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Mikhail V. Blagosklonny1

1Biología del estrés celular, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 EE. UU.

Correspondencia a: Mikhail V. Blagosklonny; correo electrónico: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Palabras clave: rapamicina, rapalogs, metformina, envejecimiento,antienvejecimiento, ayuno, longevidad, duración de la salud

Recibido: 5 de agosto de 2019 Aceptado: 3 de octubre de 2019 Publicado: 4 de octubre de 2019

Derechos de autor: Blagosklonny. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución de Creative Commons (CC BY 3.0), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite al autor original y a la fuente. .

Cistanche tiene un efecto antienvejecimiento.

RESUMEN

Desde los albores de la civilización, la humanidad ha soñado con la inmortalidad. Entonces, ¿por qué el descubrimiento de laantienvejecimientopropiedades de los inhibidores de mTOR cambian el mundo para siempre? Discutiré varias razones, incluido el miedo a los efectos secundarios reales y ficticios de la rapamicina, el everolimus y otros medicamentos aprobados clínicamente, argumentando que ningún efecto secundario real impide su uso comoantienvejecimientodrogas hoy. Además, la alternativa a los efectos secundarios reversibles (y evitables) de rapamicina/everolimus son los efectos irreversibles (e inevitables) del envejecimiento: cáncer, ictus, infarto, ceguera y muerte prematura. También discutiré por qué es más peligroso no usarantienvejecimientodrogas que usarlas y cómo las combinaciones de drogas basadas en rapamicina ya se han implementado para la extensión potencial de la vida en humanos. Si lee este artículo desde el principio hasta el final, puede darse cuenta de que ahora es el momento.

"Si esperas hasta que estés listo, es casi seguro que sea demasiado tarde". Seth Godín

En una cepa de ratones mutantes de vida corta, el inhibidor de mTOR rapamicina (conocido en la clínica como Sirolimus) extiende la vida útil máxima casi tres veces [1]. Aunque de manera menos espectacular, la rapamicina también prolonga la vida en ratones normales, así como en levaduras, gusanos y moscas, y previene las afecciones relacionadas con la edad en roedores, perros, primates no humanos y humanos. La rapamicina y su análogo, el everolimus, están aprobados por la FDA para uso humano y se han utilizado de forma segura durante décadas. En 2006, se sugirió que la rapamicina podría usarse de inmediato para retrasar el envejecimiento y todas las enfermedades relacionadas con la edad en humanos [2], convirtiéndose en un "antienvejecimientodroga hoy" [3].

Pero la rapamicina tuvo mala suerte.

Sin embargo, la rapamicina, conocida en la clínica como Rapamune o Sirolimus, tuvo mala suerte desde el principio. Hace veinte años, se etiquetó como inmunosupresor y se usó para tratar pacientes con trasplante renal. Si la rapamicina hubiera sido etiquetada como un fármaco inmunomodulador y antiinflamatorio, ahora sonaría mucho más atractivo. Aantienvejecimientodosis, la rapamicina "elimina la hiperinmunidad en lugar de suprimir la inmunidad" o, más figurativamente, "rejuvenece la inmunidad" [2]. Esto permite que la rapamicina y el everolimus, un análogo de la rapamicina, actúen como inmunoestimuladores [4-6], mejorando la inmunidad en pacientes con cáncer [7] y ancianos [8, 9]. Por ejemplo, la rapamicina reduce el riesgo de infección por CMV en pacientes con trasplante de órganos [10- 12], mejora la inmunidad antipatógena y anticancerígena en ratones [13- 15], prolonga la vida útil en ratones propensos a infecciones [16] y protege ratones contra la neumonía [17]. La rapamicina también inhibe la replicación viral [18, 19]. Como ejemplo digno de mención, la rapamicina inhibe la replicación del virus de la gripe de 1918 (el virus de la gripe más letal de la historia) 100-veces [19] y también protege contra la infección letal con el virus de la gripe cuando se administra durante la vacunación [13]. Aún así, como aconseja el Dr. Allan Green, los pacientes que toman rapamicina deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar infecciones bacterianas cutáneas y subcutáneas, que deben tratarse con antibióticos https://rapamycintherapy.com.

Hace veinte años, se pensó que la rapamicina podría aumentar el riesgo de cáncer (consulte la próxima revisión "Comprender los efectos secundarios de la rapamicina"). A pesar de esa preocupación, se reveló que la rapamicina en realidad previene el linfoma y algunos tipos de cáncer en pacientes trasplantados [20-27]. Actualmente, de hecho, los análogos de la rapamicina, everolimus y temsirolimus, se utilizan ampliamente en la terapia del cáncer. Además, la rapamicina es el agente preventivo del cáncer conocido más eficaz en ratones [25, 28-32] que prolonga la vida útil de los ratones propensos al cáncer [33-36]. Incluso se ha sugerido que la rapamicina prolonga la vida al prevenir el cáncer [37].

