Progreso de la investigación en inmunoterapia tumoral de Star Target CD47

Contacto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

CD47, una proteína transmembrana, es una molécula de glicoproteína de la superficie celular que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se une a una variedad de proteínas, incluidas la integrina, la trombospondina-1 y la proteína alfa regulada por señal (SIRP).

En 2009, el profesor Irving L. Weissman, un conocido experto en células madre del cáncer de la Facultad de medicina de la Universidad de Stanford, publicó un artículo en Cell que mostraba que las células tumorales expresan en gran medida el CD47, que libera "no me comas" al unirse a señal de proteína reguladora alfa (SIRP) en la superficie de los macrófagos. señal, evitando así que las células tumorales sean fagocitadas por los macrófagos.

En los últimos años, la acumulación de datos ha demostrado que el eje CD47-SIRP es un punto de control inmunitario clave en diferentes tipos de cáncer, incluidas las neoplasias malignas hematológicas, similar a PD-1/PD-L1 en tumores sólidos. El bloqueo de CD47-SIRP se ha convertido en una estrategia de bloqueo de puntos de control inmunitario de próxima generación para diversas neoplasias malignas después de PD-1/PD-L1.

Sin embargo, antes de convertirse en el nuevo foco actual del campo, las perspectivas para el CD47 eran bastante sombrías hace unos años.

En 2017, finalizó el ensayo clínico europeo de fase I de CD47 mAb Ti-061 (2016-004372-22). Luego, en 2018, el anticuerpo monoclonal CD47 CC-90002 falló en un ensayo clínico de Fase I (NCT0264102). La hemólisis grave por el anticuerpo monoclonal CD47 es un problema importante en estos fracasos clínicos. Los reveses repetidos hacen que las perspectivas de desarrollar CD47 para la terapia del cáncer sean muy pesimistas.

En 2019, cuando el anticuerpo monoclonal CD47 magrolimab y azacitidina se combinaron en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodisplásico (SMD), mostró una eficacia excelente y sostenible con una toxicidad hematológica manejable. Desde entonces, el desarrollo de fármacos dirigidos contra CD47-ha cobrado una nueva vida y ha entrado en una nueva era.

Estructura y ligandos de CD47

CD47 es una proteína transmembrana glicosilada expresada en varios tipos de células. CD47 pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y es un complejo supramolecular compuesto por integrinas, proteínas G y colesterol. La estructura de CD47 incluye una región variable extracelular que interactúa con los ligandos correspondientes, una región transmembrana formada por un segmento transmembrana altamente hidrofóbico y una región intracelular carboxilo terminal hidrofílica. Después de la activación de CD47, puede mediar la proliferación celular, la migración, la fagocitosis y una serie de procesos que incluyen apoptosis, homeostasis inmune e inhibición de la señalización de NO.

Los ligandos para CD47 incluyen SIRP, trombospondina-1 (TSP-1) e integrinas (v 3 y 2 1). SIRP, también conocida como SHPS-1, es una proteína transmembrana cuyo dominio extracelular contiene tres dominios similares a la superfamilia de inmunoglobulinas: un dominio tipo V NH2-terminal y dos dominios IgSF similares a C1- , NH2 El dominio terminal es capaz de unirse a CD47. SIRP se expresa en gran medida en la membrana de las células mieloides, como macrófagos, granulocitos, monocitos y células dendríticas mieloides. Regula la migración celular y la actividad fagocítica, así como la homeostasis inmune y la formación de redes neuronales. TSP-1 es una glicoproteína de matriz extracelular multidominio homotrimérica que pertenece a la familia de proteínas secretoras extracelulares, que consta de una variedad de dominios conocidos por unirse a componentes de matriz extracelular y receptores de superficie celular. La TSP-1 es secretada por plaquetas, monocitos, macrófagos y varias otras células no hematopoyéticas. La unión de TSP-1 a CD47 da como resultado cambios en las concentraciones de iones de calcio intracelulares y concentraciones de adenilato cíclico/ciclofosfina que regulan la supervivencia y migración celular, y TSP-1 también induce respuestas celulares al daño tisular.

