades. El estado de salud de las personas está íntimamente relacionado con la memoria. Si el cuerpo está en un estado saludable, la memoria y las capacidades cognitivas de las personas también serán más fuertes. Los oxisosomas son buenos antioxidantes que protegen al cuerpo de los radicales libres y evitan que el cuerpo se debilite debido a una enfermedad.

En resumen, los exosomas tienen un impacto muy significativo en la memoria y las capacidades cognitivas humanas. Pueden mantener el metabolismo normal de las células, protegerlas de los radicales libres y mejorar la capacidad antioxidante humana. Por lo tanto, debemos mantener activamente los niveles de peroxisomas en el cuerpo para mejorar aún más nuestra memoria y capacidades cognitivas. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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El ácido punicica puede actuar como agonista de PPAR, aumentando la expresión de ARNm de PPAR-, PPAR-, PPAR- y PPAR-, y unirse tanto a PPAR- como a PPAR- [83,84]. Aumenta la expresión de la proteína GLUT4 [85] y aumenta las propiedades antioxidantes de HDL y la actividad PON1 [86, 87).

Finalmente, el ácido punícico puede actuar como inhibidor de la calpaína, que desempeña un papel clave en la generación de ROS, y la calpaína puede desempeñar un papel en la generación de ROS mitocondrial y la degradación de HDL [88].

3.2.1. El ácido punícico aumenta la expresión de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)
Existe una relación entre el papel de los PPAR como PPAR-, PPAR-/δ y PPAR- y las enfermedades neurodegenerativas, en particular el Alzheimer. Dentro del cerebro, las actividades atribuidas a PPAR incluyen la reducción del estrés oxidativo, la neuroinflamación, la hiperfosforilación de tau, la menor formación y agregación de A, el metabolismo de la glucosa, la autofagia, la neurotransmisión y aspectos del metabolismo de los lípidos como la oxidación de acil-CoA grasa y la biosíntesis de PUFA.

De manera similar, PPAR-/δ regula el proceso de mielinización del sistema nervioso central, mientras que PPAR- participa en la biogénesis neuronal, la neuroinflamación y la neurodegeneración [89,90]. En pacientes con enfermedades neurológicas, los PPAR están regulados negativamente [91].

Los efectos del ácido púnico sobre los PPAR se han estudiado a lo largo del tiempo. La evidencia muestra que el ácido punícico disminuye la inflamación inducida por citocinas proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la interleucina 6 (IL-6) en los preadipocitos 3T3-L1.

Asimismo, la expresión proteica de PPAR- mejorada con ácido punícico reduce la actividad transcripcional de la subunidad p65 del factor nuclear Kappa B (NFκB), reduce la expresión de ARNm del supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3) y atenúa la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) inducida por TNF-. [83,84].

Un estudio más reciente en hígado de ratones alimentados con una dieta rica en grasas suplementada con nanoemulsiones de PSO encontró que el ácido punícico aumentaba la expresión de los genes relacionados con el metabolismo de los lípidos PPAR-, PPAR- y PPAR-, la ácido graso sintasa (Fasn) y la unión de elementos reguladores de esterol. factor de transcripción (Srbp1), junto con genes antioxidantes (aldehído oxidasa 1 (Aox1), glutatión S-transferasa A4 (Gst4), NAD(P)H quinona deshidrogenasa 1 (Nqo1), Nrf2 y peroxiredoxina 1 (Prdx1), y disminución niveles de IL-6 y TNF- [12].

El efecto del ácido punícico sobre los PPAR también está relacionado con el metabolismo de las HDL. Los conejos suplementados con granada microencapsulada mostraron una composición lipídica modificada de las partículas de HDL. PPAR y PPAR pueden remodelar la estructura de HDL mediante la regulación de la expresión de genes relacionados con el metabolismo de HDL [86].