Sin embargo, las redes sociales a menudo advierten que aunque la rapamicina previene el cáncer, su uso para prevenir el cáncer puede tener el costo de contraer cáncer. Esta autocontradicción cita erróneamente una advertencia de hace veinte años de la FDA para todos los medicamentos comercializados como inmunosupresores (incluidos rapamicina y everolimus): "La inmunosupresión puede provocar una mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de neoplasias malignas como linfoma y cáncer de piel". Esta declaración no dice que la rapamicina o el everolimus causen tumores malignos. (Solo léelo de nuevo). Aunque la rapamicina y sus análogos ahora están aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer y los linfomas, persisten los rumores de que estos medicamentos pueden causar cáncer. Que yo sepa, ningún estudio ha demostrado que los inhibidores de mTOR provoquen cáncer.

En este punto, la mayoría de los científicos están de acuerdo en que la rapamicina no está contraindicada debido a las preocupaciones sobre los efectos inmunosupresores. Pero ha surgido una nueva objeción contra la rapamicina, a saber, que la rapamicina puede causar diabetes. Como se discutió en detalle [38], la nueva ola de "miedo a la rapamicina" no tiene fundamento. Entonces, ¿cuáles son los efectos metabólicos de la rapamicina?

Efectos metabólicos o rapamicina e inanición

Cuando se activa en exceso por los nutrientes y la insulina, mTOR actúa a través de S6K para inhibir la señalización de la insulina, lo que provoca resistencia a la insulina [39-44]. El tratamiento agudo con rapamicina anula la resistencia a la insulina en células y animales, incluidos los humanos [45-51]. Un estudio mostró que el tratamiento crónico con rapamicina también puede prevenir la resistencia a la insulina [52]. Sin embargo, en algunos modelos de roedores (pero no en todos), el tratamiento crónico con rapamicina también puede causar intolerancia a la glucosa e incluso resistencia a la insulina [53-56]. Esto se interpretó como un efecto secundario nocivo o incluso como diabetes tipo 2 (T2D). En realidad, sin embargo, estos cambios metabólicos son características de la pseudodiabetes por inanición benevolente (SPD), que se describió hace 170 años en animales en ayunas y más tarde en humanos [57, 58]. Durante el ayuno prolongado, se debe suprimir la utilización de glucosa por parte de tejidos no cerebrales para garantizar un suministro adecuado al cerebro. Cuando a un animal o humano en ayunas se le da una comida, aparece glucosa en la orina (glucosuria), que es un síntoma canónico de la diabetes. Pero esto se debe a que el ayuno prolongado (inanición) provoca una disminución de la secreción de insulina y resistencia a la insulina, y la realimentación posterior provoca hiperglucemia y glucosuria transitorias. Este SPD puede ser causado no solo por un ayuno prolongado, sino también por una restricción severa de la ingesta de calorías y carbohidratos [38]. Por ejemplo, la restricción calórica severa puede causar una intolerancia a la glucosa similar a la diabetes [59]. A pesar de eso, las dietas muy bajas en calorías son los tratamientos más efectivos para la diabetes tipo 2 [60- 62]. Algunos investigadores redescubrieron SPD en pacientes obesos en un programa de pérdida de peso extenuante y advirtieron erróneamente que las dietas bajas en calorías causan diabetes tipo 2 [63].

El síntoma obligatorio de la inanición es la cetosis, ya que las cetonas sustituyen a la glucosa como principal combustible para el cerebro. La dieta cetogénica, un tratamiento prometedor para la diabetes y la obesidad en humanos, puede causar síntomas de SPD en roedores (consulte las referencias [64]). Una vez más, algunos investigadores advirtieron que la dieta cetogénica puede favorecer la diabetes tipo 2 [65]. Como se discutió, tales advertencias pueden no estar justificadas [64, 66-68].

La rapamicina se puede considerar como un mimético parcial de la inanición [69-71]. Por lo tanto, es predecible que, en algunas condiciones, el tratamiento prolongado con rapamicina pueda conducir a la aparición de SPD [72]. Esto se ha confirmado en ratones alimentados con rapamicina, que desarrollaron resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hiperglucemia leve [54]. Sin embargo, los ratones alimentados con rapamicina vivieron más tiempo y, por lo tanto, eran más saludables que los ratones alimentados con una dieta estándar [54]. No está completamente claro por qué SPD se observó solo en algunos estudios y no se observó en otros estudios (consulte las referencias [38, 73]).

Es importante destacar que la SPD es reversible y no da lugar a complicaciones. Además, la rapamicina reduce la incidencia de complicaciones diabéticas como la nefropatía diabética en roedores [42, 74-85]. En humanos ancianos sanos, el tratamiento crónico con rapamicina o everolimus no provocó hiperglucemia [8, 9, 86]. Por el contrario, el riesgo de hiperglucemia fue menor en el grupo de tratamiento con inhibidores de mTOR que en el grupo de placebo [9].

En algunos pacientes con cáncer, dosis altas de rapamicina o everolimus pueden causar hiperglucemia, que suele ser leve (grado 1-2) y reversible, y no obliga a interrumpir el tratamiento [87-89]. La hiperglucemia es un efecto secundario común de muchos medicamentos contra el mismo objetivo y no es una manifestación de diabetes. Everolumus, por ejemplo, puede causar hiperglucemia al disminuir la producción de insulina [89].

En resumen, el tratamiento crónico con dosis altas de rapamicina puede causar síntomas de SPD reversible. La SPD inducida por la dieta, al menos, es beneficiosa y terapéutica. La SPD inducida por rapamicina es un efecto secundario relativamente raro y probablemente se puede evitar administrando el fármaco de forma intermitente o en dosis más bajas, y si se produce SPD, se puede revertir mediante la suspensión del fármaco.