La función fisiopatológica de CD47

Las células cancerosas aprovechan la función "no me comas" de CD47 y expresan niveles más altos de CD47 en la superficie que las células no malignas; Numerosos estudios han demostrado que CD47 se sobreexpresa en diferentes tipos de tumores, incluidos el mieloma, el leiomiosarcoma, la leucemia linfoblástica aguda, el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama, el osteosarcoma y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Los altos niveles de expresión de CD47 se correlacionan con la respuesta al tratamiento y el pronóstico de progresión del cáncer.

Los macrófagos utilizan la expresión de CD47 para distinguir "propio" o "no propio". CD47 se expresa en la superficie de células no malignas y varias células cancerosas, y puede unirse a la proteína transmembrana SIRP en células mieloides (especialmente macrófagos) para formar el complejo de señalización CD47-SIRP. El dominio IgV extracelular de SIRP se une a CD47, lo que da como resultado la fosforilación de tirosina en el motivo ITIM intracelular; SIRP también se une al dominio SH2 que contiene tirosina fosfatasa, las cuales señalan la inhibición de la miosina IIA que se acumula en las sinapsis fagocíticas y promueve la liberación de señales de "no me comas" que inhiben la fagocitosis mediada por macrófagos y protegen las células normales del daño por la sistema inmunitario.

Por el contrario, cuando se reduce la expresión superficial de CD47, la vía de señalización de CD47-SIRP se atenúa y los macrófagos pueden moverse hacia estas células y engullirlas. CD47 en eritrocitos normales se une a SIRP en la superficie de los macrófagos para generar señales inhibidoras que previenen la fagocitosis, pero cuando los eritrocitos se vuelven senescentes, el nivel de expresión de CD47 disminuye y los eritrocitos senescentes deficientes en CD47 se consideran extraños y son eliminados por los eritrocitos en el bazo . Los macrófagos se eliminan rápidamente. CD47 y sus ligandos no solo regulan las respuestas inmunitarias, sino que también median en varios procesos fisiopatológicos, como la quimiotaxis de neutrófilos y el desarrollo del sistema nervioso, y desempeñan funciones reguladoras en la tolerancia inmunitaria y la activación de células T.

Progreso clínico de la terapia dirigida de CD47 en el extranjero

En los últimos años, la investigación clínica sobre el anticuerpo monoclonal CD47 se ha llevado a cabo rápidamente en los Estados Unidos. A partir del 28 de agosto de 2021, se registraron 46 ensayos clínicos de terapia dirigida47-CD en ensayos clínicos. En estos ensayos clínicos se estudiaron pacientes con diferentes tipos de cáncer, incluidos 29 ensayos en tumores sólidos y 14 ensayos en neoplasias malignas hematológicas y 3 ensayos mixtos.

CC-90002

CC-90002 es el anticuerpo anti-CD47 humanizado de primera generación que se incorpora a la investigación clínica. El primer ensayo clínico de CC-90002 (NCT02641002) finalizó a finales de 2018 porque sus datos preliminares de monoterapia en R/R AML y MDS de alto riesgo no proporcionaron evidencia suficiente para una mayor escalada/expansión de la dosis. CC-90002 se reinició en un ensayo clínico (NCT02367196) después de modificar la estrategia de dosificación y otros procedimientos.

CC-90002 no promueve HA mientras mantiene una unión de alta afinidad con CD47 e inhibe la interacción de CD47-SIRP. Los estudios en un panel de líneas celulares de cáncer hematológico muestran fagocitosis mediada por CC-90002-dependiente de la concentración en líneas celulares MM resistentes a la lenalidomida y células AML de pacientes. En primates no humanos, CC-90002 exhibió propiedades farmacocinéticas aceptables y un perfil de toxicidad favorable. Estos datos demuestran la actividad potencial de CC-90002 en neoplasias malignas hematológicas y proporcionan la base para los estudios clínicos CC-90002-ST-001 (NCT02367196) y CC-90002-AML{{13} } (NCT0264102).