3.2.2. Participación del ácido punícico en la inhibición de la hiperactivación de calpaína

Las calpaínas son cisteína proteasas dependientes de calcio que se han implicado en varias enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington. Las calpaínas son importantes para la función sináptica y la neuroplasticidad, ya que ejercen un efecto neuroprotector en la expresión de bases, mientras que la sobreactivación conduce a neurotoxicidad. La calpaína-1 y la calpaína-2abundan en el cerebro y su hiperactivación está implicada en las últimas etapas de las enfermedades neurodegenerativas [92].

La calpaína-1 se sobreexpresa en las últimas etapas del Alzheimer, generando fragmentos tóxicos de tau en respuesta al tratamiento agregado. Por otro lado, se descubrió que la calpaína -2 muestra una mayor actividad temprana en la patogénesis del Alzheimer en un modelo de ratón y se correlaciona con una disminución de la función cognitiva y un aumento de A en muestras de tejido neocortical de pacientes con Alzheimer [92,93].

Los ratones con fenología inducida de la enfermedad de Machado-Joseph (MJD) presentaron una línea base del sistema de calpaína sobreactivada y provocaron un aumento de la muerte celular en el cerebelo. La eliminación de calpaína-2 en ratones con fenología de MJD inducida resultó en una reducción de la neurotoxicidad y una mayor supervivencia de los ratones [94].

Se sabe que los inhibidores de calpaína tienen efectos neuroprotectores; por lo tanto, las compañías farmacéuticas desarrollaron inhibidores de la calpaína como posibles fármacos terapéuticos para el Alzheimer, entre otras enfermedades de Newcastle [95].

Los efectos de inhibición de la calpaína contribuyeron a los efectos neuroprotectores exhibidos por la nanoformulación de PSO comercializada como producto GranaGard®. La formulación contiene altos niveles de ácido punícico y provocó la detención de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) durante 60 a 80 días, seguida de una progresión más lenta de la enfermedad [88]. Se descubrió que esta misma formulación reduce la formación de A, la acumulación de quinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) y la enzima mitocondrial clave citocromo c oxidasa en ratones transgénicos [43].

Además, los estudios de esquiva confirmaron que el metabolito del ácido punícico, CLA, inhibe el sitio activo de la µ-calpaína, ejerciendo efectos neuroprotectores contra el H2O2 e indujo la degradación A en líneas celulares de neuroblastoma humano [96].

3.2.3. El ácido punícico indujo una mayor expresión de GLUT4

Otro fenómeno común de varias enfermedades neurodegenerativas es una alteración en el metabolismo de la glucosa y en la función y expresión de los transportadores de glucosa. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer se produce hipometabolismo de la glucosa debido a una disminución en la expresión de los transportadores de glucosa en el cerebro [97].

De manera similar, se sugiere que las alteraciones del metabolismo de la energía y la glucosa desempeñan un papel en el desarrollo de la patología de la enfermedad de Huntington [98]. El cerebro humano expresa diez transportadores de glucosa independientes del sodio (GLUT) diferentes, que junto con los cotransportadores de glucosa dependientes del sodio (SGLT) y la proteína DULCE uniportadora, son responsables de la absorción de glucosa.

GLUT4 es un transportador de glucosa sensible a la insulina que se expresa en el hipotálamo, la corteza sensoriomotora, el cerebelo, el hipocampo y la hipófisis. Su papel fisiológico se desconoce, pero algunas de sus funciones sugeridas son su participación en la detección de glucosa, la modulación insulínica del transporte de glucosa en distintas áreas del cerebro y el transporte de glucosa, en caso de alta demanda, a las neuronas motoras [97,98].

En la enfermedad de Alzheimer, junto con una disminución de la captación de glucosa en áreas altamente activas del cerebro, como la corteza, el hipocampo y los microvasos cerebrales, los transportadores de glucosa (GLUT) disminuyen [98,99]. La expresión alterada de GLUT-4 en las neuronas del hipocampo podría estar relacionada con la pérdida de memoria a corto plazo y la desorientación en pacientes con Alzheimer [100].