En algunos estudios en pacientes trasplantados, la rapamicina (sirolimus) y el everolimus no aumentaron el riesgo de diabetes [90-95, 96]. En un estudio, ningún paciente, de 21 pacientes tratados con rapamicina, desarrolló diabetes, mientras que la incidencia de diabetes fue del 7 por ciento en pacientes tratados con ciclosporina o tacrolimus [96]. Lo que es más importante, la diabetes inducida por ciclosporina o tacrolimus se resolvió en el 80 % de los pacientes después de la conversión de tacrolimus/ciclosporina a rapamicina (sirolimus) [96].

Por otro lado, un gran estudio retrospectivo informó una asociación entre la facturación de Medicare por el tratamiento de la diabetes y el uso de rapamicina, lo que implica que la rapamicina puede aumentar el riesgo de diabetes [97]. Sin embargo, esta asociación se explica por la interacción entre la rapamicina y los inhibidores de la calcineurina, que aumentan los niveles de cada uno [96, 98, 99]. En consecuencia, no está claro si la rapamicina per se aumenta el riesgo de diabetes en pacientes trasplantados [96]. Además, esto se complica aún más por el hecho de que la mayoría de los pacientes trasplantados desarrollan diabetes tipo 2 espontáneamente sin tratamiento con rapamicina [100].

La rapamicina no es mucho más peligrosa que las drogas ordinarias.

Si se usa correctamente, la rapamicina no es mucho más peligrosa que la aspirina ordinaria. La aspirina, uno de los medicamentos sin receta más utilizados, puede causar numerosos efectos secundarios, incluido el sangrado gástrico potencialmente mortal. El fabricante enumera como posibles efectos secundarios: zumbidos en los oídos, confusión, alucinaciones, convulsiones, náuseas intensas, vómitos, heces con sangre, tos con sangre, fiebre e hinchazón. Aún así, millones de personas toman aspirina diariamente para prevenir enfermedades cardiovasculares y cáncer. Se calculó que los beneficios de la aspirina son mayores que sus riesgos [101, 102]. Creo en los beneficios de laantienvejecimientolos efectos de la rapamicina/everolimus pueden ser incluso mayores (Figura 1).

En el caso de la rapamicina y el everolimus, no se han confirmado los efectos secundarios más preocupantes. En dosis bajas [8, 9, 86], o cuando se administra como una dosis alta única [103], hasta ahora no se han detectado efectos secundarios en los ancianos. En dosis altas, la rapamicina y el everolimus retardan la proliferación celular, lo que disminuye el recuento de células sanguíneas. Como resultado, los efectos secundarios más comunes son trombocitopenia leve y reversible (recuento bajo de plaquetas), anemia y leucopenia. Pero una leve reducción de plaquetas puede ser beneficiosa. De hecho, uno de los efectos previstos de la aspirina es una disminución de la función plaquetaria.

Figura 1. Riesgo potencial frente a beneficios de los medicamentos a base de rapamicinaantienvejecimientoterapia. Pros y contras: los beneficios potenciales de la rapamicina pueden superar sus riesgos.

Hay una razón fundamental por la que se exageran los efectos secundarios de la rapamicina. La frecuencia de los efectos secundarios de la rapamicina a menudo se estimó en estudios que carecían de un grupo de placebo. En pacientes con cáncer y trasplantados, numerosos efectos atribuidos a la rapamicina, como la fatiga (astenia), por ejemplo, a menudo son causados ​​por la propia enfermedad. En un estudio de placebo de voluntarios sanos, el grupo de placebo informó más efectos secundarios, como fatiga, que el grupo de rapamicina [104]. En estudios recientes controlados con placebo en personas mayores sanas, no se observaron efectos secundarios en comparación con el placebo [9, 86].

Mientras que la aspirina puede causar ulceración gástrica y sangrado, la rapamicina puede causar estomatitis y micositis (ulceración de las membranas mucosas de la boca y el tracto digestivo) cuando se usa en dosis altas o de forma crónica. Un efecto secundario raro de la rapamicina es la neumonitis intersticial no infecciosa [105]. Y al inhibir la función de los neutrófilos, la rapamicina puede aumentar la gravedad de las infecciones bacterianas [106]. Estos efectos secundarios requieren la suspensión de la rapamicina. Sin embargo, con fines antienvejecimiento, la rapamicina se puede usar de forma intermitente (p. ej., una vez a la semana) o en dosis diarias bajas y se puede interrumpir si se producen efectos desagradables.

Desde monodosis hasta esquemas intermitentes

Aunque casi todos los fármacos, incluidos los de venta libre como la aspirina, pueden ser mortales en dosis suficientemente altas, no se conocen casos mortales de sobredosis aguda de rapamicina (sirolimus) [103]. Por ejemplo, en un intento fallido de suicidio, una mujer de 18-años ingirió 103 comprimidos de rapamicina (103 mg), y el único efecto detectado fue una elevación del colesterol total en sangre [103]. En ratas, la DL50 de la rapamicina, una medida de la letalidad del fármaco, no se pudo determinar porque es superior a 2500 mg/kg. Si bien una dosis única de rapamicina es segura, es suficiente para prolongar la vida y disminuir la obesidad en varios modelos de roedores [1, 107]. Además, el tratamiento transitorio con rapamicina puede ser de larga duración, prolongando la vida útil y previniendo la obesidad mucho después de la suspensión del fármaco [107- 112]. La magnitud de la prolongación de la vida por la rapamicina depende principalmente de alcanzar un nivel máximo elevado en sangre [113]. Un estudio sobre el uso de rapamicina en la obesidad llegó a una conclusión similar [112]. En 2008 se sugirió que un programa de administración de rapamicina en pulsos (intermitente) mejoraría la regeneración de las células madre [114] y evitaría la inhibición de mTORC2 [54, 115].