Hu5F9-G4 (5F9)

Hu5F9-G4 (5F9, Magrolimab) es un anticuerpo IgG4 humanizado que se dirige a CD47 con alta afinidad. 5F9 induce la fagocitosis mediada por macrófagos de células primarias de AML humana in vitro y erradica por completo la AML humana in vivo. 5F9 ha entrado en ensayos clínicos en pacientes con LMA y tumores sólidos (NCT02216409).

Los estudios han demostrado que Hu5F9-G4 solo o en combinación con otros anticuerpos puede causar la muerte inesperada de las células hematopoyéticas normales. Por razones de seguridad, 5F9 ha sido diseñado con un régimen de dosificación mejorado. Cuando se usó 5F9 como monoterapia, las tasas de respuesta fueron relativamente bajas en pacientes con AML/MDS recidivantes/refractarios y tumores sólidos. Esto puede deberse a la afinidad reducida de IgG4 por los receptores Fc en los macrófagos, lo que limita la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). Además, las muestras de plasma de pacientes tratados con Hu5F9-G4 mostraron fuertes respuestas a todos los glóbulos rojos y plaquetas.

Otro ensayo clínico de fase Ib/II de 75 pacientes con linfoma no Hodgkin R/R mostró que la tasa de respuesta objetiva (ORR) de 5F9 combinado con rituximab fue del 49 % y la tasa de respuesta completa (RC) fue del 49 %. 21 por ciento En otro estudio de fase Ib, en combinación con el agente desmetilante del ADN azacitidina, la ORR fue del 100 % y la RC del 55 % en 11 pacientes con SMD no tratados y 14 pacientes con LMA no tratados. La RC fue del 64 %.

TTI-621 y TTI-622

TTI-621 es una proteína de fusión SIRP dirigida a CD47-que bloquea CD47 a través de un receptor señuelo (SIRP -Fc). Los ensayos clínicos de TTI-621 en neoplasias malignas hematológicas recidivantes y refractarias demostraron que la administración sistémica de TTI-621 resultó en el bloqueo de CD47 y un aumento dependiente de la dosis en las citocinas relacionadas con la fagocitosis, que se asociaron con enfermedad de trombocitopenia transitoria reversible - asociado, lo que indica una mayor eliminación mediada por macrófagos de las plaquetas circulantes, seguida de una respuesta regenerativa robusta de la médula ósea.

Un estudio de fase I de TTI-621 combinado con rituximab en 164 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL) mostró que TTI-621 combinado con rituximab fue eficaz en R/R B-NHL y los pacientes con linfoma no Hodgkin de células T (T-NHL) fueron bien tolerados y mostraron una buena actividad de monoterapia en pacientes con R/R B-NHL. El ORR fue del 13 % para todos los pacientes, del 29 % (2/7) para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), del 25 % (8/32) para la monoterapia con TTI-621 en T-NHL y del 25 % ( 8/32) para DLBCL El ORR de TTI-621 combinado con rituximab fue del 21 por ciento (5/24).

Mientras tanto, un estudio de fase I de escalada de dosis de otro bloqueador del receptor CD47, TTI-622, en pacientes con linfoma R/R avanzado mostró que un paciente con DLBCL de células B no germinales en estadio 4 inicialmente logró PR a la semana 8, la RC se logró en la semana 36. La diferencia entre estos dos fármacos son los diferentes subtipos de Fc. TTI-621 y TTI-622 usan IgG1 Fc e IgG4 Fc, respectivamente. Dado que la interacción entre la región IgG4 Fc de TTI-622 y el receptor Fc es más limitada que la de IgG1, se especula que TTI-622 entregará una señal "fagocítica" más leve a los macrófagos.