La suplementación con tres cápsulas diarias de PSO en 52 pacientes obesos con diabetes tipo 2 mostró un aumento en la expresión del gen GLUT-4 y una disminución del azúcar en sangre en ayunas [85]. Asimismo, se observó un aumento en la expresión de ARNm y proteínas de GLUT4 en adipocitos 3T3-L1 tratados con ácido púnico [83].

3.2.4. Efecto del ácido punícico sobre HDL y PON1

Otro mecanismo relacionado con las enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo es la alteración de la paraoxonasa 1 (PON1) en el plasma circulatorio. La familia de enzimas paraoxonasa (PON) es un grupo de lactonasas polimórficas con amplia especificidad de sustrato que tienen potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas.

Se encuentran en gran medida en las HDL y la PON1 asociada con las HDL ayuda a prevenir la oxidación de las LDL [101,102]. Los niveles bajos de colesterol PON1 y HDL se asocian con una alta vulnerabilidad al daño oxidativo de lípidos, proteínas y ADN y una respuesta inmunoinflamatoria elevada.

La disminución del contenido de PON1 también está relacionada con los efectos neurotóxicos de las vías inmunoinflamatorias y nitrooxidativas en personas que padecen trastornos neuroprogresivos como el trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar y la esquizofrenia [103]. En las ND, se informaron alteraciones en la PON1 del plasma circulatorio [101]. Además, la reducción de los niveles de PON1 es común en pacientes con EP en comparación con personas sanas [104].

La granada induce modificaciones de la composición y funcionalidad de los lípidos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los conejos fueron suplementados durante 30 días con granada microencapsulada, que indujo un aumento en el colesterol HDL y los fosfolípidos HDL, disminuyó los niveles de esfingomielina no HDL y disminuyó el contenido de la relación triglicéridos-fosfolípidos. Hubo un aumento en la funcionalidad de HDL y una mejor resistencia a la oxidación, probablemente como resultado de niveles reducidos de triglicéridos de HDL y un aumento en la actividad de PON1 [86].

En un estudio similar, mujeres con síndrome coronario agudo fueron suplementadas con granada microencapsulada durante 30 días, lo que desplazó la distribución de HDL grande a partículas de tamaño intermedio y pequeño, y se observó una disminución de los valores de triglicéridos y un aumento de la actividad de PON1. La remodelación de HDL no cambió la afinidad de la lipoproteína por PON1 ya que la actividad de PON1 permaneció constante antes o después de la suplementación.

Esto significa que la mayor actividad de PON1 después de la suplementación con granadas se debe a su mayor síntesis [87]. Además, los isómeros de CLA, particularmente c9 y t11, ayudan a proteger PON1 de la oxidación y la estabilización de una manera dependiente de la concentración al unirse a un sitio de unión específico en una molécula de PON1 [102].

Debido a que la granada microencapsulada está compuesta de muchos componentes nutracéuticos beneficiosos, incluido el ácido punícico, es necesario realizar nuevos estudios para explorar el efecto directo del ácido punícico sobre PON1 y HDL. En resumen, el ácido punícico (PuA) puede actuar como (1) un agonista de los PPAR. , que reduce la neuroinflamación y la hiperfosforilación de tau y conduce menos formación y agregación de A.

El ácido punícico reduce la formación de A al (2) inhibir la activación de la calpaína y la quinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5), limitando la hiperfosforilación de la proteína tau. Asimismo, (3) PuA aumenta la expresión de la proteína GLUT4 regulando el metabolismo cerebral de la glucosa, reduciendo la resistencia a la insulina y reduciendo la hiperfosforilación de las proteínas tau. Como parte de sus fuertes efectos antioxidantes, (4) PuA aumentó las propiedades antioxidantes de la actividad HDL y PON1, reduciendo la generación de ROS y la peroxidación de lípidos (Figura 6).