Por lo tanto, para evitar los efectos secundarios y maximizar los efectos antienvejecimiento [110], un enfoque factible sería prolongar los intervalos entre las administraciones de rapamicina mientras se mantiene constante la dosis total. Por ejemplo, en lugar de la administración diaria, se puede sugerir una administración semanal de una dosis más alta para lograr un nivel máximo alto en sangre, seguida de un período sin drogas para evitar efectos indeseables. Aun así, el tratamiento diario de los ancianos (1 mg/día durante varias semanas) no se asoció con efectos secundarios y se ha demostrado que es seguro [86]. Se lograron resultados similares con dosis bajas de otros inhibidores de mTOR [9]. Otra opción es un horario alterno; por ejemplo, un curso de 3- meses de rapamicina semanal alternando con un mes sin rapamicina. Finalmente,antienvejecimientolos horarios pueden ser muy flexibles para adaptarse a un paciente individual. La dosis antienvejecimiento óptima es una dosis máxima personalizada que no causa efectos secundarios en un paciente en particular (Figura 2).

En conclusión, los efectos secundarios de la rapamicina son bien conocidos y reversibles. Cuando se usa en unantienvejecimientoprograma, los efectos secundarios pueden estar ausentes pero, si no, pueden mitigarse combinando rapamicina con otros medicamentos antienvejecimiento (metformina, estatinas) o suspendiéndolo temporalmente.

Cabe destacar que la alternativa a los efectos secundarios reversibles (y evitables) de la rapamicina/everolimus son los efectos irreversibles (e inevitables) del envejecimiento. Y al vivir más, nuestra generación se beneficiará del futuroantienvejecimientodescubrimientos (Figura 1).

Pero el miedo a los efectos secundarios inexistentes no es la única razón por la que se ha cuestionado el uso de los inhibidores de mTOR para prolongar la vida. La segunda razón es que existe un escepticismo legítimo sobre cualquier afirmación sobre los medicamentos antienvejecimiento porque miles deantienvejecimientolos remedios ya han fallado. Entonces, ¿qué hace que la rapamicina sea diferente?

Figura 2. Dosis óptima de rapamicina para beneficios netos máximos. La prolongación de la vida de la rapamicina depende de la dosis en roedores. Cuanto mayor sea la dosis, mayores serán los beneficios antienvejecimiento, incluida la prevención del cáncer y la extensión de la vida. En los seres humanos, los efectos secundarios dependen de la dosis y los beneficios netos podrían disminuir potencialmente con dosis muy altas. Este punto de mayor beneficio neto es la dosis óptima. La dosis óptima varía en diferentes individuos debido a la variabilidad de los posibles efectos secundarios. Por lo tanto, la dosis óptima en un individuo en particular está determinada por la aparición de efectos secundarios. El tratamiento puede verse como un ensayo clínico de fase I/II de por vida.

La historia de la humanidad: promesas vacías de inmortalidad

Por un lado, desde los albores de la civilización el ser humano ha soñado con la inmortalidad. Por otro lado, desde los albores de la civilización, una gran cantidad de remedios antienvejecimiento resultaron ser promesas vacías. Peor aún, a menudo acortan la vida útil. Dos ejemplos notables son los antioxidantes y la hormona del crecimiento humano. La idea de que los radicales libres, o especies reactivas de oxígeno (ROS), causan el envejecimiento se basó en una "suposición descabellada", como reconoció Harman, uno de los padres de la teoría de ROS, cuando tituló su artículo: "Pensé, pensé, pensé por cuatro meses en vano y de repente me vino la idea" [116]. La idea es simple e intuitiva, y fue ampliamente aceptada en base a evidencia circunstancial. De hecho, las ROS son productos inevitables del metabolismo y dañan las biomoléculas. Además, el exceso de ROS puede acortar la vida útil. De manera similar, la bomba atómica puede acortar la vida útil. Sin embargo, esto no significa que las bombas atómicas o los oxidantes sean la causa del envejecimiento normal tal como lo conocemos.

Numerosos experimentos apoyan la teoría ROS. Sin embargo, experimentos clave descartaron la teoría de ROS (consulte las referencias [2, 117- 122]. Para resumir, en teoría, los antioxidantes podrían prolongar la vida útil si se suprimiera el envejecimiento impulsado por mTOR (cuasi programado) y vivió lo suficiente como para morir a causa del síndrome de posenvejecimiento inducido por ROS (hablaré de los matices en el próximo artículo "Revisión de ROS y el envejecimiento"). De hecho, las ROS matarán a cualquier organismo con el tiempo. Sin embargo, los organismos normalmente enfermedades relacionadas con la edad (envejecimiento como lo conocemos) antes de que las ROS puedan matarlas (ver para discusión [2]).Como analogía, considere a la mayoría de los pasajeros del Titanic. ¿Habría sido útil el tratamiento antioxidante para prolongar su vida? La mejor manera de extender la vida de los miembros de ese grupo habría sido llevar más botes salvavidas. Solo después de su rescate seguro se podría esperar que los antioxidantes aumentaran potencialmente su vida. De manera similar, solo después del rescate del cuasi-programa de envejecimiento, los antioxidantes podrían potencialmente tener un impacto.