ALX-148

ALX148 es una proteína de fusión de receptor señuelo que consta de un dominio SIRP mutado que se une a CD47 con alta afinidad y un dominio Fc inactivo que alivia la HA y la anemia. Los resultados hasta la fecha sugieren que ALX148 generalmente se tolera bien con eventos adversos moderados cuando se administra en combinación con otros medicamentos contra el cáncer, como Herceptin y Keytruda, en pacientes con tumores sólidos. Aunque no se observaron respuestas completas o parciales con la monoterapia, la tasa de respuesta parcial fue del 22 % en pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo en combinación con trastuzumab y del 16 % en pacientes con HNSC en combinación con pembrolizumab.

Los datos clínicos recientes muestran que la combinación de ALX148 con un régimen de dosificación estándar de trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel ha demostrado inicialmente una tasa de respuesta objetiva prometedora del 72 % y una SG estimada de 12-meses del 76 %. Dosis máxima tolerada no alcanzada.

OA-176

AO-176 es un anticuerpo monoclonal anti-CD47 humanizado. AO-176 no solo se une preferentemente a las células tumorales sobre las células normales, y se une más eficientemente a los tumores en un microambiente ácido (pH bajo), sino que también mata directamente las células tumorales de una manera autónoma en lugar de dependiente de anticuerpos. toxicidad celular (ADCC). En comparación con otros anticuerpos bloqueadores de CD47, AO-176 se une insignificantemente a los eritrocitos y no induce HA ni anemia transitoria.

Un primer estudio en humanos en pacientes con tumores sólidos avanzados demostró que AO-176 es una terapia anti-CD47 bien tolerada con actividad antitumoral duradera observada. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos de AO-176 combinado con paclitaxel en el tratamiento de algunos tumores sólidos (NCT03834948) y mieloma múltiple (NCT04445701).

SRF231

SRF231 es un anticuerpo IgG4 anti-CD47 completamente humano al que la FDA le otorgó previamente la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. SRF231 tiene una actividad antitumoral dual: SRF231 puede unirse a CD32a en los macrófagos para inducir la fagocitosis mediada por Fc R de las células cancerosas, y actúa como un andamio para enviar señales de muerte mediadas por CD47-a las células tumorales. Los estudios preclínicos han demostrado que SRF231 puede unirse a CD47 con alta afinidad, matar células cancerosas in vitro y tiene una fuerte actividad antitumoral. Además, una posible ventaja de seguridad de SRF231 es que no provoca hemaglutinación ni fagocitosis detectables.

TG-1801

TG-1801 es un anticuerpo biespecífico contra CD19 y CD47. Al dirigirse a CD47 y CD19 en combinación, TG-1801 tiene el potencial de superar las limitaciones de las terapias dirigidas a CD47-existentes y evitar los efectos secundarios del bloqueo indiscriminado de CD47 en células sanas. Actualmente, TG-1801 se encuentra en dos ensayos clínicos de Fase I (NCT03804996 y NCT04806305).

BI 765063

BI 765063 (OSE-172) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado antagonista de SIRP que bloquea el eje SIRP/CD47. BI 765063 fue un estudio de fase I de escalada de dosis de agente único en 50 pacientes con tumores sólidos avanzados, incluidos tumores de ovario, colorrectal, pulmón, mama, melanoma y riñón, y mostró un perfil de seguridad, farmacocinética y eficacia bien tolerados. Un paciente con carcinoma hepatocelular (CHC) con metástasis en hígado y pulmón y siete tratamientos previos mostró una remisión parcial que duró 27 semanas después del tratamiento.

También hay algunos anticuerpos monoclonales o biclonales CD47 y proteínas de fusión en ensayos clínicos, como DSP107 (NCT04937166, NCT04440735), IMC-002 (NCT04306224) y STI-6643 (NCT04900519).

Progreso clínico de la terapia dirigida de CD47 en China

En los últimos años, China también ha logrado grandes avances en la terapia anti-CD47. Según la NMPA, al menos 17 medicamentos dirigidos contra CD47-han sido aprobados para investigación clínica, lo que representa más de la mitad de los medicamentos dirigidos contra CD47-a nivel mundial.