4. Observaciones finales y perspectivas futuras

El ácido punícico es un compuesto nutracéutico importante en la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington.

El ácido punícico puede disminuir el daño oxidativo y la inflamación al aumentar la expresión de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas. Además, puede reducir la formación de depósitos de beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau al aumentar la expresión de la proteína GLUT4 y la inhibición de la hiperactivación de la calpaína. La granada microencapsulada, con altos niveles de ácido punícico, aumenta la actividad antioxidante PON1 en HDL.

Asimismo, las formulaciones encapsuladas de granada con altos niveles de ácido punícico han mostrado un aumento en la actividad antioxidante PON1 en HDL. Sin embargo, el ácido punícico muestra una permeabilidad muy baja a través de la barrera hematoencefálica, lo que produce efectos muy limitados sobre los trastornos neurológicos.

Para superar este desafío, las formulaciones dirigidas al cerebro que evitan la BHE tienen mejores resultados para disminuir los síntomas de la EN, como la disminución de la expresión del gen de la proteína precursora de amiloide, el estrés oxidativo y la neuroinflamación. Los estudios futuros que se centren en el efecto del ácido punícico sobre la neurodegeneración deben tener en cuenta el efecto de la BHE sobre la biodisponibilidad cerebral de la molécula bioactiva e intentar desarrollar mecanismos de administración específicos que permitan ejercer efectos localizados.

Contribuciones del autor: Conceptualización, MA-R. y DG-F.; investigación, CMG-V.; redacción-preparación del borrador original, CMG-V.; redacción-revisión y edición, MA-R., MM-Á., DG-F. y C.MG-V.; visualización, MA-R., DG-F. y MM-Á. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por la beca Claudia Melissa Guerra Vázquez del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) [CVU1078786] y la Escuela de Ingeniería y Ciencias del Tecnológico de Monterrey.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Agradecimientos: Los autores agradecen al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), por la beca Claudia Melissa Guerra Vázquez [CVU 1078786] y a las Cátedras de Investigación en Nutriómica y Tecnologías Emergentes y Bioprocesos del Tecnológico de Monterrey. Las figuras fueron creadas con BioRender.com.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

1. Wyss-Coray, T. Envejecimiento, neurodegeneración y rejuvenecimiento cerebral. Naturaleza 2016, 539, 180–186. [Referencia cruzada] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Enfermedades Neurodegenerativas. Ciencia de la IARC. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Príncipe, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP La prevalencia global de la demencia: una revisión sistemática y un metaanálisis. Demencia de Alzheimer. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Canción, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granada: una fruta ideal para la salud humana. En t. J.Nutr. Farmacéutica. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granada y sus múltiples componentes funcionales relacionados con la salud humana: una revisión. compr. Rev. Ciencia de los alimentos. Seguridad alimentaria. 2010, 9, 635–654. [Referencia cruzada] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Actividad antioxidante de los extractos de cáscara y semillas de granada en polvo. J. Pharmacogn. Fitoquímica. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Contenido de aceite y ácido linolénico conjugado de semillas de importantes cultivares de granada (Punica Granatum L.) cultivadas en Turquía. Mermelada. Química del petróleo. Soc. 2009, 86, 985–990. [Referencia cruzada]

8. Peng, Y. Análisis comparativo de los componentes biológicos de la semilla de granada de diferentes cultivares. En t. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [Referencia cruzada]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Efectos del pretratamiento enzimático de semillas sobre las propiedades fisicoquímicas, los compuestos bioactivos y la actividad antioxidante del aceite de semilla de granada. Moléculas 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, Nueva Zelanda; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Papel terapéutico del extracto de aceite de semilla de Punica granatum (granada) en la renovación ósea y la resorción inducida en ratas ovariectomizadas. J.Nutr. Envejecimiento de la salud 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

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