No es sorprendente que los antioxidantes no extendieran la vida útil en ningún ensayo clínico y fueran perjudiciales en algunos [122- 133]. Como dijo Ristow, eran "peor que inútiles" [119]. Por ejemplo, en dos ensayos controlados aleatorios muy grandes, los antioxidantes aumentaron la incidencia de cáncer, especialmente de cáncer de pulmón en fumadores [131- 133]. Los antioxidantes también aumentaron la mortalidad por todas las causas. Los resultados fueron tan inquietantes que dos ensayos se detuvieron antes de lo previsto [131- 133]. También es preocupante el hallazgo de que los antioxidantes aceleran la progresión del cáncer y promueven la metástasis [134- 136]. Pero a pesar de su inutilidad, los antioxidantes siguen siendo un negocio multimillonario. Se venden ampliamente como productos naturales en forma de suplementos nutricionales y en alimentos "ricos en antioxidantes".

Otro ejemplo es la hormona del crecimiento humano (HGH), que se usa ampliamente para el rejuvenecimiento y la longevidad. Sin embargo, en realidad acelera el envejecimiento y acorta la vida [137, 138]. La hormona del crecimiento es una hormona que favorece el envejecimiento porque activa indirectamente mTOR [139]. En particular, la exageración en torno a la hormona del crecimiento se basa en una sola publicación [140], que malinterpretó sus efectos agudos [141].

Dado que todos los remedios antienvejecimiento anteriores no cumplieron con las expectativas, no es sorprendente que el descubrimiento de los efectos antienvejecimiento de la rapamicina también sea recibido con escepticismo. Pero a diferencia de la HGH, los efectos de la rapamicina no se basan en un solo artículo como lo fue la HGH, ni se basan en una suposición descabellada como lo fueron las ROS.

La rapamicina es un fármaco antienvejecimiento probado

La evidencia de que la rapamicina puede funcionar como un fármaco antienvejecimiento es producto de miles de científicos que trabajan de forma independiente en todo el mundo, estudiando mTOR y sus inhibidores por una variedad de razones diferentes en diversos organismos, que van desde la levadura hasta los humanos. Los estudios en organismos modelo, como levaduras, gusanos y moscas, han revelado componentes de la vía de señalización de TOR [142- 145]. En 2003 se predijo [146] que la conversión de la quiescencia a la senescencia (geroconversión) está impulsada por mediadores promotores del crecimiento, como mTOR, cuando el ciclo celular está bloqueado [147]. En sentido figurado, la geroconversión es un crecimiento "torcido" que se produce cuando se completa el crecimiento real [2], [147]. En cultivo celular, mTOR se activa al máximo y la seroconversión dura 3-6 días, mientras que en el cuerpo humano puede tardar décadas. mTOR impulsa la geroconversión, lo que hace que las células se vuelvan hipertróficas e hiperfuncionales (p. ej., fenotipo secretor asociado a la senescencia), lo que eventualmente conduce al desarrollo de patologías relacionadas con la edad [2]. Trabajando de forma independiente, los investigadores clínicos han estudiado la rapamicina para la prevención y el tratamiento de casi todas las enfermedades relacionadas con la edad, incluidos el cáncer, la obesidad, la aterosclerosis y la neurodegeneración. Si un medicamento está indicado para todas las enfermedades relacionadas con la edad, debe ser unantienvejecimientofármaco en el sentido de que se dirige a un impulsor común de las enfermedades relacionadas con la edad, es decir, el envejecimiento (consulte las referencias [2]). Esto se debe a que el envejecimiento es la suma de todas las enfermedades relacionadas con la edad, que limitan la esperanza de vida [148- 150]. ¿La rapamicina suprime el envejecimiento y prolonga la vida útil al prevenir enfermedades, o previene enfermedades al retrasar el envejecimiento? En realidad, ambos reflejan el mismo proceso.

En 2006, un extenso cuerpo de trabajo de varios campos independientes apuntaba a la rapamicina como un fármaco antienvejecimiento [2]. De acuerdo con la teoría de la hiperfunción, el envejecimiento es una continuación no intencionada (no programada sino casi programada) del programa de crecimiento del desarrollo, impulsada en parte por mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Se han formulado predicciones comprobables [2, 153] y se han confirmado en numerosos estudios independientes (consulte las referencias: [150, 154]).

En dos docenas de estudios que utilizaron diferentes cepas de ratones, la rapamicina prolongó la vida útil. Partiendo de un minucioso estudio de Harrison et al. [155] y seguido por estudios casi simultáneos por otros [33, 108], elantienvejecimientoLos efectos de la rapamicina se han confirmado muchas veces (consulte las referencias: [113, 150, 156, 157]). Es importante destacar que la rapamicina y el everolimus están indicados en la mayoría, si no en todas, las enfermedades relacionadas con la edad, desde el cáncer hasta la neurodegeneración [2, 158].