TJC4

TJC4 (también conocido como TJ011133, lemzoparlimab) es un anticuerpo CD47 eritropoyético altamente diferenciado con epítopos únicos. Tiene una fuerte actividad antitumoral y minimiza la unión a los glóbulos rojos normales, lo que reduce la HA que puede ser causada por ciertos mAb CD47.

Los resultados preliminares de un estudio de fase I/IIa de mzoparlimab (NCT04202003) demostraron un perfil de seguridad bien tolerado y una eficacia clínica moderada en 5 pacientes con R/R AML y SMD que habían recibido 2-4 tratamientos previos. Cabe destacar que un paciente con LMA refractaria primaria logró el estado morfológico libre de leucemia (MLFS) después de recibir 2 ciclos de lemzoparlimab a una dosis de 1 mg/kg.

Actualmente, hay dos ensayos clínicos de Fase I en curso, NCT04895410 en MM y NCT04912063 en AML/MDS.

IBI188 y IBI322

IBI188 es un anticuerpo monoclonal anti-CD47 humano recombinante que bloquea específicamente el eje CD47-SIRP. Los resultados preclínicos muestran que el tratamiento con IBI188 regula al alza la motilidad de las células macrófagas y los genes relacionados con la inflamación, y se observaron efectos antitumorales mejorados con IBI188-en modelos de xenoinjerto de AML. Actualmente, hay cinco ensayos clínicos en curso de IBI188 dirigidos a diferentes tumores malignos (NCT04861948, NCT04485065, NCT04485052, NCT03717103, NCT03763149).

IBI322 es un BsAb novedoso que se dirige tanto a CD47 como a PD-L1. Fue aprobado para investigación clínica en China en enero de 2020, y las indicaciones son tumores sólidos y tumores hematológicos. Actualmente, se han registrado cuatro ensayos clínicos relacionados con IBI322-, a saber, NCT04912466, NCT04338659, NCT04328831 y NCT04795128, para diferentes neoplasias malignas.

HX009

HX009 es un anticuerpo dual que bloquea tanto CD47 como PD-1. En teoría, Hx009 puede activar simultáneamente las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, inhibir el escape inmunitario del tumor y liberar la supresión inmunitaria del punto de control inmunitario, logrando así un efecto antitumoral sinérgico.

Un ensayo clínico de Fase I (NCT04097769) evaluó la seguridad y eficacia de HX009 en 21 pacientes con neoplasias malignas avanzadas. De los 18 pacientes que tuvieron al menos una evaluación tumoral posbasal, 3 pacientes lograron PR y 6 pacientes tenían enfermedad estable. Actualmente, hay dos ensayos clínicos en curso, a saber, NCT04097769 y NCT04886271.

IMM01, IMM0306, IMM2902

IMM01 es una nueva generación de proteína de fusión SIRP Fc dirigida a CD47. Como monoterapia, tiene una fuerte actividad antitumoral in vivo. Actualmente, hay 1 ensayo clínico en curso (CTR20191531). Los resultados preliminares muestran respuestas sin precedentes en algunos pacientes, especialmente en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico R/R (cHL). Entre los cinco sujetos inscritos en cHL, un paciente con enfermedad resistente a PD-1- logró PR y continuó el tratamiento a las 57 semanas, y tres pacientes lograron SD, para una tasa general de control de la enfermedad del 80 por ciento.

IMM01 no se une a los eritrocitos humanos y la inmunogenicidad de IMM01 se reduce después de la modificación de la desglicosilación. Por lo tanto, IMM01 tiene una buena farmacocinética, una mejor permeabilidad y biodisponibilidad tisular y un mejor perfil de seguridad, lo que se refleja en la ausencia de anticuerpos antifármaco (ADA) y de eventos adversos graves (SAE) relacionados con el fármaco.