Fármacos convencionales como agentes antienvejecimiento

Varios medicamentos convencionales utilizados para tratar enfermedades relacionadas con la edad (p. ej., hipertensión, cardiopatía isquémica, diabetes, cáncer, agrandamiento de la próstata) se pueden considerar algoantienvejecimientodrogas [150, 154]. En primer lugar, estos fármacos prolongan la vida útil en los mismos organismos modelo (consulte las referencias: [159]). Por ejemplo, la metformina prolonga la vida útil no solo de los ratones, sino también de los gusanos, que no padecen enfermedades humanas [160, 161]. Los inhibidores de la ECA prolongan la vida no solo en ratas hipertensas, sino también en ratas normotensas sanas [162]. Si estos medicamentos no fueran medicamentos ordinarios para enfermedades humanas, los gerontólogos los llamaríanantienvejecimientoagentes

En segundo lugar, estos medicamentos previenen o tratan más de una enfermedad. Por ejemplo, la metformina está indicada para tratar la diabetes tipo 2, así como la prediabetes, la obesidad, el síndrome metabólico, el cáncer y el síndrome de ovario poliquístico [163- 168]. La aspirina no solo reduce la inflamación (una característica del envejecimiento), sino que también reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares, trombosis y cáncer. La aspirina en dosis bajas previene un tercio de los cánceres colorrectal, gástrico y esofágico [169]. Los inhibidores de PDE5 como Sildenafil y Tadalafil, que se usan ampliamente para la disfunción eréctil, también son efectivos contra la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la hipertensión arterial pulmonar en humanos y suprimen el cáncer colorrectal provocado por la inflamación en ratones [170]. El envejecimiento es la suma de todas estas enfermedades relacionadas con la edad. Dado que los humanos y los animales mueren a causa de enfermedades relacionadas con la edad, la vida se puede prolongar mediante el tratamiento de múltiples enfermedades y preenfermedades. La rapamicina y estos fármacos pueden complementarse entre sí en una formulación antienvejecimiento al prolongar aún más la vida y/o mitigar los posibles efectos secundarios [159]. Por ejemplo, la metformina puede contrarrestar la hiperglucemia inducida por rapamicina [171].

No tomar rapamicina puede ser tan peligroso como fumar

Curiosamente, el miedo a fumar tabaco es menos intenso que el miedo a la rapamicina. Pero mientras que fumar acorta tanto la vida como la salud, la rapamicina las prolonga. Fumar aumenta la incidencia de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la edad. La rapamicina previene el cáncer en ratones y humanos. Fumar mucho reduce la esperanza de vida en 6- 10 años. En otras palabras, simplemente no fumar prolonga la vida por 6- 10 años. En ratones de mediana edad, solo 3 meses de tratamiento con dosis altas de rapamicina fueron suficientes para aumentar la esperanza de vida hasta en un 60 % [109]. Cuando se toma tarde en la vida, la rapamicina aumenta la esperanza de vida en un 9- 14 por ciento [155], a pesar de que la dosis es subóptima [111]. Esto posiblemente equivale a más de 7 años de vida humana. En comparación, los fumadores que dejan de fumar tarde en la vida (a los 65 años), ganan entre 1,4 -3,7 años [172]. Considerado en esos términos, se podría decir que en los ancianos, no tomar rapamicina puede ser incluso más "peligroso" que fumar. Finalmente, la rapamicina puede ser especialmente beneficiosa para fumadores y exfumadores. Mientras que los carcinógenos del tabaco causan cáncer de pulmón en ratones, la rapamicina disminuye la multiplicidad de cáncer de pulmón inducido por el tabaco en un 90 por ciento [28].

Dieta y rapamicina

La restricción calórica (RC) y el ayuno intermitente (IF) extienden tanto la vida útil como la salud en diversas especies. Sin embargo, la CR es de poco beneficio cuando se inicia en la vejez [73, 173- 178]. El ayuno inhibe la vía mTOR en ratones jóvenes pero no viejos [179, 180]. Por el contrario, la rapamicina inhibe fuertemente mTORC1 a cualquier edad. Extiende la esperanza de vida, ya sea que se inicie tarde o temprano en la vida [108, 155, 181], incluso si se usa de forma transitoria [109]. Entonces, mientras que la RC es más beneficiosa en las primeras etapas de la vida, la rapamicina puede estar indicada más adelante. Además, los efectos beneficiosos de la rapamicina y CR pueden ser aditivos, dado que se ejercen a través de mecanismos superpuestos pero distintos [182- 186]. Se pueden combinar rapamicina intermitente y RC (24-48 horas después), para evitar una posible hiperglucemia. El ejercicio físico puede ser más beneficioso comenzando inmediatamente después del uso de rapamicina, para aprovechar la lipólisis inducida por rapamicina como combustible para los músculos. Por sí solo, el tratamiento crónico con rapamicina no compromete la resistencia muscular [187] e incluso previene la pérdida de masa muscular [188- 190].

¿Necesitamos rapálogos nuevos o más seguros para iniciar la prevención del envejecimiento?

A pesar de los efectos secundarios metabólicos observados en algunos modelos de ratones, los ratones tratados con rapamicina viven más tiempo y son más saludables. Los seres humanos también pueden querer vivir vidas más largas y saludables, independientemente de si uno llama a los medios inseguros. Algunos investigadores básicos creen que la rapamicina no se puede usar de forma rutinaria para tratar el envejecimiento en humanos debido a sus efectos metabólicos y piden el desarrollo de análogos más seguros. Primero, la rapamicina y el everolimus son medicamentos aprobados por la FDA, seguros para uso humano. Desde 1999, millones de pacientes han utilizado la rapamicina sin problemas inesperados. Se podría sugerir que la rapamicina/everolimus son lo suficientemente seguras para pacientes muy enfermos, no para personas sanas.

En primer lugar, las personas mayores sanas tratadas crónicamente con rapamicina u otros inhibidores de mTOR no mostraron efectos nocivos (p. ej., hiperglucemia) [8, 9, 86]. Lógicamente, podrían esperarse efectos adversos más amenazantes en pacientes con cáncer y trasplante, que a menudo están muy pretratados y en fase terminal que en personas sanas. Segundo, no hay personas verdaderamente sanas entre los ancianos; de lo contrario, serían "inmortales", dado que todos los humanos mueren por enfermedades relacionadas con la edad, no por un envejecimiento saludable. Y cuanto antes fueran tratados con medicamentos antienvejecimiento, más tiempo permanecerían relativamente saludables.

Dicho esto, por supuesto que es importante desarrollar nuevos rapálogos, pero no porque los actuales rapálogos no sean seguros. Es importante porque dicha investigación nos ayudará a aprender más sobre mTOR y el envejecimiento y puede conducir al descubrimiento de agentes capaces de inhibir las funciones insensibles a la rapamicina de mTORC1. Estos futuros fármacos podrían complementar potencialmente los rapálogos actuales para prolongar aún más la vida útil. También se desarrollarán análogos de rapamicina no rapálogos [191]. La limitación de los rapálogos actuales no es que sean inseguros sino que su capacidad para prolongar la vida es limitada. El objetivo debe ser desarrollar nuevos medicamentos que prolonguen aún más la vida.

La rapamicina es un antibiótico antifúngico natural producido por las bacterias del suelo de la Isla del Este. La patente de la rapamicina ha expirado y las empresas farmacológicas han desarrollado otros rapálogos como el everolimus. (Uso el término rapálogos para abarcar tanto rapamicina, everolimus y cualquier otro análogo). En dosis equipotentes, la rapamicina y el everolimus ejercen efectos terapéuticos y adversos casi idénticos; aunque el everolimus es más débil y tiene una vida media más corta en el organismo en comparación con la rapamicina.

Todos los rapálogos actuales presentan los mismos efectos secundarios que la rapamicina y el everolimus. Sus efectos secundarios reales dependen de mTORC1-. La inhibición de mTORC1 disminuye la proliferación y función celular, lo que se manifiesta como recuentos sanguíneos y niveles de insulina más bajos, especialmente cuando los rapálogos se administran crónicamente en dosis altas. Podríamos desarrollar rapálogos más débiles, que no tendrían efectos secundarios si se usaran a la misma dosis que la rapamicina. Pero entonces, ¿por qué no usar una dosis más baja de rapamicina? (Discutiré en otra parte cómo los rapálogos más seguros son probablemente rapálogos más débiles). Administrados a ratones en las mismas dosis que la rapamicina, los análogos más débiles no tendrían efectos secundarios ni efectos terapéuticos. En consecuencia, sus efectos metabólicos se verían disminuidos y también sus efectos terapéuticos. Sin embargo, se puede lograr el mismo resultado negativo simplemente disminuyendo la dosis de rapamicina. Mientras esperamos soluciones mágicas, necesitamos utilizar los rapálogos actualmente disponibles, como la rapamicina y el everolimus, para vivir más tiempo. Cuando los rapálogos "más seguros" estén clínicamente disponibles, también podemos usarlos.

El momento es ahora a menos que sea demasiado tarde

La abrumadora evidencia sugiere que la rapamicina es un fármaco antienvejecimiento universal, es decir, prolonga la vida útil en todos los modelos probados, desde levaduras hasta mamíferos, suprime la senescencia celular y retrasa la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, que son manifestaciones del envejecimiento [discutido por yo en [148, 149, 158, 192]. Aunque la rapamicina puede revertir algunas manifestaciones del envejecimiento [181, 193], es más eficaz para retrasar el envejecimiento que para revertirlo. Por lo tanto, la rapamicina será más efectiva cuando se administre en las etapas previas a la enfermedad, o incluso antes de la enfermedad, de enfermedades relacionadas con la edad [150]. Por ejemplo, Carosi et al. sugirió que los inhibidores de mTOR podrían ser útiles en la enfermedad de Alzheimer, pero solo en las primeras etapas [194, 195]. Además, la rapamicina y el everolimus son más efectivos para prevenir el cáncer que para tratarlo. También pueden ser útiles para tratar la osteoporosis, aunque no una fractura de cadera después de una fractura osteoporótica. Los rapalogs pueden retardar la aterosclerosis, previniendo así el infarto de miocardio, pero es poco probable que ayuden a revertir un infarto. En otras palabras, los medicamentos antienvejecimiento extienden la vida útil (Figura 3) y son más efectivos antes de que las enfermedades manifiestas causen daño a los órganos y pérdida de función.