IMM0306 es una trampa de anticuerpos biespecífica que se dirige tanto a CD47 como a CD20. IMM0306 está diseñado para unirse a CD20 con una mayor afinidad que CD47, evitando así la unión de CD47 en tejidos normales, reduciendo así la toxicidad asociada con los objetivos de CD47. Actualmente, se están realizando dos ensayos clínicos (NCT04746131 y CTR20192612).

IMM2902 es otra trampa de anticuerpos biespecífica que se dirige tanto a CD47 como a Her2. El programa ha sido aprobado recientemente por la NMPA y la FDA para un ensayo clínico de fase I en tumores sólidos positivos para Her2-.

AK117

AK117 es un anticuerpo monoclonal anti-CD47 con una estructura única. No solo retuvo la actividad antitumoral sino que también eliminó la aglutinación de eritrocitos y redujo significativamente la actividad fagocítica de los macrófagos en los eritrocitos. Un estudio preliminar de 15 pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos en un ensayo clínico de fase 1 (NCT04349969) mostró que AK117 era seguro y bien tolerado, sin observar reacciones relacionadas con la infusión (IRR) o eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (TRAE) .

Al 30 de agosto de 2021, 4 ensayos clínicos están en curso (NDS04900350, NCT0498088, NCT0478334 y NCT0434999). Al mismo tiempo, hay 3 ensayos clínicos en curso en China (CTR2011305, CTR2010825, CTR20202684).

SHR-1603

SHR-1603 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra CD47. Actualmente, un ensayo clínico en cada uno de los sistemas NCT (NCT03722186) y CDT (CTR20181964) está suspendido.

ZL-1201

ZL-1201 es un anticuerpo monoclonal anti-CD47 humano. En julio de 2020, se aprobó la inyección de ZL-1201 en China para estudios clínicos en pacientes con tumores sólidos avanzados o neoplasias malignas hematológicas. Anteriormente, había sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para ensayos clínicos en los Estados Unidos. Actualmente existe un ensayo clínico Fase I en pacientes con cáncer avanzado en el sistema NCT (NCT04257617) y un ensayo clínico en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o neoplasias hematológicas en el sistema CDT (CTR2010973).

JMT601

JMT601 (CPO107) es una proteína de fusión SIRP biespecífica con unión dirigida sinérgica a CD20 y CD47. Se basa en un anticuerpo anti-CD20 aprobado con la adición del fragmento de unión a CD47 SIRP. Los estudios de toxicología preclínica han demostrado que JMT601 no se une significativamente a las células CD20-negativas, ni tiene efectos significativos en las células CD47-positivas, como los glóbulos rojos y las plaquetas. Actualmente, se ha aprobado un ensayo clínico multicéntrico de Fase I/II (NCT04853329).

Otro

También existen varios candidatos potenciales en investigación clínica, como LQ001, PT217, HLX-24, etc. En conclusión, la vía de señalización CD47-SIRP tiene un gran potencial terapéutico, y CD47 se ha convertido en otra vía altamente competitiva. objetivo después de PD-1/PD-L1 en inmunoterapia contra el cáncer.

Anticanceroso: hierba cistanche

Nota: La hierba medicinal china tradicional cistanche (también conocida como "hierba de dragón" y "ginseng del desierto") crece solo en los desiertos áridos y cálidos. Como una de las nueve hierbas inmortales, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) contiene ingredientes ricos y efectivos como echinacoside, acteoside, glucósidos feniletanoides totales, flavonoides, polisacáridos, etc. Estos ingredientes efectivos hicieron de la cistanche un preciado hierba nutritiva y material alimenticio para la inmunidad de las personas, órganos internos y células cerebrales y neuronas, etc. Los estudios farmacológicos modernos han confirmado los siguientes efectos de la cistanche (beneficios de la cistanche): mejora la inmunidad; mejorar la función sexual y la función renal; anti fatiga; antienvejecimiento; mejorar la memoria; enfermedad anti-Parkinson; enfermedad anti-Alzheimer; antioxidación; alivio del estreñimiento; antiinflamatorio; promover el crecimiento óseo, blanquear la piel; proteger el hígado; etc.