Entonces, ¿es demasiado tarde para tomar rapamicina una vez que el envejecimiento alcanza una etapa poco saludable? En realidad, no es demasiado tarde. Incluso si una o varias enfermedades relacionadas con la edad hacen que el envejecimiento no sea saludable, otras enfermedades potenciales aún se encuentran en etapas previas a la enfermedad y los medicamentos antienvejecimiento pueden retrasar su desarrollo. Y pueden ralentizar la progresión de las enfermedades manifiestas existentes.

Además de rapamicina/everolimus, la fórmula antienvejecimiento metformina, aspirina, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores de la PDE5, cada uno de los cuales puede prevenir o tratar más de una enfermedad relacionada con la edad [159]. Tenga en cuenta que solo menciono medicamentos clínicamente aprobados porque ahora se pueden usar. Más adelante, tal vez, podamos considerar una mayor extensión de la vida mediante el uso de dosis bajas de pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] e inhibidores de MEK [200, 201], litio [201, 202], así como rapálogos de última generación.

Actualmente no hay consenso en torno a los marcadores a corto plazo de los efectos antienvejecimiento. Por lo tanto, los ensayos de rapamicina deben centrarse en sus efectos secundarios potenciales en lugar de los efectos antienvejecimiento. Debemos estar seguros de que la terapia es segura. En el futuro, el tratamiento debe llevarse a cabo como un ensayo de fase I/II de por vida, con escalada de dosis de rapamicina/everolimus hasta que se alcancen los efectos secundarios en un paciente individual. La dosis óptima personalizada (consulte la Figura 2) debe determinarse individualmente para cada paciente y puede variar ampliamente.

Figura 3. Efectos de la medicina estándar y antienvejecimiento sobre la salud y la esperanza de vida. (A) La relación entre la salud y la duración de la vida. El envejecimiento es una suma de todas las enfermedades relacionadas con la edad, pre-enfermedades y pre-pre-enfermedades. Antes de que se manifiesten las enfermedades manifiestas relacionadas con la edad, existe un período aparentemente saludable de envejecimiento (el llamado envejecimiento saludable). A partir de la edad adulta, las pre-pre-enfermedades progresan hacia las pre-enfermedades y luego hacia las enfermedades manifiestas. A menos que se trate con la práctica médica estándar moderna, la etapa de enfermedad es relativamente breve. De (A) a (B) El tratamiento médico estándar generalmente se inicia cuando se diagnostican enfermedades manifiestas. La medicina estándar prolonga la vida principalmente previniendo la muerte por enfermedades, extendiendo así la fase "no saludable" de la vida, especialmente las etapas terminales de las enfermedades, caracterizadas por daño a los órganos, insuficiencia y pérdida de funciones. La medicina estándar extiende la vida útil. De (B) a (C) La medicina antienvejecimiento es más efectiva en la etapa de preenfermedades y etapas iniciales de enfermedades, caracterizadas por un aumento de las funciones antes de que ocurran complicaciones y daños en los órganos. En etapas terminales de enfermedades mortales, la terapia antienvejecimiento puede no ser útil. Por lo tanto, la medicina antienvejecimiento aumenta tanto la duración de la salud como la duración de la vida. La medicina antienvejecimiento y la medicina estándar se suman cuando el envejecimiento se vuelve insalubre. El esquema se simplifica porque, en realidad, las enfermedades relacionadas con la edad comienzan a diferentes edades (presbicia vs sarcopenia), progresan a diferentes ritmos (aterosclerosis vs cáncer), y la mayoría no son letales y algunas son bien tratadas (cataratas). Por lo tanto, healthspan es una abstracción.

Las dosis y frecuencias deben estar limitadas por los efectos secundarios: estomatitis/mucositis, anemia, trombopenia, leucopenia, edema y neumonitis. Para estar seguro, incluso la hiperglucemia leve debe evitarse o mitigarse con metformina. El tratamiento está destinado a ser de por vida a menos que se interrumpa debido a los efectos secundarios.

Se debe evitar y desaconsejar enfáticamente la automedicación (incluso por parte de los propios médicos). En cambio, necesitamos clínicas antienvejecimiento que implementen toda la receta antienvejecimiento, incluida una dieta complementaria baja en carbohidratos y cambios en el estilo de vida. Se deben medir los niveles de rapamicina en la sangre, ya que la concentración de rapamicina en la sangre varía mucho entre las personas que toman la misma dosis. Las dosis de rapamicina deben adaptarse: dosis y horarios personalizados. No hay escasez de pacientes potenciales que lamentablemente ya emplean la automedicación con rapamicina, pero hay escasez de médicos para tratarlos. Afortunadamente, una clínica prototipo ya funciona en los EE. UU., lo que demuestra que es factible desde el punto de vista regulatorio (ver la práctica de Alan Green, Little Neck, NY). No podemos esperar los resultados de los demás si queremos vivir más tiempo y con más salud. El tiempo es ahora.

Descargo de responsabilidad

Este artículo está dirigido a científicos clínicos y médicos. Está destinado únicamente a fines informativos y educativos. Los médicos interesados ​​en este tema pueden enviar un correo electrónico al autor a

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El autor declara no tener ningún conflicto de interés.